代谢性药物-药物相互作用的研究进展

许多药物的代谢途径可被联用药物抑制或诱导,有时会引起药物药理或毒理效应的显著变化。代谢性药物-药物相互作用发生率高,临床效应显著。制药工业和管理部门已经将药物-药物相互作用的研究从临床试验阶段转移至新药开发的早期阶段。代谢性药物-药物相互作用研究分为体内外试验,合理的研究设计不仅对于评价药物的安全性和有效性具有重要意义,而且可以节约研究成本,避免不必要的资源浪费。文中从研究背景、机理等方面介绍代谢性药物-药物相互作用的研究进展,并着重介绍相关试验设计,期望对国内制药工业及科学研究有所启发。

类风湿关节炎血小板参数与免疫炎症指标的相关性及其临床意义

目的探讨类风湿关节炎(RA)患者血小板与免疫功能、炎症指标的相关性及其临床意义。方法收集2010年6月—2012年6月收治的90例RA患者,其中62例为活动期RA(活动期RA组),28例为缓解期RA(缓解期RA组),对照组为同期就诊资料完整的膝骨关节炎21例(OA组)。采用魏氏法测定红细胞沉降率(ESR),全自动血细胞分析仪测定血小板参数,全自动生化分析仪测定C反应蛋白(CRP)及Ig A、Ig G、Ig M,流式细胞技术测定T淋巴细胞亚群。结果与缓解期RA组和OA组比较,活动期RA组血小板计数(PLT)、血小板压积(PCT)显著增高(P<0.01),血小板分布宽度(PDW)、血小板平均体积(MPV)、大型血小板比率(P-LCR)显著降低(P<0.01);缓解期RA组PCT明显高于OA组(P<0.05);活动期RA组ESR、CRP、Ig A、Ig G显著高于缓解期RA组和OA组(P<0.01),Ig M显著高于OA组(P<0.01);缓解期RA组Ig A显著高于OA组(P<0.01);与缓解期RA组比较,活动期RA组CD8+T淋巴细胞百分比明显降低(P<0.05),CD4+/CD8+比值明显增高(P<0.05);与OA组比较,活动期RA组CD4+T淋巴细胞百分比显著增高(P<0.01),CD8+T淋巴细胞百分比明显降低(P<0.05),CD4+/CD8+比值显著增高(P<0.01);缓解期RA组CD4+T淋巴细胞百分比明显高于OA组(P<0.05)。PLT与PCT、ESR、CRP、Ig G、Ig M呈显著正相关(P<0.01,P<0.05),而与P-LCR、PDW、MPV呈显著负相关(P<0.01),与T淋巴细胞亚群各指标无明显相关(P>0.05)。结论血小板计数与RA炎症及体液免疫指标具有明显相关性,血小板及其相关因子可能成为RA治疗的新靶点。

人脐静脉内皮细胞增殖、迁移与和血生络方干预的影响

目的:和血生络方是在《内经》理论指导下,由人参养荣汤化裁而成,临床治疗缺血性心脏病效果良好。实验拟进一步观察和血生络方对人脐静脉内皮细胞增殖、迁移及细胞周期的影响,探讨其促血管生成作用。方法:实验于2006-11/2007-04在白求恩国际和平医院中心实验室进行。和血生络方所用中药黄芪、人参、熟地、当归、白芍、丹参、降香、红景天等购自石家庄乐仁堂药店。常规煎煮,离心去杂,浓缩为1kg/L的水煎液,分别通过1.20,0.45μm的微孔滤膜过滤,最后无菌条件下通过0.22μm的微孔滤膜过滤,密封分装,4℃冷藏备用。采用人脐静脉内皮细胞系ECV-304为模型。将ECV-304细胞贴壁培养24h后,分别换含0.1,0.5,1.0,2.0,4.0g/L和血生络方的RPMI-1640培养液培养,另设正常对照组。每组实验重复3次。采用四甲基偶氮唑盐法分别于药物作用24,48,72,96h检测人脐静脉内皮细胞增殖;流式细胞仪技术分析细胞DNA含量,计算细胞增殖指数;细胞划痕法检测细胞迁移。结果:①与正常对照组比较,和血生络方各浓度组(0.5～4.0mg/L)均可促进ECV-304细胞增殖(P<0.05,P<0.01),且呈剂量依赖性。②正常对照组及和血生络方固定剂量(2g/L)随作用时间的延长,内皮细胞逐渐增殖,72h达到峰值;不同时间点和血生络方组吸光度值均高于正常对照组(P<0.01)。③正常培养的ECV-304细胞周期中G0/G1期、S期及G2/M期细胞分布比例正常;和血生络方组(2g/L)G0/G1期细胞百分率较正常对照组下降(P<0.01),S期细胞百分率增高(P<0.01),而M期无明显变化。④正常对照组ECV-304细胞6h迁移率为17.49%,24h迁移率为41.32%,不同时间点和血生络方各浓度组(0.5～4.0g/L)细胞迁移率均高于正常对照组(P<0.05,P<0.01),且具有剂量依赖效应。结论:和血生络方能够促进人脐静脉内皮细胞增殖、迁移及DNA合成,提示具有促血管生成作用,可能是其防治缺血性心脏病的作用机制之一。

中药骨必康防治去卵巢大鼠骨质疏松的实验研究

为了探讨骨必康对绝经后骨质疏松症的防治效果及其作用机理 ,选用 60只 8月龄 SD雌性大鼠 ,随机分为假手术组(SHAM)、模型组 (OVX)、尼尔雌醇组 (CEE3)、骨必康低剂量组 (GBK- L )和骨必康高剂量组 (GBK- H) ,每组 12只。假手术组不切除卵巢 ,其余各组均切除双侧卵巢 ,术后第 4天开始灌胃给药 ,12周后肝静脉取血 ,处死动物。分离血清和血浆 ,测定 S- AKP、S- BGP、S- Ca、S- P及血浆 ACP,摘取 L3 椎体及左侧股骨测定 BMC、BMD。结果显示 ,与模型组比较 ,骨必康低、高剂量组均能明显提高 L3 椎体及左侧股骨 BMD(P<0 .0 5～ 0 .0 1) ,且高剂量组能明显降低血浆 ACP(P<0 .0 0 1) ;与假手术组比较 ,中药组 S-BGP、S- AKP含量明显升高 (P<0 .0 5～ 0 .0 0 1)。提示骨必康对绝经后骨质疏松症具有肯定的防治作用 ,其作用机制在于抑制骨吸收 ,促进骨形成 。

电针对糖尿病周围神经病变相关生化指标的影响

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症和主要的致残因素之一,发生率高达85%以上[1].

雷公藤多甙对胶原性关节炎大鼠血清MIF、IL-1β、TNF-α含量的影响

目的:研究雷公藤多甙(TG)对胶原性关节炎大鼠(CIA)血清巨噬细胞移动抑制因子(MIF)、白细胞介素(IL-1β)、肿瘤坏死因子(TNF-α)含量的影响,以探讨其作用机制。方法:鸡Ⅱ型胶原诱导大鼠CIA,观察大鼠足爪容积,记录关节炎指数,采用双抗体夹心ELISA法和放射免疫法(RIA)检测三者的含量并进行相关分析,免疫组化法观察关节病理变化及检测滑膜组织中MIF表达。结果:给药14d后,治疗组明显抑制胶原性关节炎大鼠足爪肿胀,降低关节炎指数,显著降低异常升高的三者水平。大鼠踝关节病变积分与模型组比较皆明显下降。免疫组化定量分析,TG组MIF表达阳性密度降低最显著。结论:TG治疗大鼠CIA具有显著疗效,其作用机制可能与调节外周血清、滑膜组织内MIF、TNF-α和IL-1β等炎性细胞因子的表达有关。

雷公藤甲素含药血清对大鼠成纤维样滑膜细胞增殖及其巨噬细胞移动抑制因子表达的影响

目的:雷公藤甲素是雷公藤抗炎、抗肿瘤、免疫调节和抑制细胞增殖的主要有效成分。观察雷公藤甲素、雷公藤及其与来氟米特配伍的含药血清对大鼠成纤维样滑膜细胞的增殖及巨噬细胞移动抑制因子表达的影响。方法:实验于2006-12/2007-03在解放军白求恩国际和平医院中心实验室完成。①实验分组:雄性Wistar大鼠12只,体质量150～180g,随机数字表法分为6组,分别为雷公藤组、雷公藤甲素组、来氟米特组、雷公藤+来氟米特组、雷公藤甲素+来氟米特组和空白对照组,每组2只。②实验方法:雷公藤组、雷公藤甲素组、来氟米特组、雷公藤+来氟米特组、雷公藤甲素+来氟米特组,分别将雷公藤、雷公藤甲素、雷公藤+来氟米特、雷公藤甲素+来氟米特的含药血清以0.1、0.2、0.3的体积分数干预成纤维样滑膜细胞,空白对照组加入正常鼠血清。③实验评估:四甲基偶氮唑盐比色法观察细胞增殖情况;免疫组织化学染色及细胞ELISA法检测滑膜细胞和细胞上清液巨噬细胞移动抑制因子的表达。结果:纳入大鼠12只,均进入结果分析。①四甲基偶氮唑盐比色法结果显示,含药血清对体外滑膜细胞增殖具有显著抑制作用,单药最佳作用体积分数为0.2。②雷公藤甲素组、雷公藤组、雷公藤甲素+来氟米特组、雷公藤+来氟米特组的含药血清对成纤维样滑膜细胞均具有显著抗增殖效应,以体积分数为0.1雷公藤甲素联合体积分数为0.3来氟米特的含药血清抑制作用最强,与空白对照组相比,差异具有显著性意义(P<0.05)。③对巨噬细胞移动抑制因子蛋白表达的抑制作用则以雷公藤甲素+来氟米特的含药血清最佳,与其他各组相比,差异均有显著性(P<0.05)。结论:雷公藤甲素是雷公藤抑制成纤维样滑膜细胞增殖和抗炎作用的主要有效成分,而雷公藤甲素+来氟米特组的含药血清在抑制成纤维样滑膜细胞增殖及其表达巨噬细胞移动抑制因子等方面显示出明显的协同/增效作用。

白芍总苷治疗大鼠急性痛风性关节炎的作用及对血清IL-1β、IL-6、TNF-α的影响

目的观察白芍总苷对大鼠急性痛风性关节炎(AGA)的防治效果及对AGA大鼠血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平的影响。方法选取雄性SD大鼠48只,随机分为对照组、模型组、秋水仙碱0.8 mg/kg组、白芍总苷低、中、高剂量(75、150、300 mg/kg)组,共6组,每组各8只大鼠。给药5 d后,采用踝关节注射微晶型尿酸钠(MSU)混悬液法建立AGA大鼠模型。检测基线期及造模后不同时间点的踝关节直径,以造模后与基线期踝关节直径的差值作为关节肿胀度。试验结束后,大鼠腹主动脉采血,ELISA检测血清IL-6、IL-1β、TNF-α的含量,比较组间差异。结果与对照组相比,模型组大鼠造模后不同时间点的关节肿胀度均增加(P均<0.01);与模型组相比,白芍总苷低、中、高剂量组及秋水仙碱组在造模后各时间点的关节肿胀度均降低(P均<0.05),各治疗组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组相比,模型组大鼠血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平升高(P均<0.01);造模后24 h,白芍总苷低、中、高剂量组与秋水仙碱组大鼠血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平较模型组降低(P均<0.01),而各治疗组间比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。结论白芍总苷对AGA大鼠有治疗作用,其作用机制可能与抑制MSU诱导的促炎细胞因子IL-6、IL-1β、TNF-α的产生有关。

“和血生络法”对心肌梗死大鼠血管新生的影响

目的:探讨自拟"和血生络治法"对心肌梗死大鼠心肌梗死范围及梗死边缘区微血管密度的影响。方法:依据文献以Wistar大鼠制作心肌梗死模型,取造模成功大鼠分为模型组、和血生络低剂量组、和血生络高剂量组、消心痛阳性对照组4组,同时设假手术组,每组6只,并于术后24h灌胃给药。和血生络组灌服剂量分别为9.9g·kg-1·d-1、19.8g·kg-1·d-1,消心痛组灌服剂量为2.7mg·kg-1·d-1,每天1次;模型组和假手术组大鼠灌胃等量蒸馏水。连续用药4周后处死大鼠,取心脏进行心梗范围及微血管数量和微血管密度的检测。结果:各治疗组梗死范围均明显小于模型组,高剂量组明显优于低剂量组及消心痛组;各治疗组微血管密度明显高于模型组。结论:"和血生络法"具有促缺血心肌血管新生的作用。

活动期类风湿关节炎血清MIF与TNF-α、IL-1β表达的相关性研究

目的:探讨活动期类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)血清巨噬细胞移动抑制因子(macrophage migrationinhibito-ry factor,MIF)与肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)的相关性。方法:根据DAS积分选择活动期和稳定期RA患者各30例,并设30名健康者为正常对照;分别采用双抗体夹心ELISA法和放射免疫法检测血清MIF和TNF-α、IL-1β浓度;采用SSPS11.5软件进行相关性等统计学分析。结果:活动期RA患者血清MIF水平显著高于稳定期患者和健康者(P<0.05),且与血清TNF-α、IL-1β含量呈正相关关系;活动期RA患者血清MIF表达与关节肿胀指数、关节压痛指数、ESR、CRP、PLT均呈正相关,而与年龄、病程、晨僵时间和RF无相关性。结论:在活动期RA血清MIF水平显著增高且与TNF-α、IL-1β表达密切相关。

和血生络法对心肌梗死大鼠血清中中性粒细胞集落刺激因子与碱性成纤维细胞生长因子的影响

目的通过观察和血生络方对心肌梗死大鼠血清中中性粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)等的影响。方法以雄性Wistar大鼠制作心肌梗死大鼠模型,随机分为硝酸异山梨酯(消心痛)组、和血生络高、低剂量组及模型组,同时建立假手术组,每组8只。药物治疗组分别给予和血生络水溶液(9.9,19.8 g.kg-1.d-1)及消心痛水溶液(2.7 mg.kg-1.d-1)每天灌胃1次,其他组给予等量蒸馏水,连续用药3 w后处死大鼠,取血清检测G-CSF与bFGF的含量。结果和血生络高剂量组、消心痛组血清中G-CSF与bFGF含量较模型组显著增高(P<0.05),和血生络高剂量组血清中G-CSF较消心痛组显著增高(P<0.05)。结论和血生络法的作用机制可能与两个方面有关,一方面促进内皮细胞增殖和迁移以利于血管的新生,另一方面动员骨髓中的内皮祖细胞迁移到梗死局部并分化成为内皮细胞促进新血管形成。

“屋翳”穴与多穴针刺对乳腺增生病模型大鼠乳腺腺体的影响

目的:以乳腺增生病病理形态计量学为标准,筛选治疗乳腺增生病的关键穴位。方法:将Wistar未孕雌性大鼠48只随机分为正常组、模型组、单穴(屋翳)组、多穴组。除正常组外,以苯甲酸雌二醇0.5 mg/kg每日腹腔注射,25 d后改为每日腹腔注射黄体酮4 mg/kg,连续5 d,复制乳腺增生病模型。单穴组取“屋翳”穴,多穴组取“屋翳”“膻中”“合谷”“足三里”穴,每日针刺1次,留针5 min,9次为1疗程,共针刺3个疗程。治疗结束后取大鼠第2对乳房做病理切片,HE染色,镜下观察;美国IPP图像分析软件分析腺泡腔直径及面积。结果:模型组乳腺导管扩张,腺泡腔直径及面积均较正常组增大(均P<0.01);单穴组、多穴组腺泡腔直径及面积较模型组减小(P<0.01);单穴组与多穴组腺泡腔直径及面积无显著性差异(P>0.05)。结论:针刺“屋翳”穴可明显抑制雌激素注射引起的乳腺增生,说明“屋翳”穴是治疗乳腺增生的关键穴位。

和血生络方对心梗大鼠血清中一氧化氮及血管内皮生长因子的影响

目的通过观察和血生络方对一氧化氮及血管内皮生长因子(NO及VEGF)的影响,探讨和血生络法促进心肌梗塞大鼠心肌血管新生的作用机制,从而为和血生络法防治冠心病提供科学依据。方法选雄性Wistar大鼠,制作心肌梗塞大鼠模型,随机分为消心痛组,和血生络高、低剂量组及模型组,同时建立假手术组,每组12只。药物治疗组分别给予和血生络水溶液〔9.9 g.kg-1.d-1,19.8 g.kg-1.d-1〕及消心痛水溶液〔2.7mg.kg-1.d-1〕每天1次灌胃,其他组给予等量蒸馏水,连续用药4周后处死大鼠,检测血清中NO、VEGF的含量。结果和血生络高、低剂量组及消心痛组血清中VEGF含量明显高于模型组(P<0.05),和血生络高剂量组优于其它处理组(P<0.05)。结论和血生络法促血管新生的机制与多种因素有关,而且它们之间有促进作用。

类风湿关节炎心血管风险及中药有效成分对其干预的研究进展

在查阅诸多文献和专著的基础上,回顾和总结类风湿关节炎心血管风险的流行病学和发生机制,对临床常用的中药有效成分的抗炎及改善心血管损伤的机制进行综述,并对中药有效成分治疗类风湿关节炎提出展望。