肺动脉高压研究前沿进展与挑战

肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)是一类以肺循环压力升高为特征的恶性进展性疾病。近年来,随着基础研究和临床实践的不断推进,PH的诊断和治疗取得了显著进展。然而,仍有许多挑战需要克服,包括病理机制的深入理解、新型治疗靶点的探索以及有效治疗策略的开发。在本专题中,首先全面综述了PH患者的抗凝治疗现状。抗凝治疗在PH的管理中占据重要地位,但其疗效和安全性在不同类型的患者中的表现存在显著差异。文章详细讨论了抗凝治疗的适应证、药物选择及其可能的不良反应,强调了个体化治疗的重要性。接着,专题深入探讨了门脉高压相关肺动脉高压的病理生理机制及其临床管理的最新进展。尽管在影像学和血流动力学方面取得了一些进展,但门脉高压性肺动脉高压的早期诊断和个体化治疗仍需进一步探索。

肺动脉高压的抗凝治疗:必要性与困境

肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)是一类罕见的致死性疾病。在过去二十余年里,得益于治疗技术的飞速发展,两大类PH群体,即动脉性肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)和慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)患者的预后得到了显著的改善。考虑到小动脉原位血栓形成的基础病理特征,既往把抗凝作为PAH的支持治疗,以期改善预后,但是由于缺乏强有力的证据支持,目前指南中不再将其作为一般性推荐;基于血栓栓塞的病因,终生抗凝被推荐用于CTEPH患者,以防止血栓复发和原位血栓形成。此外,随着直接口服抗凝剂的推广,PH的抗凝治疗有了更多的选择。然而,由于PH病因的复杂性和治疗方式的异质性,患者的抗凝管理仍存在一些挑战。本文旨在对抗凝治疗在PH患者中的应用现状和安全性进行综述,以期为临床实践和研究提供指导和启示。

炎性细胞与动脉性肺动脉高压血管重塑

动脉性肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一类严重的渐进性肺血管疾病,主要特征为肺小动脉病变引起的肺血管阻力持续性增加以及肺动脉压进行性升高,进而导致右心衰竭甚至死亡。肺血管重塑是PAH的特征性病理改变,其发生机制涉及基因易感性、血管活性分子失衡、离子通道及信号通路异常等多种因素;近年研究发现,炎性反应在肺血管重塑机制中起着关键作用。在PAH患者和动物模型的肺血管周围发现有大量炎性细胞浸润;此外,在外周血中还检测到显著升高的细胞因子及自身抗体等,并且这些与PAH的不良预后密切相关。本文将对炎性细胞在PAH血管重塑发生中作用的研究进展进行综述,为开发安全有效的PAH治疗方法提供新思路。

老年人握力减弱与静脉血栓栓塞症发病风险的因果关系

目的探讨老年人握力减弱与静脉血栓栓塞症(VTE)发病风险的因果关系。方法运用孟德尔随机化(MR)方法,分析握力减弱与VTE发病风险之间的因果关联,因果效应主要采用逆方差加权法(IVW)进行评估。计算F统计量检验工具变量的稳定性,运用Cochran’s Q统计法进行异质性检验,并运用加权中位数、MR-Egger回归和留一法评估敏感性和多效性。结果老年人群握力减弱与VTE发病风险之间无因果关联(OR:1.001,95%CI:0.997~1.005,P=0.524)。进一步分析老年人群握力减弱与深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)的因果关联后,老年人群握力减弱与DVT(OR:1.002,95%CI:0.999~1.006,P=0.254)和PE发病风险之间均无因果关联(OR:0.894,95%CI:0.700~1.141,P=0.368)。结论老年人群的握力减弱与VTE发病风险无因果关联。

新型袢利尿剂托拉塞米

综述托拉塞米的药理作用、药动学、临床应用、药物不良反应和药物经济学。托拉塞米属吡啶磺酰脲类袢利尿剂,作用于髓袢升支粗段,抑制Cl^-和Na^+的重吸收,产生利尿、利钠和其他作用。其生物利用度高,半衰期相对较长,血浆蛋白结合率较高。临床试验表明,托拉塞米治疗高血压和慢性肾功能衰竭、肝功能不全或心力衰竭患者的水肿和其他症状有效,不良反应较轻。药物经济学分析表明,托拉塞米通过降低住院率和再住院率而降低总花费。

老年高血压性肥厚型心肌病和高血压左心室肥厚患者的比较研究

目的:比较研究老年高血压性肥厚型心肌病(HHCME)和高血压性左心室肥厚(HTN-LVH)患者的临床特点和血浆N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平。方法:入选HHCME患者47例为HHCME组,HTN-LVH患者44例为HTN-LVH组。以二维及多普勒超声心动图分别测定两组患者左心房内径(LAd)、左心室舒张末期内径(LVEDd)、室间隔厚度(IVST),左心室射血分数(LVEF),舒张期二尖瓣口E波流速(VE)及A波流速(VA)等。用酶联免疫吸附法测定患者血浆NT-proBNP浓度。结果:①HHCME组患者与HTN-LVH组患者比较,左心室舒张末期内径明显缩小(P<0.001),室间隔厚度、左心室射血分数显著升高(P<0.001),两组VE/VA差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者左心房内径差异无统计学意义(P>0.05);②NT-proBNP水平在HHCME组显著升高(P<0.01)。校正年龄、性别、高血压病史以及左心腔内经、室壁厚度及左心室收缩、舒张功能的影响后,HHCME组血浆NT-proBNP水平(1 317.19 fmol/ml)仍显著高于HTN-LVH组(526.19 fmol/ml),P<0.01。结论:HHCME患者血浆NT-proBNP水平明显高于HTN-LVH患者,预示HHCME患者预后较HTN-LVH患者差。血浆NT-proBNP水平可能有助于HHCME的鉴别诊断。

复方依那普利/氢氯噻嗪片治疗原发性高血压Ⅱ期临床研究

目的:与依那普利单药比较,评价2种规格的复方依那普利／氢氯噻嗪片治疗原发性高血压病的疗效和安全性。方法:409例原发性高血压患者(坐位舒张压SeDBP 95～115mmHg),经2周洗脱期后随机分入A,B,C三组,分别每日1次口服复方依那普利(E)10mg/氢氯噻嗪(HCTZ)6．25mg,E10mg／HCTZ12．5mg或E10mg,治疗4周末诊室血压SeDBP≥90mmHg者剂量加倍,SeDBP＜90mmHg者按原剂量治疗,继续治疗4周,共治疗8周。以SeDBP评价治疗8周的疗效,同时评价药物的安全性。结果:治疗8周后,三组血压均有明显下降(P＜0．001)。A组(n=110)SeDBP下降(14．05±6．55)mmHg,总有效率81．82%;B组(n=106)分别为(14．01±6．66)mmHg, 83．02%;C组(n=96)分别为(10．82±6．33)mmHg,69．79%。A,B两组8周总有效率组间比较无统计学差异,但均优于C组(P＜0．05)。三组总不良反应发生率分别为19．26%,21．90%和21．90%,组间比较无统计学差异。结论:复方依那普利/氢氯噻嗪治疗中国原发性高血压患者的降压疗效明显优于单药依邪普利,耐受性良好。氢氯噻嗪6．25mg与依那普利组成复方制剂时剂量组合尤佳。

动态血压监测比较复方依那普利与依那普利单药的疗效

目的:应用动态血压监测(ABPM)评价2种规格的复方依那普利片治疗高血压的疗效、谷/峰比值,并与依那普利单药比较,探讨中国人应用依那普利/氢氯噻嗪复方制剂的合适剂量组合。方法:经2周洗脱期,平均坐位舒张压(SeDBP)为95～114 mmHg,且ABPM检查平均舒张压≥82 mmHg的高血压患者,随机分为A,B,C三组,分别口服复方依那普利(E)10mg/氢氯噻嗪(HCTZ)12．5mg或E10mg/HCTZ 6．25mg或E10mg,qd。治疗4周末,诊室SeDBP≥90 mmHg者剂量加倍,SeDBP＜90 mmHg者按原剂量治疗,继续治疗4周。于洗脱期末及治疗8周末各行ABPM和实验室检查1次。结果:治疗8周末,三组24h,日间、夜间平均血压均较给药前明显下降,A组(n=24)降压幅度优于C组(n=23)(P＜0．05),略高于B组(n=26)(P＞0．05)。B组降压幅度高于C组,但无显著差异。A,B,C组的DBP谷峰比值分别为78．88%,70．23%和45．75%。结论:复方依那普利片每日一次口服可24 h平稳降压,且E 10 mg与HCTZ 6．25 mg剂量组合为佳。

2017 CPIC遗传药理学指导华法林剂量指南解读

药物遗传学检测难以在临床推行的重要阻碍在于如何将基因检测结果转化为可操作的临床治疗决策.为解决这一阻碍,美国国立卫生研究所的药物基因组学研究网络 (Pharmacogenomics Research Network,PGRN)于2009年成立了临床药物基因组学实施联盟(CPIC).该联盟致力于创建、策划、发布并定期更新以循征证据为基础、经过同行评议的基因/药物临床实践指南,解决临床医生和实验室对药物遗传学检测非常具体的指导需求,易化、推动药物遗传学检测的临床应用.自2011年CPIC发布首批指南起,迄今已发布了包括华法林在内的19个药物的基因指导药物剂量的指南(https://cpicpgx.org/publications/).

重视冠心病患者降低心率的治疗

冠心病（CAD）是一个严重威胁生命的高发病率、高病死率、高费用疾病,是重要的公共卫生问题。因而,需要确定一些可以检测出易患CAD和发生恶性心血管事件的标记物,来帮助指导CAD的预防。心率是一个在临床上非常容易检测的指标,同时又是CAD患者独立于其他危险因子如左心功能衰竭的总病死率和心血管病死率的预测因子。

新一代抗高血压药——氯沙坦的临床应用

氯沙坦是第一个应用 于临床的血管紧张素Ⅱ受体(AT1亚型)拮抗剂。在轻/中度高血压病人,氯沙坦作为每日口服一次的抗高血压药物与依那普利,安替洛尔,非洛地平缓释剂的疗效相似。氯沙坦的耐受性良好,头晕是被报道的唯一与药物相关的不良反应,咳嗽的发生率明显少于转换酶抑制剂。氯沙坦增加尿酸排泄和降低血尿酸水平的临床意义有待进一步观察。氯沙坦是否能减少心血管事件,预防和逆转左心室肥厚、动脉硬化和肾功能衰竭的大规模临床试验正在进行中。

国产伊布利特注射液对健康受试者心电图QTc间期的影响

目的:评价健康中国人单次静注新型Ⅲ类抗心律失常药物伊布利特后的心电图QTc间期的变化。方法:40例健康青年男性(24.03±3.19岁)随机分6组,分别静注伊布利特0.005 mg.kg-1(n=4),0.01 mg.kg-1(n=10),0.02 mg.kg-1(n=6),0.5 mg(n=6),0.75 mg(n=6)和1.0 mg(n=8)。以心电图QTc间期为药效指标。结果:药后各组受试者QTc间期均明显延长:0.005,0.01和0.02 mg.kg-1剂量组的QTc间期变化率最大值分别为(12.42±6.71)%,(45.73±27.52)%,(64.23±11.28)%;0.5,0.75和1.0 mg剂量组的QTc间期变化率最大值分别为(45.5±27.9)%,(48.1±22.1)%,(64.5±11.6)%。高剂量组QTc间期变化程度大于低剂量组(P<0.05)。药后PR间期、QRS间期、血压、心率、心电监测、实验室检查均在正常值范围内,变化无统计学意义。无严重不良反应发生。结论:静注国产伊布利特注射液有效延长QTc间期,耐受性好。

连续口服盐酸噻氯匹定片在健康人体的药代动力学

目的研究连续口服盐酸噻氯匹定片(抗血栓药)在健康人体的药代动力学。方法12名男性健康志愿者连续口服噻氯匹定片,每次250mg,每日2次。第11日按照预定时间点采血,用LC-MS-MS方法测定血浆稳态血药浓度,并求算其药代动力学参数。结果t1/2为(115±13.8)h,AUC0-21d为(24.48±10.02)μg.h.mL-1,tmax为(1.8±0.6)h,Cmax为(1303±428)ng.mL-1,Cmin为(235±107)ng.mL-1,Cav为(541±194)ng.mL-1,AUCss为(6.49±2.32)μg.h.mL-1,CLss为(48.1±33.7)L.h-1。结论连续口服盐酸噻氯匹定,吸收迅速,消除半衰期较单剂量大大延长;个体变异小。

二种溶栓剂应用致死亡的病例分析

目的分析2005～2009年期间本院应用重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)和尿激酶(UK)静脉溶栓治疗患者的院内死亡发生情况。方法对应用rt-PA或UK溶栓治疗的ST段抬高的急性心肌梗死患者(n=57)和肺血栓栓塞症患者(n=60)的溶栓剂应用情况、死亡原因等进行回顾分析研究。结果117例接受溶栓治疗的患者院内死亡10例(8.5%),原因为心源性休克(6例)、心脏破裂(3例)和心室颤动(1例)。10例死亡患者中,无1例因出血并发症死亡;7例为ST段抬高的急性心肌梗死患者,肺血栓栓塞症患者因心源性休克死亡3例。应用rt-PA溶栓治疗的98例(84%)患者院内死亡7例,19例患者接受UK溶栓治疗,死亡3例。结论接受溶栓治疗患者的院内死因主要与基础疾病相关,科学规范的应用溶栓治疗是安全的。

托拉塞米、呋噻米治疗慢性心力衰竭水肿的疗效和安全性比较研究

目的 :多中心随机双盲对照比较托拉塞米 10～ 2 0mg与呋噻米 2 0～ 40mg每日 1次口服 ,治疗慢性心力衰竭水肿的临床疗效和安全性。方法 :95例慢性心功能衰竭 (NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅲ级 )伴轻至重度水肿患者 ,每日 1次口服托拉塞米 10～ 2 0mg(托拉塞米组n =45 )或呋噻米 2 0～ 40mg(呋噻米组n =5 0 ) ,治疗 4周。体重、水肿程度、NYHA心功能分级和 2 4h尿量、钾、钠、氯含量 ,血、尿常规 ,血生化 ,心电图等为评价指标。结果 :4周后 ,托拉塞米组和呋噻米组平均体重分别下降 ( 2 2 2± 2 81)kg、( 1 96± 2 14 )kg ,心功能改善的有效率分别占 5 5 81%、70 83 % ,水肿消失者分别占 69 2 %、41 4% ,两组间比较P均 >0 0 5。两组治疗后 2 4h尿量均大于入量10 0～ 2 0 0ml左右 ,治疗后 2 4h尿钾、钠、氯、肌酐、尿素氮的排泄较治疗前增加 ,尿钾最明显 ,4周后托拉塞米组尿钾的排泄约为治疗前的 1 7倍 ,呋噻米组为 1 5倍 ,血钾、钠、氯无下降 ,组间比较无统计学差异。托拉塞米组和呋噻米组的不良反应发生率分别为 2 0 %和 2 8%。结论 :国产托拉塞米 10～ 2 0mg每日 1次口服 ,治疗慢性心力衰竭水肿的疗效和安全性与呋噻米 2 0～ 40mg相近。

高密度脂蛋白组分中血浆淀粉样蛋白A与载脂蛋白A-Ⅰ比值在冠心病诊断中的价值

目的：探讨高密度脂蛋白（HDL）组分中血浆淀粉样蛋白A（SAA）与载脂蛋白A-Ⅰ（apoA-Ⅰ）比值在冠心病诊断中的价值。方法：入选我院冠状动脉造影患者152例，按冠状动脉狭窄程度分为冠心病组77例，对照组75例。密度梯度超速离心法分离提取血浆HDL，酶联免疫吸附法分别检测HDL及血浆中SAA与apoA-Ⅰ的含量。结果：与对照组相比，冠心病组HDL组分中SAA（HDL-SAA）显著升高（P〈0．001），HDL组分中apoA-Ⅰ（HDL—apoA-Ⅰ）显著降低（P〈0．001）。多因素logistic回归分析显示HDL—SAA／HDL—apoA—Ⅰ比值与冠心病风险独立相关（比值比：9．521，95％可信区间：3．345～27．100，P〈0．001）。受试者工作特征曲线分析显示HDL—SAA／HDL—apoA—Ⅰ比值具有中等程度诊断冠心病的能力（曲线下面积：0．712，95％可信区间：0．632～0．793，P〈0．001），最佳诊断临界点为3．27。血浆中SAA／apoA—Ⅰ比值与HDL-SAA／HDL—apoA-Ⅰ比值呈显著正相关（r=0．857，P〈0．001），诊断冠心病的能力相似（曲线下面积：0．676，95％可信区间：0．591～0．761，P〈0．001），诊断的最佳临界点为8.3。

托拉塞米片的正常人体药动学研究

目的：研究健康国人单次口服托拉塞米片的体内药动学特点。方法：9例男性健康受试者以三周期、三交叉的拉丁方设计，分别口服托拉塞米5，10和20mg。采用高效液相色谱紫外检测法测定血浆中的托拉塞米浓度。结果：托拉塞米口服后吸收迅速，3个剂量组的达峰时间(Tmax)均在服药后1h左右，表观分布容积(Vd)约为17L。3个剂量组达峰浓度(Cmax)之比为1：2．3：4．6，药时曲线下面积(AUC0-14)之比为1：2.0：4．5；AUC0-∞之比为1：2．0：4．4，r=0．999。5，10和20mg消除半衰期t1/2(ke)分别为(3．77±1．25)，(3．60±0．68)和(3．74±0．70)h；清除率(Cl)分别为(56．4±14．8)，(56．3±10．3)和(51．6±12．8)mL·min-1，3个剂量组之间差异均无显著性。结论：健康国人单次口服托拉塞米的药动学呈线性动力学，Tmax为1h，t1/2约3．7h，Vd约为17L。

缬沙坦3种制剂的健康人体生物等效性研究

目的 :研究缬沙坦 3种制剂的人体生物利用度和药动学特征。方法 :2 4名健康男性受试者采用三制剂三周期随机交叉试验设计 ,分别口服单剂量 80mg缬沙坦片剂 (被试制剂T 1)、胶囊 (被试制剂T 2 )和缬沙坦胶囊 (参比制剂R)。采用HPLC 荧光检测法测定血浆样品中的缬沙坦浓度。结果 :T 1,T 2与R的主要药动学参数分别为 :Tmax(2 .4±s 0 .8)h ,(2 .8± 0 .8)h和 (2 .2± 0 .5 )h ;Cmax(2 .2± 0 .8)mg·L- 1,(1.9± 1.0 )mg·L- 1和 (2 .0± 1.0 )mg·L- 1;AUC0 2 4 (12± 4 )mg·h·L- 1,(11± 4 )mg·h·L- 1和 (11± 5 )mg·h·L- 1;T12 β(6 .0± 1.1)h ,(5 .8± 1.0 )h和 (5 .9± 0 .9)h。相对生物利用度 :(117± 37) % (T 1)和 (10 4± 4 4) % (T 2 )。药动学参数经多因素方差分析显示周期间与制剂间差异均无显著意义 (P >0 .0 5 ) ,双单侧t检验表明接受T 1与R和T 2与R生物等效的假设 ,经计算 90 %置信区间均在规定值内。结论 :T 1,T 2与R

格列美脲及其活性代谢物羟基格列美脲的人体药代动力学

目的建立同时测定血浆中格列美脲及其活性代谢物羟基格列美脲(M1)的HPLC-MS/MS分析方法,研究其在健康人体的药代动力学和安全性。方法22名健康男性受试者单剂量口服格列美脲片2mg,按规定时间点取血并测定血浆中的格列美脲及代谢物M1的浓度,采用WinNonlin软件计算药代动力学参数。结果格列美脲和代谢物M1的Tmax分别为2.7±0.6和4.2±1.6h,Cmax分别为188±52和34±11μg·L-1,AUC0-24分别为813±277和258±66μg·h·L-1,t1/2分别为6.6±2.1和6.3±2.5h。结论本文所建立的HPLC-MS/MS同时测定格列美脲及其代谢物M1的方法灵敏、准确、可靠,格列美脲耐受性较好,在国人与白种人体内的药代动力学特征存在种族差异。

国产厄贝沙坦治疗原发性高血压病的疗效和安全性评价

目的 :评价国产厄贝沙坦 (irbesartan ,Irb)治疗原发性高血压病的临床疗效和安全性。方法 :原发性高血压患者 (坐位舒张压SeDBP 12 .6 7～ 15 .33kPa,坐位收缩压SeSBP <2 4.0 0kPa)进行 4周随机、双盲的平行对照观察和 2 4周开放研究。短期研究经 1周药物洗脱期及 2周安慰剂期后 ,2 36例患者随机分为Irb组 (n =119)和贝那普利组 (benazepril,Ben) (n =117) ,分别口服Irb 15 0mg·d-1或Ben 10mg·d-1,于 4周末结束试验。共 49例患者入选 2 4周开放的临床研究。经 1周药物洗脱期及 2周安慰剂期后 ,开始服用Irb 15 0mg·d-1,4周末测诊室血压 ,SeDBP≥ 12 .0 0kPa者剂量增加至 30 0mg·d-1,SeDBP <12 .0 0kPa者继续服用Irb 15 0mg·d-1,共治疗 2 4周。于安慰剂期末及治疗 4,8,12 ,16 ,2 0和 2 4周末测诊室血压、心率并纪录症状、体征 ,服药前和服药后 4,12和 2 4周进行血、尿常规及血生化检查。结果 :双盲对照观察 4周末Irb组有效率 79.0 % ,Ben组 77.8% ,组间比较无显著差异(P >0 .0 5 )。49例Irb开放性临床观察 2 4周末SeDBP下降 (2 .0 0± 1.0 7)kPa ,与用药前比较P <0 .0 5。Irb组总不良反应发生率 14.3% ,咳嗽发生率 1.8%。结论 :国产Irb 15 0～ 30 0mg·d-1治疗原发性高血压疗效确切 ,耐受性好。