刘昌孝院士：创新生物医药研发的再思考

2013年11月,在东莞市科协主办,东莞科技进修学院、东莞市工程师协会承办的生物医药产业国际高峰论坛上,中国工程院院士刘昌孝作了题为《创新药物研发战略的思考》演讲。他在报告中指出,目前药物的研发已进入制剂时代,药用辅料的作用不容忽视,同时,他也呼吁研究机构以及药企要重视药用辅料的研发。

医药研究的探索之路

成长艰辛亲历多个时期峥嵘岁月1942年5月我出生于湖南省郴州市永兴县的一个普通农民家庭,两岁时丧母,中学时代失父,正在永兴一中上高中的我成了一名孤儿。先后经历了抗日战争、解放战争、新中国成立和社会主义革命、社会主义建设几个时代,独自成长的道路上倍加艰辛。1961年7月我以优异成绩考取北京医学院。大学毕业后分配到北京医药工业研究院工作。

我国药物代谢动力学研究的发展及其对创新药物研发的重要作用

发挥学会和所属专业委员会的学术优势,对国民经济建设和社会发展有责无旁贷的社会责任。药理学会和药物代谢专业委员会诞生正是我国实施药品法的1985年。在法规不健全的当时,药理学会各个专业委员会成员相当多为国家新药审评委员,参与各种技术指南的起草、制定和修改。这些活动对保证新药的有效性、安全性和研发质量作出过重要贡献。

代谢组学与天然药物和中药研究

代谢物组学是后基因时代出现的一门新兴"组学"学科,它能用反映整体的代谢物图直接认识生命体的生理和生化状态,因此能提供区别于其他"组学"而来的大量信息。在天然药物和中药研究中,应用代谢组学研究的方法和技术具有广泛的前景,特别是在药物作用机制、靶器官的效应、新药筛选、安全性研究等方面具有理论意义和应用价值。

认识新型冠状病毒肺炎,关注疫情防控药物研发

2019新型冠状病毒(2019-nCoV)于2019年在武汉被发现。由于疫情事关人民群众生命安全和身体健康,事关经济社会发展大局,此次疫情得到世界卫生组织高度重视。党中央和国务院将防控疫情发展当做当前头等大事。本文从对冠状病毒与新型冠状病毒发生发展的认识、新型冠状病毒的特性、疫苗预防、治疗药物应用和治疗药物研发等进行综述评价。聚焦新型冠状病毒及疫情的发展、落实预防为主方针和加强重大疫情管理,作者基于有关认识提出有关强化我国公共卫生体系建设、守正创新和加强科学开发和应用的基础研究等方面的建议。

奥拉西坦在大鼠和小鼠的药代动力学研究

目的：研究奥拉西坦（ＯＲＣ）在大鼠和小鼠的药代动力学。方法：采用ＨＰＬＣ法测定生物样品中ＯＲＣ浓度，在大鼠和小鼠进行其药代动力学、吸收、分布、排泄试验。结果：大鼠灌胃给ＯＲＣ１００，２００和４００ｍｇ·ｋｇ－１后表明，本品ｐｏ吸收速率快，达峰时间短，药物自血清消除较快。小鼠１次ｉｇ给药１００ｍｇ·ｋｇ－１后，８０％以上药物在给药后３ｈ内由消化道消失；药物吸收后能分布到各种组织脏器，给药后３６ｈ累计尿排泄原形药物量约为药物剂量的８０％；蛋白结合率低，平均结合率为１０５％。结论：奥拉西坦是一吸收快、消除快、主要以原形药物由尿排泄、蛋白结合率低的药物。

诺司咪唑抗过敏作用的实验研究

目的 :观察诺司咪唑 (norstemizole)的抗过敏作用。方法 :采用豚鼠在体和离体实验模型 ,观察诺司咪唑的抗过敏效应。结果 :诺司咪唑 10 -9～10 -8mol·L-1,能抑制磷酸组胺引起的豚鼠离体回肠平滑肌的收缩 ,IC50 为 4 .4 2× 10 -9mol·L-1。豚鼠口服诺司咪唑 0 .1,0 .5和 1.0mg·kg-13个剂量 ,均可显著地抑制磷酸组胺所致的休克作用和皮肤血管通透性增加 (P <0 .0 1)。在大鼠同种被动皮肤过敏(PCA)模型中 ,能显著地抑制其皮肤过敏 ,抑制率分别为 2 3.6 % ,6 7.9%和 81.7%。结论 :诺司咪唑为第三代抗组胺药 ,在药效上优于母体化合物阿司咪唑。

后疫情时代抗感染药物的发展

21世纪已产生三次冠状病毒事件,分别是2003年SARS、2015年MERS和2020年新型冠状病毒暴发性流行而危及世界,疫情形势让我们看到抗感染药物和疫苗研发的重要。本文从全球抗感染药物研发和产业现状入手,看到近年来全球抗感染药物呈现以下特征:虽然抗病毒药物销路猛增,但目前尚无对冠状病毒感染有效药物,疫苗进展可待。而抗生素发展缓慢和细菌耐药形势严峻,世界关注创新抗感染药物的发展。新型冠状病毒防控成为世界问题,结核病防控形势严峻和艾滋病防控任务繁重。我们需要分析新时代带来药物研发的机遇与挑战,做好医药创新研究开发。为此,我们需要构建促进生物医药发展新格局、进行大数据时代药物研发,重视创新研发的科学性,以研发安全有效的新产品来共筑传染性公共卫生体系。

吡格列酮对正常、高血脂大鼠和模型肥鼠血脂和血糖的影响

目的 :研究吡格列酮对动物血糖和血脂的作用。方法 :用正常SD大鼠观察吡格列酮对血糖和血脂的作用 ;用特制的饲料培养高血脂大鼠模型 ,来观察吡格列酮对血糖和血脂的影响 ;采用新生Wist ar大鼠注射谷氨酸钠的方法 ,用特制的饲料培育成肥鼠 ,观察吡格列酮对血糖和血脂代谢的影响。结果 :正常SD大鼠口服吡格列酮 6,1 2和 2 4mg·kg- 1,能显著地降低血甘油三酯 ,对血糖没有明显的影响 ;给高血脂大鼠模型口服吡格列酮 ,能显著降低血甘油三酯和游离脂肪酸 ,对血糖作用不明显 ;给肥鼠模型口服吡格列酮能显著改善血脂和血糖。结论 :吡格列酮降血糖、降血脂作用在正常大鼠、高血脂大鼠和肥鼠 。

甘氨双唑钠在大鼠和小鼠体内药代动力学

目的 观察甘氨双唑钠 (CMNa)在动物体内的药代动力学。方法 采用HPLC方法测定生物样品中CMNa及其代谢物甲硝唑的含量。结果 小鼠体外转化试验表明血中 90minCMNa的转化率为 91 8% ,甲硝唑的生成率为 6 7 3 %。小鼠ivCMNa 5 7 3,171 9和 5 15 7mg·kg-1后CMNa的T1/2 β约为 1 0min ,甲硝唑的T1/2 β约为 6 0min。大鼠ivCMNa 171 9mg·kg-1后 2min及 5minCMNa及甲硝唑在组织含量较高 ;药后从尿中排泄的CMNa和甲硝唑分别占给药总量的 8 4%和 16 7% ,从胆汁排泄分别占 11 5 %和 5 1% ,从粪排泄占 0 14%和0 0 3%。CMNa平均血浆蛋白结合率为 14 2 %。结论 CMNa在体内迅速代谢为甲硝唑 ,原型药及代谢物的Cmax和AUC均与剂量正相关 ,二者主要经尿和胆汁排泄。

小鼠注射新型重组人肿瘤坏死因子的药代动力学

目的 研究新型重组人肿瘤坏死因子 (nrh TNFα)在小鼠体内的药代动力学 .方法 给小鼠按 10 ,2 0和 40μg·kg- 1 剂量 im nrh TNFα后 ,不同时间点采血 ,分离血清 ,采用高效液相色谱法 (HPL C)分离结合同位素法和酶联免疫法(EL ISA)测定血清中 nrh TNFα的浓度 .结果 小鼠 im后 ,nrh TNFα能迅速进入血液循环 ,约在 0 .5 h内达到最大血浓度 ,未降解的 nrh TNFα在体内的分布以肾脏最高 ,血液次之 ,其后为肺、肝 ,脑浓度最低 .消除半衰期 (T1 /2 )在 0 .6～ 1h.两种方法所得 Cmax和 AUC与剂量呈显著相关 .与 iv比较 ,im给药 nrh TNFα的绝对生物利用度仅为 0 .16 6 ,表明nrh TNFα在体内易代谢消除 .结论 阐明了 nrh

马蔺子甲素和乙素的生物分析方法研究

建立了用HPLC法测定生物样品中马蔺子甲素和乙素的方法。以反相C18柱，乙睛-水（97:3）为流动相，紫外270nm检测，内标物为盐酸氟桂嗪。检测灵敏度为5ng／mL，回收率达75％以上，在10ng／mL～1000ng／mL浓度范围内具有良好的线性关系和重现性。体外和体内试验证明该测定方法能满足生物样品测定的要求。

布洛芬缓释胶囊的生物利用度和药代动力学

本文比较研究了布洛芬缓释胶囊（Ｆｅｎｂｉｄ）和普通市售片的药代动力学和生物利用度，并分析了生物利用度与体外溶出度的相关性。在５位受试者一次口服９００ｍｇ药物后，Ｆｅｎｂｉｄ的半衰期比市售片长，前者为４．８７５ｈ，后者为２．２３６ｈ，Ｆｅｎｂｉｄ的相对生物利用度（Ｆ）为１５０％。在１０位受试者连续给药，测定谷浓度，Ｆｅｎｂｉｄ的谷浓度变化范围小（９．３～１３．５μｇ／ｍｌ），而市售片的变化范围大（２．７～１７．３μｇ／ｍｌ）。结果表明Ｆｅｎｂｉｄ具有较理想的缓释特性。体外溶出度与体内生物利用度相关性分析证明Ｆｅｎ－ｂｉｄ的ＡＵＣ与溶出度显示良好的相关性（ｒ＝０．９９６４）。

肠道菌群与健康、疾病和药物作用的影响

肠道菌群作为人体内一个复杂的微生态系统,在维持人体微生态的稳态中,肠道菌群在维持宿主生理功能具有上非常重要的作用,也对许多代谢性疾病、免疫性疾病以及肿瘤都有着密切的关系,且对于药物治疗合理安全有效具有重要意义。本文从正视存在人体的细菌的有益性和有害性、肠道菌群与健康和寿命、肠道菌群与疾病以及药物作用的影响等4方面分析和讨论。肠道菌群与不同类型药物的关系已经成为近些年的热点研究领域,本文分别讨论免疫治疗、化学药物、抗生素和中药的相关问题,希望为认识药物治疗过程、科学合理用药、认识药物作用机制、新药研究开发等研究有所参考。

代谢物组学在中药现代研究中的意义

代谢物组学是后基因时代出现的一门新兴“组学”学科。它能用反映整体的代谢物图直接认识生理和生化状态 ,因此能提供区别于其他“组学”而来的大量信息。代谢物组学已经用于评价实验动物模型和外源物产生的一系列代谢过程和作用机制、靶器官的效应、组织损伤。代谢物组学是新药研究开发的必要一部分 ,其应用涵盖新生物标志物的发现、新药筛选、安全性实验和作用机制研究。因此 ,在模型识别和确证、药物筛选、作用机制研究等方面具有理论意义和应用价值。在现代中药研究中 。

当代抗生素发展的挑战与思考

本文回顾了曲折的抗生素发展历史要点,看到了抗生素耐药性对新药发展的影响,以及世界各国在后抗生素时代为新药和抗生素耐药研究所做出的贡献。面对21世纪抗生素发展的挑战,作者思考后认为需要从以下三方面研究予以重视:一是重视抗菌药物的耐药性研究,二是重视新一代抗菌药物的新靶标研究,三是重视新抗生素发现和开发的策略;同时建议利用世界和我国的微生物基因组计划,开展一些耐药微生物的基因组研究,从中发现一些微生物在耐药过程中的基因变化,为抗生素合理应用和新抗生素研发提供新的靶标、增加新的研究途径;还希望在实施这些发展策略时,政府、社会、学界和产业界,发挥各自的优势,承担更多的责任。在不同的激励机制下,希望21世纪抗生素研究开发和应用获得可喜的进展。

全球关注:重视抗生素发展与耐药风险的对策

随着抗生素的广泛使用甚至滥用,目前细菌对抗生素的耐药性问题已十分严重,抗生素耐药性正在对全球健康和社会经济负担构成威胁。因此全球关注和重视抗生素发展与耐药风险的对策已经成为共识的世界大事。本文结合全球关注的社会(包括国际组织、政府、企业、学术团体、公众、医护和患者)重视抗生素的发展和耐药性的对策的现状,从抗生素发展与风险并存、新抗生素研发受阻和全球抗生素滥用与耐药问题亟需解决3方面予以阐述。同时关注质量创新理念的发展,认识从"质量源于检验"到"质量源于设计"革命在质量提高中的重要性。

代谢组学与医药科学研究

代谢组学是后基因时代出现的一门新兴"组学"学科,它用反映整体的代谢物图直接认识生理和生化状态,能提供区别于其他"组学"的大量信息。代谢组学已经用于评价实验动物模型和外源物产生的一系列代谢过程和作用机制、靶器官的效应、组织损伤。其应用涵盖疾病诊断、新药研究开发、模型识别和确证研究、新生物标志物的发现、新药筛选、安全性实验和作用机制以及中医药研究等方面。