奥拉西坦联合天麻素治疗急性脑出血的效果及对患者副代谢产物水平的影响

目的观察奥拉西坦联合天麻素治疗急性脑出血的效果及对患者副代谢产物水平的影响。方法选择2018年2月至2020年2月首都医科大学附属北京世纪坛医院收治的90例急性脑出血患者作为研究对象,按照随机数字表法分为观察组和对照组,每组45例。对照组患者在常规治疗的基础上给予奥拉西坦进行治疗,观察组患者在对照组的基础上联合天麻素进行治疗,均连续用药2周。对比2组患者治疗前后脑血肿体积、神经功能缺损评分和血尿酸、血糖、血脂水平以及兴奋性氨基酸和氧化代谢产物水平的差异。结果治疗后,2组患者的脑血肿体积和神经功能缺损评分均较治疗前显著缩小/降低,且观察组小于/低于对照组[(8.6±2.0)ml比(13.2±4.3)ml、(9±4)分比(16±4)分],差异均有统计学意义(均P<0.01)。治疗后,2组患者的血尿酸水平均较治疗前显著下降(均P<0.05),但2组间差异无统计学意义(P>0.05);2组患者的总胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白胆固醇水平均较治疗前显著下降、且观察组明显低于对照组,血糖均较治疗前升高、且观察组高于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.01)。治疗后,2组患者兴奋性氨基酸和氧化代谢性产物水平均较治疗前降低,且观察组显著低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01或P<0.05)。2组患者的不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论奥拉西坦联合天麻素治疗急性脑出血安全、有效,且可减少患者副代谢产物的形成。

塞来西布通过骨形态发生蛋白/Smad信号通路对胫骨骨折大鼠骨折愈合影响的实验研究

目的探讨塞来昔布通过骨形态发生蛋白(bone morphogenetic proteins,BMP)/Smad信号通路对胫骨骨折大鼠疼痛评分和骨折愈合的影响。方法将48只SD大鼠分为对照组、模型组、塞来昔布低剂量组和塞来昔布高剂量组,每组12只。模型组、塞来昔布低剂量和塞来昔布高剂量组建立胫骨骨折模型。塞来昔布低剂量和塞来昔布高剂量组的灌胃剂量分别为4 mg/(kg·d)和8 mg/(kg·d),连续4周。采用von Frey纤维细丝实验测量机械性痛阈。应用Micro-CT评估骨折愈合情况。采用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测血清疼痛介质和炎症细胞因子。采用定量聚合酶链反应(quantitative polymerase chain reaction,qPCR)和Western blot检测骨痂中BMP/Smad信号通路水平。结果建模前4组大鼠痛阈比较,差异无统计学意义(P>0.05)。干预后,模型组痛阈显著低于对照组[(5.14±1.32)g比(13.05±0.76)g],差异有统计学意义(P<0.05),塞来昔布低剂量组[(9.28±1.45)g]和塞来昔布高剂量组[(11.35±1.21)g]痛阈显著高于模型组,塞来昔布高剂量组显著高于低剂量组,差异均有统计学意义(P<0.05)。模型组IL-6[(16.77±2.86)pg/ml]和TNF-α[(22.73±1.57)pg/ml]水平显著高于对照组,塞来昔布低剂量组的IL-6[(10.54±1.24)pg/ml]和TNF-α[(13.87±1.28)pg/ml]水平显著低于模型组,塞来昔布高剂量组的IL-6[(7.74±1.05)pg/ml]和TNF-α[(10.13±1.17)pg/ml]水平显著低于塞来昔布低剂量组,差异均有统计学意义(P<0.05)。模型组5-羟色胺[(431.26±45.89)pg/ml]和P物质[(18.81±2.05)ng/ml]水平显著高于对照组,塞来昔布低剂量组的5-羟色胺[(334.75±34.56)pg/ml]和P物质[(13.97±1.54)ng/ml]水平显著低于模型组,塞来昔布高剂量组的5-羟色胺[(285.29±30.75)pg/ml]和P物质[(10.32±1.10)ng/ml]水平显著低于塞来昔布低剂量组,差异均有统计学意义(P<0.05)。塞来昔布低剂量组和模型组的骨痂体积显著高于塞来昔布高剂量组[(69.47±6.92)mm;、(55.42±5.81)mm3、(44.15±5.46)mm3],且模型组骨痂体积高于塞来昔布高剂量组,差异均有统计学意义(P<0.05)。模型组和塞来昔布低剂量组的BMP2 mRNA和Smad4 mRNA水平比较,差异无统计学意义(P>0.05),但均显著高于对照组和塞来昔布高剂量组(P<0.05),塞来昔布高剂量组BMP2蛋白和Smad4蛋白水平显著低于模型组和塞来昔布低剂量组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论塞来昔布能有效抑制胫骨骨折大鼠的炎症反应和疼痛,但高剂量塞来昔布也可能通过抑制BMP/Smad通路抑制骨痂的形成,影响骨折的愈合。

AECOPD并重度呼吸衰竭患者有创机械通气的治疗时机探讨及其预后的影响因素分析

目的:探讨慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)合并重度呼吸衰竭患者有创机械通气的治疗时机,并分析其预后的影响因素。方法:选取2020年3月~2021年12月期间于首都医科大学附属北京世纪坛医院治疗的161例AECOPD合并重度呼吸衰竭患者,按照气管插管时间分为早期组(n=89)和延期组(n=72),对比两组治疗后临床指标、血气分析指标及28 d内病死率(预后)。根据预后的不同将患者分为死亡组(n=29)和存活组(n=132),收集患者的一般资料和实验室资料,采用Logistic回归分析预后的影响因素。结果:早期组的总机械通气时间、有创通气时间、重症监护室(ICU)住院时间均短于延期组(P<0.05)。两组治疗后动脉血二氧化碳分压(PaCO_(2))较治疗前下降,氧合指数(OI)、动脉血氧分压(PaO_(2))较治疗前升高,且早期组变化程度大于延期组(P<0.05)。延期组28 d内病死率为15/72(20.83%)。早期组28 d内病死率为14/89(15.73%),两组患者的28 d病死率对比无差异(P>0.05)。单因素分析结果显示,AECOPD合并重度呼吸衰竭患者的预后影响因素与并发呼吸机相关肺炎、并发多脏器功能不全综合征、年龄、PaCO_(2)、血红蛋白(Hb)、血尿素氮(BUN)、白细胞计数(WBC)、pH值、中性粒细胞计数/淋巴细胞计数比值(NLR)、血小板计数/淋巴细胞计数(PLR)、C反应蛋白(CRP)、D-二聚体(D-D)、B型尿钠肽有关(P<0.05)。AECOPD合并重度呼吸衰竭患者预后不良的危险因素主要有并发呼吸机相关肺炎、并发多脏器功能不全综合征、PaCO_(2)偏高、年龄偏大、Hb偏低、pH值偏低、D-D偏高(P<0.05)。结论:AECOPD合并重度呼吸衰竭患者早期使用有创机械通气,可有效改善血气分析,缩短有创通气时间、总机械通气时间、ICU住院时间。并发呼吸机相关肺炎、并发多脏器功能不全综合征、PaCO_(2)偏高、年龄偏大、Hb偏低、pH值偏低、D-D偏高均是导致AECOPD合并重度呼吸衰竭患者预后不良的危险因素。

低剂量盐酸二甲双胍片餐后生物等效性试验

目的:研究餐后状态下单次口服受试制剂盐酸二甲双胍片与参比制剂盐酸二甲双胍片在健康受试者体内的药动学及其生物等效性。观察2种制剂在健康受试者中的安全性。方法:入选36例健康受试者,随机分成2组,每组各18例,进食高脂餐后单次口服受试制剂或参比制剂,于给药0 h(进餐结束后、给药前)和给药后1,2,2.5,3,3.5,4,4.5,5,5.5,6,7,8,10,12和24 h采集血样,检测血浆二甲双胍浓度。本项试验为两周期、交叉给药,清洗期为7 d。采用Phoenix^(TM)WinNonlin■8.1软件进行非房室模型药动学参数估算,采用SAS9.4软件进行统计描述与生物等效性评价分析。如果受试制剂与参比制剂的主要药动学参数(C_(max),AUC_(0~t),AUC_(0~∞))几何均值比的90%置信区间均在80.00%~125.00%等效区间内,则证明两制剂生物等效。结果:36例受试者中有1例因不良事件脱落。受试制剂与参比制剂的主要药动学参数:C_(max)分别为(418.42±94.72)和(399.52±79.49)ng·mL^(-1),AUC_(0~t)分别为(3402.04±803.32)和(3219.06±704.13)ng·h·mL^(-1);AUC_(0~∞)分别为(3458.50±815.42)和(3276.11±715.12)ng·h·mL^(-1);二者C_(max)和AUC_(0~t),AUC_(0~∝)几何均值比及其90%置信区间分别为103.11%(98.69%~107.72%),104.73%(100.11%~109.57%)和104.63%(100.03%~109.44%),均在80.00%~125.00%的生物等效区间内。试验过程中未发生严重不良事件和非预期不良事件。结论:受试制剂与参比制剂在中国健康受试者餐后单次口服给药条件下具有生物等效性,2种制剂安全性和耐受性好。

盐酸二甲双胍普通片和缓释片在中国健康受试者中的安全性分析

目的:探讨盐酸二甲双胍(metformin hydrochloride,MH)普通片和缓释片在中国健康受试者中的安全性。方法:采集我科2017年11月—2018年4月开展的6项MH普通片和缓释片随机、开放、两周期、两交叉单次空腹及餐后状态下中国健康受试者人体生物等效性试验中服药受试者发生的与药物相关不良事件(correlative adverse event,CAE),比较服用普通片与缓释片、空腹与餐后、仿制药与原研药受试者发生CAE的差异。统计用SPSS 23.0软件分析。结果:本研究共纳入服药受试者269例,男199例(73.98%,199/269),(29.72±8.17)岁。试验期(17.17±8.16) d,共131例受试者发生253项不良事件(adverse event,AE),其中CAE 210项(83.00%,210/253),主要为消化道反应和实验室检查异常(95.24%,200/210),无严重不良事件(serious adverse event,SAE)发生。其中15例(5.58%,15/269)受试者中途退出试验,9例(60.00%,9/15)因为CAE退出试验。MH普通片CAE发生率高于缓释片(60.42%∶42.20%,P=0.004)、普通片CAE以消化道反应为主(71. 16%∶33.96%,χ^2=29.111,P<0.001),而缓释片以实验室检查异常为主(60.38%∶25.00%,χ^2=26. 828,P<0.001);空腹试验与餐后试验、受试制剂与参比制剂CAE发生无显著差异。结论:MH普通片和缓释片常见CAE不同,此认识有助于临床患者选择合适药物。

仿制与原研瑞戈非尼片安全性比较的Ⅰ期临床试验

目的比较仿制与原研瑞戈非尼片的安全性。方法空腹状态下单剂给药的健康男性人体生物等效性试验(空腹试验)和低脂餐后状态下单剂给药的健康男性人体生物等效性试验(餐后试验)均为单中心、随机、开放、2周期、自身交叉设计的Ⅰ期临床试验。受试制剂为北京双鹭药业股份有限公司生产的瑞戈非尼片,参比制剂为拜耳医药保健有限公司生产的瑞戈非尼片。2项试验中男性健康受试者均随机分为2组,每组均服药2个周期,但服用受试制剂(T)和参比制剂(R)的顺序不同,分别为T⁃R和R⁃T组。受试者分别在试验第1、13天空腹或低脂餐后服用受试或参比制剂1片(40 mg)。服药后定期行生命体征、心电图、全身体检和血尿常规、血生化、凝血功能等检查,记录不良事件(AE)的发生情况并进行AE严重程度分级。结果空腹试验纳入受试者64例,T⁃R组和R⁃T组各32例,受试和参比制剂各获得61和57例受试者的安全性数据;餐后试验纳入受试者76例,T⁃R组和R⁃T组各38例,受试和参比制剂各获得74例受试者的安全性数据。空腹试验和餐后试验中,服用受试制剂者AE发生率与服用参比制剂者比较,差异均无统计学意义[41.0%(25/61)比31.6%(18/57),χ^(2)=1.125,P=0.289;56.8%(42/74)比45.9%(34/74),χ^(2)=0.183,P=0.188]。2项试验中共发生230例次AE,其中1级228例次(99.1%,受试制剂131例次,参比制剂97例次),2级2例次(0.9%,受试制剂、参比制剂各1例次),无≥3级AE发生。2项试验中AE表现类型一致,最为常见者均为心动过缓,其次为心电图QT间期延长。心电图异常均为例行检查时发现,受试者无明显临床症状。结论仿制与原研瑞戈非尼片在空腹和餐后状态下单剂服用后的安全性一致。

盐酸二甲双胍缓释片在中国健康受试者中的生物等效性研究

目的评价2种盐酸二甲双胍缓释片(渗透泵型)在中国健康受试者的生物等效性。方法用开放、随机、单剂量、两制剂、两序列、两周期、交叉设计,空腹条件入组32例、餐后条件入组24例受试者;分别随机分为2组,单次口服试验药物和参比药物1000 mg,用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定血浆中二甲双胍的浓度,用Win Nonlin7. 0软件计算药代动力学参数,评价生物等效性。结果受试者服用受试制剂和参比制剂后,药代动力学参数如下:空腹组Cmax分别为(1. 21±0. 46),(1. 16±0. 39) mg·L^(-1); AUC0-t分别为(8. 85±2. 64),(8. 89±2. 48) mg·L^(-1)·h; AUC0-∞分别为(9. 03±2. 63),(9. 08±2. 49) mg·L^(-1)·h;餐后组Cmax分别为(1. 27±0. 22),(1. 24±0. 20)mg·L^(-1); AUC0-t分别为(11. 51±1. 84),(11. 22±2. 16) mg·L^(-1)·h; AUC0-∞分别为(11. 70±1. 88),(11. 35±2. 16) mg·L^(-1)·h。2种制剂的Cmax、AUC0-t和AUC0-∞经对数转换后90%可信区间分别为空腹状态下92. 06%～114. 40%,89. 22%～107. 42%和89. 19%～107. 29%;餐后状态下97. 11%～108. 36%,98. 07%～108. 94%和98. 32%～109. 48%。结论 2种盐酸二甲双胍缓释片(渗透泵型)在中国健康受试者体内具有生物等效性。

新药Ⅰ期临床试验过程中涉及特殊给药途径和样本时受试者的管理和培训

新药Ⅰ期临床试验是新药研发过程中重要的环节。Ⅰ期试验样本量小,对给药和样本采集的规范性要求很高,这不仅要求医护人员有统一的操作规程,也要求受试者按方案要求给予充分的配合。因此,对于受试者的管理和培训至关重要。药物的给药途径多种多样,有些特殊给药途径要求受试者予以相应配合。不同样本的采集过程也有不同要求,同样需要对受试者予以培训。关于口服给药各中心已有充分的经验,而对于一些特殊情况则经验较少。本文对一些不常见的情况下如何进行受试者培训和管理进行阐述。

盐酸二甲双胍片在成年健康受试者中空腹单次给药条件下的生物等效性研究

目的评价健康受试者在空腹单次给药条件下服用2种盐酸二甲双胍片的生物等效性和安全性。方法按单中心、开放、随机、单剂量、两周期、两序列、双交叉设计。36例成年健康受试者单剂量空腹口服盐酸二甲双胍片受试制剂或参比制剂850 mg,用液相色谱-质谱法测定血浆中二甲双胍血药浓度,用WinNonlin 7.0软件计算药代动力学参数。结果试验过程中有4例受试者因不良事件脱落。受试制剂和参比制剂盐酸二甲双胍片的主要药代动力学参数:C_(max)分别为(1 779.38±467.17)和(1 814.12±503.99)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)分别为(1.06×10^(4)±2 584.94)和(1.09×10^(4)±2 872.52)ng·mL^(-1)·h;AUC_(0-∞)分别为(1.07×10^(4)±2 567.83)和(1.11×10^(4)±2 865.94)ng·mL^(-1)·h。受试制剂与参比制剂C_(max)、AUC_(0-t)和AUC_(0-∞)几何均值比的90%置信区间均落在80.00%~125.00%。试验过程中无严重不良事件和非预期不良事件发生。结论 2种盐酸二甲双胍片在成年健康受试者中在空腹单次给药条件下具有生物等效性,且安全性较好。

全过程质量控制在Ⅰ期临床试验管理中的应用

目的:探讨全过程质量控制在Ⅰ期临床试验管理中的应用效果。方选:选择实施全过程质量控制前(2018年1月—2019年1月)和实施后(2019年6月—2020年6月)的96例受试者和40名研究护士作为研究对象,分别作为对照组和研究组,实施传统的回顾式方法及全过程质量控制质量管理流程,采用量表分析法比较两组受试者依从性、脱落率及满意度,并评价研究护士Ⅰ期试验管理知识情况。结果:研究组依从性显著高于对照组(t=11.41,P <0.001),脱落率低于对照组(χ^(2)=3.215,P=0.036),满意度显著高于对照组(t=8.984,P <0.001)。研究组护理人员管理规范、护理相关标准操作规程、急救技能知识、实操技能、病历书写、质量控制相关知识优于对照组。结论:在Ⅰ期临床试验质量管理中实施全过程质量控制,可提高Ⅰ期临床试验的质量,更好地保护受试者权益。

高变异药物生物等效性研究的样本全生命周期模式质量管理的探讨

高变异药物的临床试验研究因受试者数量的增加或采用重复交叉设计,导致生物样本的数量较大,对于样本的管理提出了更严格的要求。本文分析和介绍了高变异药物生物等效性研究样本的全生命周期管理的关键点和详尽的工作策略及工作模式的建立,探讨从质量管理角度剖析涉及到样本管理整个过程的各个环节,把控样本管理的全生命周期,从而更加科学可靠地做好高变异药物的临床试验研究,希望有助于临床研究单位对高变异药物临床试验样本管理问题的重视和高变异药物生物等效性研究质量的提高。