JNK信号级联的诱导性失活机制

MAPKKK(MEKK1或ASK1)/MAPKK(SEK1或MKK7)/JNK信号级联是介导细胞凋亡的重要信号通路,但在外界刺激下,机体也能诱导性抑制JNK激活,阻止细胞损伤。MAPK磷酸酶能直接诱导JNK去磷酸化灭活JNK;NO可使JNK的半胱氨酸残基上的巯基亚硝化灭活JNK。针对JNK上游激酶级联,SGK1或Akt可以磷酸化SEK1的Ser78灭活SEK1;c-FLIPL能够结合MKK7上活化JNK的位点,抑制其对JNK的活化。半胱氨酸转移酶Mu1-1结合MEKK1;TRX、半胱氨酸转移酶π1-1可以结合ASK1,灭活MAPKKK,继而导致细胞内MAPKK/JNK活性降低,阻断信号通路。JNK的失活能增强肿瘤细胞的耐药性,也能抵抗各种刺激导致的细胞损伤。该文综述了上述信号蛋白诱导性灭活JNK的机制及其介导的抗凋亡效应。

经肝动脉插管化疗栓塞治疗肝癌有效性的荟萃分析

[目的]比较经肝动脉插管化疗栓塞治疗（TACE）与对症治疗或经静脉化疗对无法手术切除肝癌的临床疗效.[方法]计算机检索MEDLINE （1980～2010年）、EMBASE （1989～2010年）、互联网上注册临床试验数据库、中国生物医学文献数据库（1980～2010年）.纳入TACE和对症治疗或经静脉化疗治疗无法手术切除肝癌的随机对照试验（RCT）,并应用RevMan 5.0软件进行统计分析,对纳入研究的方法学及质量进行评价.[结果]共纳入7组RCT.Meta分析结果表明,TACE与对症处理或全身静脉化疗相比,前者能降低无法手术切除肝癌患者1,2,3年死亡率,其RR（Risk Ratio）分别为1.254,95% CI 1.085～1.449,P=0.002;1.138,95% CI 1.023～1.266,P=0.017;1.128,95% CI 1.041～1.223,P=0.003,两者有显著差异.其中4组研究中肝癌患者的肝硬化以酒精性肝硬化占多数,TACE组1年死亡率与对照组1年死亡率差异无统计学意义（RR=1.095,95% CI 0.892～1.344,P=0.385）.[结论]与对症处理或全身静脉化疗相比,TACE治疗无法手术切除肝癌患者能提高其生存率,有一定的疗效.对合并酒精性肝硬化的肝癌患者TACE 的治疗效果尚需进一步临床试验证实.该结果对于指导临床治疗无法手术切除肝癌的方法选择具有一定的意义.

小鼠腹腔巨噬细胞对调节性T细胞体外诱导的影响

目的 :探讨不同亚型的腹腔巨噬细胞对调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)体外诱导过程的影响及可能机制。方法:按Treg的不同诱导条件,分为不加巨噬细胞的正常Treg诱导组(no M组)、原代巨噬细胞影响组(M0组)、M1型巨噬细胞影响组(M1组)、M2型巨噬细胞影响组(M2组)。采用流式细胞术检测不同诱导条件下Foxp3表达以及效应性T细胞增殖情况,HE染色检测不同条件诱导的Treg处理肝脏缺血再灌注模型小鼠的肝脏病理,全自动生化分析仪分析各组小鼠血清ALT水平。结果:与no M组相比,M0组与M2组诱导Foxp3表达明显降低(P<0.01),而M1组对Fxop3诱导无明显影响。此外,M0与M2组Treg体外抑制功能以及体内保护功能明显低于no M和M1组(P<0.01),而这种作用的实现依赖细胞之间的接触性作用(P<0.05)。结论 :腹腔巨噬细胞能够影响Treg的体外诱导,不同亚型腹腔巨噬细胞对Treg影响不同,共同为机体免疫平衡发挥着关键性作用。

微生物通过巨噬细胞RIG-I乳酸化修饰促进结直肠癌肝转移的机制研究

目的:探讨微生物在结直肠癌肝转移(colorectal cancer liver metastases,CRLM)的作用及潜在机制。方法:对结直肠癌肝转移患者的结肠肿瘤及肝脏肿瘤行16S rDNA测序分析。建立小鼠结直肠癌肝转移模型,分别用抗生素、大肠杆菌、乳酸脱氢酶抑制剂、氯膦酸盐脂质体处理,24 d后获取肝脏肿瘤组织行HE染色、免疫荧光染色、乳酸浓度及微生物丰度检测。将大肠杆菌与MC38细胞按100∶1共培养,CCK8检测细胞增殖能力,Seahorse检测细胞外酸化率,比色法检测乳酸浓度。分别用乳酸、乳酸化修饰抗体、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)处理小鼠骨髓来源巨噬细胞,免疫荧光检测其CD206、iNOS的表达水平,qPCR检测其i NOS、CD86、CD163、ARG的水平,Western blot检测乳酸化修饰水平及核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)的表达情况。结果:CRLM患者中结肠及肝脏肿瘤中存在微生物,优势物种相似。微生物促进小鼠CRLM,并发现肿瘤内巨噬细胞呈M2样极化,而清除巨噬细胞后肝转移瘤减少。微生物不能增强肿瘤细胞的增殖能力,但可升高肿瘤糖酵解及乳酸水平,同时抑制乳酸脱氢酶后小鼠肝转移瘤减少。乳酸可诱导巨噬细胞向M2极化及乳酸化修饰,并发现视黄酸诱导基因I(retinoic acid-inducible gene I,RIG-I)的去乳酸化可抑制乳酸对巨噬细胞的极化作用;RIG-I下游NF-κB的表达在乳酸处理后减弱;NF-κB激动剂TNF-α可抑制巨噬细胞向M2极化。结论:微生物促进瘤内乳酸形成,通过对巨噬细胞RIG-Ilys852乳酸化修饰诱导其极化为M2,调控结直肠癌肝转移。

中国传统文化中的管理思想和管理智慧

中国传统文化是一个巨大的思想系统,其中所包涵的管理思想和管理智慧,尤其是以人为本,尚贤任能,刚健进取、崇德重义、注重和合、求是务实等根本理念,重视整体动态平衡的宏观战略思维,以及富有创意管理方法、管理技术,经过创造性转换,都可以对现代管理产生借鉴作用。

人牙龈间充质干细胞对B细胞的作用及机制研究

目的探讨人牙龈间充质干细胞(GMSC)对B细胞增殖与分化的调节功能及其相关分子机制。方法分离提取GMSC,从外周血分选出B细胞。将GMSC或纤维母细胞分别与B细胞进行体外共培养,设为GMSC组和纤维母细胞组,检测两组B细胞的扩增情况;检测两组细胞上清中IgG1与IgM的表达情况;检测两组细胞白细胞介素(IL)-6、Perforin、干扰素(IFN)-γ和肿瘤坏死因子(TNF)-α的分泌情况;检测两组B细胞表达IL-10与转化生长因子(TGF)-β的水平;检测两组B细胞中PC-1的表达情况;检测GMSC调控B细胞功能的信号通路;检测GMSC对B细胞活化T细胞功能的调控。结果与纤维母细胞组比较,GMSC组B细胞的扩增明显减弱(P<0.05),GMSC与B细胞共培养后,能明显抑制B细胞分泌IgG1和IgM,明显抑制IL-6、Perforin、IFN-γ和TNF-α的分泌(均为P<0.05)。与纤维母细胞组比较,GMSC组中的IL-10与TGF-β分泌量更高(均为P<0.05)。GMSC组中PC-1的表达水平明显降低(P<0.05)。加入TGF-β受体抑制剂ALK5后,GMSC对B细胞的抑制作用明显减弱(P<0.05)。与纤维母细胞组比较,GMSC组的B细胞活化和扩增T细胞的能力明显减弱(P<0.05)。结论GMSC对B细胞及其介导的免疫反应具有抑制功能,可通过TGF-β信号通路抑制B细胞的活化以及其他相关功能。

血红素加氧酶-1与自噬在肝脏缺血-再灌注损伤中的研究进展

血红素加氧酶(HO)-1及其酶解产物可通过减轻活性氧自由基损伤、减少细胞凋亡、抑制炎症反应和维持微循环稳定等作用减轻肝脏缺血-再灌注损伤(HIRI)。自噬是细胞利用溶酶体对自身受损细胞器和大分子物质进行生物学降解的过程,被认为是在应激情况下减轻细胞损伤的适应性反应,可有效减少细胞死亡。近年来越来越多的研究表明自噬与HIRI也有着密切的关系。本文回顾了近年来国内外的研究报道,从HO-1与HIRI、自噬与HIRI、HO-1与自噬在HIRI中的相互作用及其机制等方面进行综述。

人CD4^+CD25^-CD45RA^+T细胞和CD4^+CD25^-T细胞诱导获得iTreg细胞的方法学研究

目的:分析比较CD4^+CD25 ^-CD45RA^+T细胞和CD4^+CD25^-T细胞在普通/炎性(加入IL-1β和IL-6)条件下,由TGF-β、IL-2和CD3/CD28磁珠共刺激诱导生成iTreg细胞的效率,并对比各组iTreg细胞相关蛋白和细胞因子表达水平变化及其免疫抑制能力的差异。方法:通过Ficoll细胞分离液分离出淋巴细胞,利用MACS分选机,结合CD4阴选磁珠筛出CD4阳性的T细胞,最后再提取其中CD45RA ^+和CD25 ^-T细胞。体外实验中,在普通/炎性条件下诱导iTreg生成,3、6 d通过流式观察各组iTreg细胞的诱导情况及相关分子的表达变化趋势。体内实验分为:CD4 +CD25^-CD45RA ^+T细胞诱导的iTreg组、CD4^+CD25 ^-T细胞诱导的iTreg组和空白对照组,通过观察iTreg对GVHD小鼠模型的免疫调节,分析其免疫抑制能力的差异。结果: CD4^+CD25 -CD45RA +T细胞组和CD4 +CD25 -T细胞组普通条件下iTreg产率分别为(96.00±0.21)%和(60.23±0.50)%,炎性环境下为(81.97±1.29)%和(56.80±0.43)%,前者都显著高于后者( P <0.001)。各组iTreg细胞中CTLA-4、TGF-β和IL-10的表达未见明显差异,而炎性因子IL-2、IL-17前者均低于后者( P <0.001),前者IFN-γ也低于后者( P <0.05)。体内实验表明iTreg均具有免疫调节能力,但CD4^+CD25 ^-CD45RA^+T细胞组诱导的iTreg能力强于后者。结论: CD4^+CD25 ^-CD45RA^+T细胞组和CD4^+CD25^-T细胞组都可以成功诱导iTreg细胞,但是前者在普通和炎性微环境下诱导效率高于后者,免疫调节能力也优于后者。

MCT1在预测肝细胞癌患者预后中的作用研究

目的:探讨乳酸转运载体单羧酸转运蛋白1(monocarboxylate transporter 1,MCT1)在肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)患者预后预测中的应用价值及相应的调控机制。方法:筛选临床HCC患者行肝切除后的组织标本,通过比较与癌旁组织的表达差异区分MCT1高表达组与低表达组;研究不同组患者外周血免疫细胞分型与活化情况,以及肿瘤免疫浸润情况。回顾性分析43例HCC手术患者乳酸和MCT1高表达与低表达组的生存与复发差异。结果:MCT1高表达组与低表达组相比,外周血免疫细胞分型无明显差异,但CD4+T细胞更易在乳酸刺激下转化为Treg(调节型T)细胞;乳酸环境下,MCT1高表达组Treg细胞具有明显升高的代谢水平;病理标本分析发现MCT1高表达组具有较低的炎性细胞浸润和较高的免疫抑制因子转录水平(Foxp3、CTLA4、IL-10)。回顾较早手术患者分析后显示,肿瘤内乳酸表达水平与患者预后无明显相关性,而MCT1高表达组预后和复发水平明显差于MCT1低表达组。结论:MCT1表达水平对HCC患者具备很好的预测价值,MCT1-Treg相关通路可能作为新的肝癌诊断、治疗、预后评估靶点。

梁启超有感于小说文学的污染

戊戌变法失败后不久,梁启超写了《论小说与群治之关系》和《告小说家》等文章。他对小说文学“熏、浸、刺、提”感染人的“神力”,做出了十分精采的论述。同时,对一些坏小说文学坑害青年、毒害社会的恶劣影响,也给予了淋漓尽致的揭露和抨击。

细胞因子水平对药物性肝损伤患者肝功能恢复的预测价值

目的探讨细胞因子对药物性肝损伤(DILI)患者肝功能恢复的预测价值。方法采用珠基免疫测定法检测100例DILI患者治疗前后外周血清中12种细胞因子水平,包括IL-1α、IL-1β、IL-3、IL-11、IL-12p40、IL-15、IL-18、IL-23、IL-27、IFN-α、胸腺基质淋巴生成素(TSLP)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF),分析细胞因子与DILI患者肝功能指标的相关性。结果与治疗前比较,治疗后血清ALT和AST水平均降低(P<0.01),血清IL-1α、IL-23、IL-27和IFN-α水平降低,而血清IL-1β和GM-CSF水平升高(P<0.05)。血清ALT、AST水平分别与血清IL-1α和IL-23水平呈正相关,而与血清IL-1β和GM-CSF水平呈负相关(P<0.01)。血清IL-23水平对血清ALT和AST水平均有影响(P<0.05),血清IL-1α、IL-1β和GM-CSF水平对血清AST水平亦有影响(P<0.01或P<0.05)。结论血清IL-23水平对DILI患者肝功能恢复有较大的预测价值。