基于网络药理学和分子对接方法探讨侯炜教授辨治脑胶质瘤的用药机制

目的:利用中医传承辅助平台分析侯炜教授治疗脑胶质瘤的用药规律,并通过网络药理学方法探讨核心药组多成分-多靶点-多通路治疗脑胶质瘤的作用机制。方法:严格按照疗效判定标准筛选处方,利用关联规则分析显效及有效处方,在TCMSP数据库筛选核心药组的有效成分及靶点,并与OMIM、TTD、GeneCard、DisGeNET数据库筛选所得脑胶质瘤基因取交集,得到候选靶点。借助Cytoscape 3.8.0构建“化合物-靶点-疾病”网络,在STRING平台构建PPI网络,设置拓扑参数筛选核心靶点。利用Metascape平台进行基因本体(gene ontology,GO)分析和京都基因与基因组百科全书(kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)富集分析,通过AutoDock Vina软件和Python脚本将核心化合物与核心靶点进行分子对接。结果:共纳入方剂249首,挖掘得到核心药物组合,并筛选活性成分227个,候选靶点30个,KEGG通路165条和GO功能739个。KEGG通路主要为丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)信号通路、低氧诱导因子1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)信号通路、癌症相关信号通路。分子对接显示靶点与成分结合活性良好。结论:核心药组可能通过肿瘤蛋白P53、肿瘤坏死因子、MAPK1、MAPK8等靶标作用于MAPK信号通路、HIF-1信号通路及癌症相关信号通路等发挥作用。

基于中医传承辅助平台探讨侯炜教授辨治脑胶质瘤用药规律

目的基于中医传承辅助平台(V2.5)总结侯炜教授治疗脑胶质瘤遣方用药的规律,传承侯炜教授诊治脑胶质瘤的经验。方法提取侯炜教授治疗脑胶质瘤患者的门诊电子病历数据,采用关联规则、复杂系统熵聚类分析等方法进行数据挖掘和可视化分析,总结药物的性味、归经、应用频次、药对组合,结合深度访谈剖析侯炜教授对脑胶质瘤病因病机、治则治法的认识,明确核心用药,探索辨治规律。结果共纳入病历249份,处方中用药频次较多的有白花蛇舌草、天麻、钩藤、川芎、丹参,用药性味偏平、甘,归经多为肝、脾经,挖掘强关联的药物组合20条,新处方4首。结论侯炜教授治疗脑胶质瘤以"培本固元,祛除伏邪"为治疗原则,在天麻钩藤饮的基础上加减化裁,以平肝熄风、补益肝肾、健补脾气为主要治法,兼以化痰、祛瘀、抗癌解毒。

基于中医传承辅助平台探讨侯炜教授中医维持治疗鼻咽癌的用药规律

目的:归纳总结侯炜教授中医维持治疗鼻咽癌的用药规律与组方特色。方法:提取中国中医科学院广安门医院门诊电子病历数据,经筛选处理后录入中医传承辅助平台(V2.5),采用频数分析、关联规则、复杂系统熵聚类分析等处理方法,明晰核心药物,总结辨治规律。结果:共纳入方剂218首,用药频数较多的有白花蛇舌草、甘草、牛蒡子、苦地丁、半枝莲,用药药性多偏寒、凉,药味多偏甘、苦,归经多为肺、胃经,挖掘强关联的药物组合20条,新处方6首。结论:侯炜教授中医维持治疗鼻咽癌确立了“阴虚毒蕴”的核心病机,以及“益气养阴以求其本,清热化痰散瘀兼顾其标”的治疗思路,疏补兼施,标本兼顾,补诸脏之亏虚,化癌毒之夙根。

复方红豆杉胶囊维持治疗气虚痰瘀证晚期非小细胞肺癌的多中心、大样本、前瞻性队列研究

目的:探讨复方红豆杉胶囊维持治疗气虚痰瘀证晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的临床疗效和安全性。方法:采用多中心、大样本、前瞻性队列研究方法,纳入一线化疗4~6周期后疗效评价疾病稳定以上进入维持治疗阶段患者,根据患者意愿分为治疗组160例,对照组109例。对照组根据鳞癌和非鳞癌分别给予吉西他滨和培美曲塞单药化疗维持治疗,治疗组给予复方红豆杉胶囊维持治疗。均以21天为1个疗程,两组干预至少2个疗程,每周期进行生活质量评价,每2疗程进行影像学疗效评价。比较两组疾病无进展生存时间(progression-free survival time,PFS)、生活质量,同时进行药物安全性评价。结果:269例入组患者中,246例患者出现PFS终点事件(91.45%),其中治疗组145例,中位PFS为106天,对照组101例,中位PFS为120天,两组PFS比较差异无统计学意义(P>0.05)。采用美国肺癌生存质量量表(FACT-L4.0版)和欧洲五维健康量表中视觉模拟量表(EQ-5D-VAS)对两组患者生活质量评分进行比较,两种生活质量评价量表均提示治疗组较对照组在提高生活质量方面存在优势(P<0.05)。治疗期间两组共有19例患者出现ADR,治疗组7例(占治疗组人数4.38%),对照组12例(占对照组人数11.01%),ADR发生率在治疗组中更低,尤其表现在骨髓抑制不良反应的发生率方面。结论:在延长PFS方面,复方红豆杉胶囊维持治疗气虚痰瘀证晚期NSCLC的疗效非劣于现代医学单药维持化疗,且在高生活质量、低不良反应方面,复方红豆杉胶囊更具有一定优势。

丹参活性成分调控人肺腺癌A549细胞外泌体miRNA的变化及外泌体对HUVEC的作用

目的:检测隐丹参酮、丹参酮IIA对人肺腺癌A549细胞分泌的外泌体中内源性非编码小RNA(microRNA,miRNA)的差异表达情况。观察外泌体对HUVEC细胞的作用,并初步探索其作用机制。方法:取对数生长期的A549细胞,分别以隐丹参酮6μg/mL及丹参酮IIA 4μg/mL给药,用无血清的培养基培养24小时后,细胞上清液按照说明书提取外泌体。采用高通量测序技术,检测各组A549细胞中miRNA的表达情况,对外泌体中hsa-miR-1246进行验证,对获得的差异基因进行GO和KEGG分析。以各组外泌体加入HUVEC细胞中,并采用CCK-8实验和划痕实验,分别检测各组外泌体对HUVEC细胞的抑制作用和迁移作用,检测HUVEC细胞中CD31的基因和蛋白表达。结果:高通筛选结果发现隐丹参酮能够上调109个miRNA,下调78个miRNA;丹参酮IIA能够上调35个miRNA,下调40个miRNA。将有差异的miRNA进行功能与通路的富集分析,显示隐丹参酮、丹参酮IIA差异表达基因主要与内吞作用、癌症通路、MAPK信号通路、hippo信号通路、Wnt信号通路、癌症中的microRNAs、Rap1信号通路、肌动蛋白细胞骨架的调节等相关。细胞增殖实验发现,空白外泌体和隐丹参酮外泌体对HUVEC细胞的增殖均具有显著的抑制作用,且隐丹参酮外泌体的抑制作用明显高于空白外泌体。细胞划痕实验发现,外泌体给药后,迁移率均有显著下降,外泌体作用48 h后,隐丹参酮外泌体和丹参酮IIA外泌体作用后HUVEC的迁移率均显著低于空白外泌体。隐丹参酮处理后的A549细胞外泌体中hsa-miR-1246显著升高,而隐丹参酮外泌体作用后的HUVEC细胞中CD31的基因和蛋白的表达显著降低。结论:隐丹参酮、丹参酮IIA对A549细胞外泌体中miRNA有一定的调控作用,且富集分析与多个癌症有关信号通路相关。隐丹参酮、丹参酮IIA处理下的A549细胞外泌体对HUVEC有抑制作用,进一步从外泌体角度探析隐丹参酮及丹参酮IIA抑制血管内皮细胞增殖可能的作用机制,旨在为肺癌的治疗策略提供新的思路。

西黄丸抑制乳腺癌4T1荷瘤小鼠生长的作用及其机制

目的:观察西黄丸抑制4T1荷瘤小鼠生长的作用及其免疫调控机制。方法:建立4T1小鼠乳腺癌模型,观察不同剂量西黄丸干预对肿瘤生长的抑制作用;流式细胞仪检测荷瘤小鼠外周血、脾脏、骨髓来源免疫抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)比例,同时分离小鼠脾脏检测活性氧(reactive oxygen species,ROS)、CD3+T、CD8+T、CD8+T IFN-γ+细胞所占的比例;Luminex液相芯片技术检测荷瘤小鼠外周血白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、单核细胞趋化因子-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)的含量。结果:西黄丸0.9、0.6、0.3 g/kg各剂量治疗组均显示了一定的抑制肿瘤生长的作用(P<0.01或P<0.05),其中以0.9 g/kg组抑制作用最为明显,抑瘤率达到40%。西黄丸可减少荷瘤小鼠外周血、骨髓、脾脏MDSCs比例以及脾脏细胞ROS水平,提高脾脏细胞CD3+T细胞、CD8+T以及CD8+T IFN-γ+细胞所占的比例,同时,西黄丸可显著减少小鼠外周血MDSCs生成密切相关细胞因子IL-6、IL-1β的表达。结论:西黄丸可通过减少MDSCs比例,增强荷瘤小鼠抗肿瘤免疫功能抑制小鼠4T1炎性乳腺癌的生长,降低IL-6、IL-1β可能是其调控MDSCs的机制之一,对于其深入的作用机制还需要进一步的探索。

中西医结合治疗肺癌EGFR复合罕见突变1例

肺癌目前是全球发病率及病死率较高的恶性肿瘤[1]。随着非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)靶向治疗手段的不断发展,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR) 19号外显子缺失或21号外显子L858R点“经典突变”的患者,采用吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼、阿美替尼等药物治疗后,患者总生存期(overall survival,OS)明显延长.

基于馈线和电流的专用轨回流牵引供电系统接地故障保护

对于专用轨回流牵引供电系统,负极回流轨对地具有良好的绝缘特性,极大地限制了正极接地故障所产生的短路电流。由于负极母线电位下降、接地电阻较大等原因,现有的正极接地保护在实际应用中暴露出选择性差、灵敏度低等问题。本文通过对专用轨回流牵引供电系统短路电流以及负荷电流的潮流分析,提出以供电区间馈线和电流作为正极接地故障判断的特征量,并设计基于该故障特征量的保护方案,基于MATLAB/Simulink仿真系统,验证了该保护方案的有效性。

海上多平台互联电力系统开环点连接开关同步检测和合闸技术

综合考虑海上多平台电力系统闭环设计开环运行方式的特点,采用基于频率修正的离散傅里叶算法(DFT)计算开环点LCB开关两侧不同频率母线电气量,并根据测量结果提出了事故情况下基于电源快速切换的合闸策略以及正常运行时多机组准同期的合闸策略。

卵巢癌中西医结合诊疗指南

卵巢癌病死率位于女性生殖系统恶性肿瘤之首,严重威胁女性健康。本指南工作组在遵循循证医学原则的基础上,参考国际国内最新临床实践指南制订方法,客观评价卵巢癌中西医结合诊治证据,广泛征求中医学、临床医学、方法学等多学科专家的意见,最终形成本指南,旨在为中西医结合诊治卵巢癌的临床实践提供参考。

基于车体接地电流的故障列车精准识别方法

针对专用回流轨直流牵引供电系统发生正极与车体短路故障时,故障列车不能被精准识别的问题,首先给出了双边供电牵引系统等值模型,其次分析了故障列车和正常列车的车体接地电流特征差异,最后提出了一种基于车体接地电流的故障列车精准识别方法。所提方法采用列车的车体接地电流幅值和方向作为故障识别判据,当其幅值小于整定值时判断列车正常,当大于等于整定值时继而采用其方向进行判断,电流为正方向的列车被判为故障车,电流为反方向的列车被判为正常车。该方法原理简单,实现方便,实用性强,采用双重判据能有效避免误判,可靠性高。通过Matlab仿真和现场试验录波验证了方法的可行性和有效性。

曲线钢箱梁桥面板力学行为及构造优化研究

研究目的:小半径曲线钢箱梁桥正交异性钢桥面板构造繁复,弯扭耦合作用下受力特性极为复杂。为了探究该类型桥面板力学特性,并提出合理构造优化建议,本文依托西安市某立交小半径曲线钢箱梁匝道桥,采用数值分析方法研究局部荷载作用下曲线钢箱梁桥面板力学行为,并基于正交试验方法,利用IntelliJ IDEA软件开发曲线钢箱梁桥面板构造优化程序,实现桥面板多目标构造参数优化。研究结论:(1)边跨最大正弯矩截面为大多数控制细节的最不利荷载控制截面,其中车轮荷载作用于边跨最大正弯矩位置时控制细节3(横隔板过焊孔圆弧位置)的主应力明显大于最大负弯矩和零弯矩位置,且车轮荷载作用于曲线钢箱梁外侧会增大桥面系应力;(2)车轮荷载作用于纵肋正上方和中间时产生的各控制细节主应力较相近,但作用于横隔板中间与正上方造成的局部应力具有显著差异,进而确定曲线钢箱梁正交异性桥面板各控制细节的最不利荷载作用位置;(3)通过多目标优化构造运算确定的曲线钢箱梁正交异性组合桥面板的合理构造,可显著改善桥面板力学特性;(4)本研究成果可为曲线钢箱梁正交异性桥面系构造设计和养护方法提供优化建议。

石氏三色敷膏研究进展

石氏三色敷膏源于国家级非物质文化遗产—上海石氏伤科,具有活血化瘀、消肿止痛、祛风除湿、补益肝肾之效,适用于各种骨折、筋伤及骨病,起到促进骨折愈合、修复肌肉损伤、改善关节功能等作用,临床疗效确切,在适用疾病、评价标准、作用机制等方面值得进一步研究与探讨,以推动石氏伤科及三色敷膏传承与创新。

基于“调气解毒”思想论治癌因性疲乏

癌因性疲乏是一种典型的身心共患疾病,患者常伴随生理、情感、认知方面的主观疲劳感,严重影响生命质量。本文结合癌因性疲乏发生发展过程中的病程特点,从宗气虚衰、气机壅遏、癌聚毒损3个分期维度,分析癌因性疲乏发生发展的病机演变规律。在调气解毒的治疗总原则下,提出培本补虚调平衡、解郁散结稳气机、攻邪解毒消癌肿之法,构建癌因性疲乏发生发展及康复阶段身心同调的中医药治疗策略框架。

基于营卫理论探讨免疫检查点抑制剂所致药疹的分期辨治思路

免疫检查点抑制剂(ICIs)药疹是最常见的免疫相关不良反应。中医的营卫理论与西医的人体免疫系统在分布及生理功能上有相似性,免疫状态因外部刺激或者内生肿瘤等因素发生改变,也会导致营卫强弱的变化。药疹初期,药毒邪热蕴卫,卫强营弱,可治以解表祛邪、调和营卫;药疹中期,药毒热入营分,气营两燔,可治以清营解毒、透热养阴;药疹后期,药毒余热未清,气阴两伤,可治以益气养阴、扶正解毒。临床应做到辨病与辨证相结合,调和营卫,进而有效控制ICIs药疹的进展,防止因药物不良反应影响肿瘤的治疗。附验案1则以佐证。

基于网络药理学探讨西黄解毒胶囊抑制三阴性乳腺癌生长与转移的机制及实验验证

目的通过网络药理学的方法探索西黄解毒胶囊抗三阴性乳腺癌(TNBC)的机制,并通过体内和体外实验进行验证。方法通过检索中草药系统药理学平台(TCMSP)数据库和查阅文献,获得西黄解毒胶囊中所含药物的有效活性成分,并在靶点筛选栏和SwissTargetPrediction数据库筛选活性成分对应的人类基因靶点。将药物靶点与在GEO数据库(GSE38959)中获得的TNBC差异表达基因相映射取交集,获得西黄解毒胶囊治疗TNBC的靶点,将交集靶点导入String在线数据库构建PPI网络,根据度值筛选西黄解毒胶囊治疗TNBC的核心靶点,在DAVID数据库对西黄解毒胶囊治疗TNBC的核心靶点进行GO和KEGG富集分析,以探索西黄解毒胶囊治疗TNBC的可能机制。在体内和体外分别采用蛋白免疫印迹和荧光定量PCR实验检测信号通路上关键信号分子的表达情况。结果网络药理学部分获得西黄解毒胶囊抗TNBC的核心靶点有HIF1A、VEGFA等,生物过程主要涉及信号转导、转录调控、增殖调节等,参与的信号通路主要有癌症信号通路、PI3K-Akt信号通路、NF-κB信号通路等。实验部分发现西黄解毒胶囊能抑制4T1细胞和移植瘤中EGFR、AKT(pan)、p-AKT(Ser473)、NF-κBp65、p-NF-κBp65、PI3Kp85、PI3Kp110α蛋白的表达,基因层面荧光定量PCR试验得出一致得结果。结论西黄解毒胶囊可能通过抑制PI3K/AKT/NF-κB信号通路发挥抗TNBC的作用。

从“治虚三本”及缓中补虚论治癌因性疲乏

癌因性疲乏(CRF)属中医学虚劳范畴,明代医家汪绮石提出的“治虚三本”理论和张仲景《金匮要略》中记载的缓中补虚法对治疗虚劳具有重要的参考价值。“治虚三本”理论确立清肺、健脾、补肾为治疗虚劳的基本法则,缓中补虚是缓中焦之里急,补劳极之虚损,需通过活血、清热、理气等药物的综合作用来实现。CRF患者多气血亏耗日久,血行不畅,久病成瘀,单纯补益则易壅塞,单纯活血则更伤正。因此,治疗CRF应将补益与活血相结合,以“治虚三本”理论为指导,从调补肺脾肾三脏入手,并运用缓中补虚之法,祛瘀生新,如此消补兼施,以通助补,促进正气恢复。

基于网络药理学探讨益金方治疗肺癌的作用机制

目的:基于前期研究成果并结合网络药理学及分子对接技术,探讨益金方治疗肺癌的作用机制。方法:从多个开放数据平台获取益金方药物作用基因和肺癌相关基因。基于Cytoscape探索药物成分-靶点关系谱,探寻关键化合物。基于STRING平台完成蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络的建立,采用Cytoscape-CytoNCA拓扑分析筛选核心靶点。通过R-ClusterProfiler对靶点进行基因本体(GO)和京都基因与基因组百科全书富集分析。最后,利用AutoDock对关键有效成分与肺癌通路相关核心靶点进行对接验证。结果:益金方的主要药物有效成分有157个,其包含潜在治疗靶点235个。通过5个数据平台共获得了8585个肺癌相关靶点。药物潜在治疗靶点和数据平台的共享靶点为215个。从PPI核心网络中筛选核心靶点18个。GO功能富集分析结果显示,相关靶点在各种生物过程、细胞功能方面富集显著,靶点与肺癌信号通路关系密切。根据分子对接结果,紫杉叶素、槲皮素、柚皮素、木犀草素、甘草查尔酮A、山柰酚、异鼠李素、薯蓣皂苷元和刺槐素能够与肺癌通路相关的核心靶点紧密结合。结论:益金方的主要药物有效成分可能通过多个靶点和信号通路干预肺癌,这可能是该方产生治疗效果的机制之一。

复方半枝莲通过调控自噬对肺癌大鼠氧化应激水平及解聚素金属蛋白酶10蛋白的作用机制

目的探讨复方半枝莲通过调控自噬对肺癌大鼠氧化应激水平及解聚素金属蛋白酶10(ADAM10)蛋白的作用机制。方法将50只大鼠随机分为正常组(NC组),肺癌模型大鼠组(LC组),低剂量复方半枝莲组(CSB1组),中剂量复方半枝莲组(CSB2组),高剂量复方半枝莲组(CSB3组),每组10只。检测肿瘤体积和肿瘤抑制率,肺组织病理学变化,氧化应激指标;蛋白质印迹检测自噬相关蛋白LC3B、p62蛋白及ADAM10蛋白表达(P<0.05)。结果NC组大鼠没有肿瘤形成。LC组大鼠肿瘤体积明显增加,CSB1组、CSB2组和CSB3组大鼠肿瘤体积在治疗后均显著小于LC组(P<0.05)。和NC组相比,LC组大鼠氧化应激指标SOD活性和GSH-Px含量均显著降低(P<0.05),MDA含量明显升高(P<0.05);和LC组相比,CSB1组、CSB2组和CSB3组大鼠氧化应激指标SOD活性和GSH-Px含量均显著增加(P<0.05),MDA含量明显降低(P<0.05),且三组大鼠氧化应激指标变化成浓度依赖(P<0.05),和NC组相比,LC组ADAM10蛋白表达显著增加(P<0.05);和模型组相比,CSB1组、CSB2组和CSB3组中ADAM10蛋白表达均显著降低(P<0.05),CSB3组肺组织中ADAM10蛋白表达明显低于CSB1组、CSB2组(P<0.05)。自噬相关蛋白表达比较,和NC组相比,LC组中LC3B-Ⅱ/LC3B-Ι比值显著降低(P<0.05),p62蛋白表达明显升高(P<0.05);CSB1组、CSB2组和CSB3组中LC3B-Ⅱ/LC3B-Ι比值较LC组均不同程度升高(P<0.05),p62蛋白表达较LC组均显著降低(P<0.05);其中CSB3组中LC3B-Ⅱ/LC3B-Ι比值明显高于CSB1组、CSB2组(P<0.05),p62蛋白表达明显低于CSB1组、CSB2组(P<0.05)。结论复方半枝莲可通过调控自噬改善肺癌大鼠氧化应激水平,抑制大鼠组织中ADAM10表达,进而抑制肺癌发展。

基于“虚气留滞”的化疗相关认知功能障碍的证治

基于“虚气留滞”分析化疗相关认知功能障碍病机演变的契合点,发现虚气不荣则稳内乏源,痰浊血瘀内蕴,败坏清窍,是化疗相关认知功能障碍的基本病机。肿瘤及化疗因素导致机体处于脾肾不足,元气不充的“虚气”状态;病理状态下痰瘀因虚气而生,浊邪更易留伏,成为化疗相关认知功能障碍重要病理基础。基于以上观点,以补虚培本、祛浊行滞为治疗总纲,健脾益肾、化痰通络为核心治法,为肿瘤相关认知功能障碍的学术研究和临床诊治提供新思路。