肌萎缩侧索硬化症遗传学机制研究进展

肌萎缩侧索硬化症是一组选择性侵犯运动神经元的神经系统变性疾病。随着基因检测技术的迅速发展,肌萎缩侧索硬化症基因检测从单基因位点测序逐步发展至全外显子组测序或全基因组测序,越来越多影响疾病发生发展的致病基因相继被发现。目前肌萎缩侧索硬化症病理生理学机制主要包括蛋白稳态失衡、DNA或RNA功能异常、细胞骨架和轴突动力学改变、自噬过程和溶酶体功能紊乱、线粒体功能障碍,探究肌萎缩侧索硬化症遗传学机制对阐明其病理生理学机制具有重要意义。本文综述肌萎缩侧索硬化症主要致病基因、遗传学研究方法及相关致病机制,为肌萎缩侧索硬化症治疗提供新的策略。

小胶质细胞在帕金森病中的双向作用:神经保护和疾病恶化

帕金森病(PD)是一种常见的与年龄相关的神经退行性疾病,其特点是黑质致密部内多巴胺能神经元的进行性丢失以及路易小体的积累。多巴胺能神经元的退化导致纹状体的多巴胺水平降低,最终出现静息性震颤、运动迟缓、肌肉僵硬和姿势不稳等运动症状,以及认知能力下降、嗅觉功能受损、精神异常和睡眠障碍等非运动症状。由于人口结构转变和全球老龄化,PD的不断增加对患者、家庭和社会构成重大负担。尽管广泛的研究已阐明了PD的病因学和潜在机制,但现有治疗主要集中在症状管理,无法阻止疾病的进展。小胶质细胞作为脑内重要的免疫细胞,对维持中枢神经系统的稳态具有关键作用。本文综述了PD研究,包括其病因学因素、分子机制和现有治疗策略。此外,审视了在PD样模型中涉及小胶质细胞的研究,深入探讨了小胶质细胞在疾病进展中的动态,并探究了小胶质细胞在促进或减轻疾病进展方面所扮演的错综角色。通过这样的探讨,本综述旨在为PD复杂的发病机制提供新的洞见和观点,激发出针对性治疗干预的创新思路。

遗传性共济失调临床与诱发电位

本文对５８例遗传性共济失调（ＨＡ）患者进行了视觉诱发电位（ＶＥＰ）、脑干诱发电位（ＢＡＥＰ）、正中神经体感诱发电位（ＭＮＳＥＰ）、胫神经体感诱发电位（ＴＮＳＥＰ）检查分析。结果表明：ＴＮＳＥＰ异常率最高（７７．５８％），其次为ＢＡＥＰ（５８．６２％），ＭＮＳＥＰ（４８．２８％），ＶＥＰ（２２．４１％）。而ＯＣＡ，ＯＰＣＡ两组诱发电位异常率高于ＨＳＡ和ＨＳＰ两组。反映出ＨＡ神经系统的多系统损害，有助ＨＡ的诊断。

多巴胺D2,D3受体基因多态性与原发性震颤遗传易患性的相关研究

原发性震颤 (ET)是一种其病因与多种因素相关、较常见的运动障碍性疾病 ,遗传因素是病因之一。研究证实ET与帕金森病 (PD)是相关联的疾病 ,二者的震颤发生机制类似 ,均与中枢多巴胺能神经系统功能失调相关。为探讨多巴胺D2 ,D3受体基因多态与ET遗传易患的相关性 ,采用聚合酶链反应 限制性片段长度多态性(PCR RFLP)技术 ,首次检测 80例无血缘相关的ET患者与 10 0例正常对照DRD2基因TaqⅠ ,DRD3基因MspⅠ位点突变 ,比较ET与正常人之间的多态性频率的差异。DRD2基因TaqⅠ位点及DRD3基因MspⅠ位点等位基因的基因型、基因频率分布在ET与正常对照无显著差异。DRD2基因TaqⅠ与DRD3基因MspⅠ位点多态性可能与ET的遗传易患性无关。

人类孟德尔遗传性疾病基因组序列变异解析与临床规范

随着二代基因测序（NGS）技术的不断完善,其在临床应用和研究逐渐普及,越来越多的科研或医疗机构开始应用该项技术[主要包括全基因组测序（WGS）、全外显子测序（WES）、目标区域捕获测序]进行人类孟德尔遗传性疾病的分子诊断和遗传学研究。临床实践中,基因组检测流程需规范化、基因组序列变异判断需标准化、测序技术需严格质控、具体测序技术需合理选择。

遗传性共济失调诊断与治疗专家策略

遗传性共济失调是一大类具有高度临床和遗传异质性、病死率和病残率较高的遗传性神经系统退行性疾病。临床上以小脑共济失调为主要特征,表现为平衡障碍、进行性肢体协调运动障碍、步态不稳、构音障碍、眼球运动障碍等,并可伴有复杂的神经系统损害。本文结合疾病分子分型提出了遗传性共济失调的分子诊断流程。目前此类疾病尚缺乏有效的治疗方法,主要以对症治疗为主。

儿童型脊肌萎缩症基因诊断的研究

目的 探讨儿童型脊肌萎缩症 (CSMA)的基因诊断方法。方法 应用 PCR-酶切分析法对 7例CSMA患儿进行运动神经元生存 (SMN)基因的基因诊断分析。结果 7例 CSMA患儿 SMN基因 7号、8号外显子 PCR产物经 Dra I、Dde I酶切后 ,6例仅剩下 16 5 bp与 12 5 bp片段 ,表现有 SMN基因 7号、8号外显子缺失 ;1例仅剩下 16 5 bp片段 ,表现有 SMN基因 7号外显子缺失。结论 PCR-酶切检测 SMN基因 7号、8号外显子缺失可作为儿童型脊肌萎缩症的可靠的基因诊断方法。

多发性硬化临床与脑CT扫描研究(附50例报告)

多发性硬化（Multiple scierosis,MS）是一种中枢神经系统的脱髓鞘疾病,其特点为多发性病灶与缓解、复发病程。由于CT扫描能提供空间多病灶的客观证据,它已成为MS的重要辅助检查之一。本文分析了50例MS临床与CT扫描,报道如下。一般资料本组50例MS全部为我科1985年6月～1991年12月住院病人。根据Poser等制定的MS诊断标准,全部病例为临床确诊型（CDMAS1）。男,19例,女31例,年龄7～56岁平均年龄32.6岁。

核磁共振诊断基底动脉尖综合征1例报告

核磁共振诊断基底动脉尖综合征１例报告湖南医科大学附属神经病学研究所（４１０００８）唐北沙，谢光洁湖南医科大学湘雅医院放射科（４１０００８）王小宜基底动脉尖综合征是基底动脉梗塞的特殊类型，主要为基底动脉上端、及两侧大脑后动脉、小脑上动脉闭塞所致。该病较...

神经系统遗传性疾病分子遗传学和分子诊断历史回顾与展望

神经系统遗传性疾病（neurogenetic disorders）系指由遗传物质（染色体、基因或线粒体）的数量、结构和功能改变所致的以神经系统功能异常为主要临床表现的疾病。依据引起遗传物质改变的起源组织不同，可将神经系统遗传性疾病分为两种类型：I型系由神经元外胚层来源的基因表达异常，

多发性硬化辅助诊断检查评价

多发性硬化辅助诊断检查评价湖南医科大学附属湘雅医院唐北沙，王洪林，易立明，王小宜近年，我国对多发性硬化（ＭｕｌｔｉｐｌｅＳｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｍｓ）的各项检测技术不断发展与提高，如能将多项辅助检查进行综合分析，将更全面地认识多发性硬化。本文对脑ＣＴ扫描...

针刺阳陵泉缓解痉挛状态及对脑脊液γ-氨基丁酸的影响

以针刺阳陵泉为主作观察组 ,针刺足三里为主作对照组 ,观察了对脊髓损伤后痉挛状态的临床疗效及对脑脊液 (CSF)γ-氨基丁酸 (GABA)的影响。结果 :临床抽搐控制率观察组优于对照组 ,但总有效率无差异 ;对 CSF中 GABA的影响 ,观察组治疗前后有显著差异 ,治疗后较治疗前升高 ;对照组治疗前后无显著差异。提示针刺阳陵泉能较好地缓解痉挛状态 ,同时能提高 CSF中 GA-BA的浓度。

MMP-2/9与脑出血后脑水肿的关系探讨

目的 探讨 MMP- 2 / 9与脑出血后脑水肿的关系。方法 采用胶原酶复制大鼠脑出血模型 ,通过免疫组化和原位杂交技术测定血肿周围脑组织中 MMP- 2 / 9的 m RNA和蛋白表达 ,同时进行脑水含量和渗出脑血管外 EB量的测定。结果 大鼠脑出血后血肿周围有明显的脑水肿发生和 EB含量显著增加 ,均于 2 4～ 4 8h达高峰。正常和假手术组可见极少量 MMP- 2蛋白和 m RNA阳性染色细胞 ;而无 MMP- 9的表达。模型组出现大量 MMP- 2 / 9蛋白和 m RNA阳性染色细胞 ;且 MMP- 9蛋白和 m RNA表达在 2 4～ 4 8h达高峰 ,与脑水含量和 EB含量呈正相关。结论 大鼠脑血肿周围早期存在 MMP- 2 / 9的表达上调 。

中国大陆脊髓小脑性共济失调家系和散发病例的最新基因突变分析(英文)

目的:了解中国大陆汉族人群常染色体显性遗传和散发脊髓小脑性共济失调(SCA)中最新基因频率分布。方法:采用聚合酶链反应(PCR)和DNA直接测序(DNA sequenc ing)方法对430例常染色体显性遗传SCA(AD-SCA)家系先证者和237例散发患者进行了SCA1,SCA2,SCA3/M JD,SCA6,SCA7,SCA8,SCA10,SCA12,SCA17亚型和齿状核红核苍白球路易体萎缩(DRPLA)亚型致病基因核苷酸重复突变检测分析,然后采用聚合酶链反应-变性高效液相色谱(PCR-DHPLC),多重连接探针扩增(MLPA)和DNA直接测序方法对91例排除了以上SCA亚型突变的ADCA家系先证者和196例散发患者进行了SCA5,SCA11,SCA13,SCA14,SCA15/16/29,SCA27,SCA31和SCA35亚型的点突变及插入缺失突变检测。结果:在430个AD-SCA家系中,发现有25个SCA1家系(5.81%)、27个SCA2家系(5.81%)、267个SCA3/M JD家系(62.09%)、8个SCA6家系(1.86%)、8个SCA7家系(1.86%)、1个SCA12家系(0.23%)、1个SCA17家系(0.23%)和2个SCA35家系(0.47%),91个ADCA家系未明确基因分型(21.16%);在237例散发SCA患者中,发现有6例SCA1患者(2.53%)、9例SCA2患者(3.80%)、23例SCA3/M JD患者(9.70%)和3例SCA6患者(1.27%),196例SCA患者未明确基因分型(82.7%);未发现SCA8,SCA10和DRPLA亚型核苷酸重复突变和SCA5,SCA11,SCA13,SCA14,SCA15/16/29,SCA27和SCA31亚型点突变或插入缺失突变。结论:在中国汉族人群中SCA3/M JD为最常见的SCA亚型,其次为SCA2,SCA1,SCA6和SCA7亚型,SCA12,SCA17和SCA35亚型比较少见,SCA5,SCA8,SCA10,SCA11,SCA13,SCA14,SCA15/16/29,SCA27,SCA31和DRPLA亚型罕见。在AD-CA家系和散发患者中存在一定比例基因型暂不明的病例,说明SCA的遗传异质性,可能是由于部分ADCA家系存在其他致病基因的作用,大部分散发SCA患者除遗传因素外还存在其他致病因素。

LITAF、RAB7、LMNA和MTMR2基因在中国人腓骨肌萎缩症患者的突变分析

为了分析LITAF、RAB7、LMNA和MTMR2基因在中国人腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth disease,CMT)的突变特点,文章分别应用PCR结合DNA序列分析方法和PCR-单链构象多态性(PCR-SSCP)结合DNA序列分析方法对6个常染色体显性遗传家系先证者和27个散发病例进行LITAF和RAB7基因突变分析;应用PCR-SSCP结合DNA序列分析方法对14个常染色体遗传的CMT家系先证者和27个散发患者进行LMNA和MTMR2基因突变分析。结果发现:LITAF基因c.269G→A、c.274A→G序列变异和LMNA基因c.1243G→A、c.1910C→T序列变异,未发现RAB7和MTMR2基因的序列变异。其中LITAF基因c.269G→A、LMNA基因c.1243G→A和c.1910C→T为新发现的单核苷酸多态;LITAF基因c.274A→G为已知多态。说明LITAF、RAB7、LMNA和MTMR2基因突变在中国人CMT患者中罕见。

SUMO-1共价修饰ataxin-3

为了探讨ataxin-3的正常生理功能以及脊髓小脑型共济失调Ⅲ型/马查多-约瑟夫病的发病机理,采用酵母双杂交技术,选择polyQ扩展突变型ataxin-3全长构建诱饵质粒,筛选成人脑cDNA文库,寻找与之相互作用的蛋白质,筛选到互作蛋白smallubiquitin-likemodifier1(SUMO-1).进一步运用免疫共沉淀技术证实,SUMO-1在哺乳动物细胞中共价修饰野生型和polyQ扩展突变型ataxin-3.免疫荧光共定位实验发现,polyQ扩展突变型ataxin-3形成的核内蛋白聚合体与SUMO-1共定位.研究提示,ataxin-3的正常生理功能可能受SUMO-1的调节,SUMO-1可能参与了脊髓小脑型共济失调Ⅲ型/马查多-约瑟夫病的发病机制.

MPTP诱导的帕金森病小鼠模型黑质脑组织DNA甲基化研究

为研究DNA甲基化在帕金森病发病机制中的作用,本研究用环境毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)连续腹腔给药诱导小鼠帕金森病(Parkison's disease,PD)模型,应用ELISA检测小鼠黑质脑组织总体甲基化水平,应用实时荧光定量PCR方法检测DNA甲基转移酶表达水平,探讨MPTP诱导的小鼠PD模型黑质部位是否存在DNA甲基化异常.进一步应用甲基化DNA免疫共沉淀结合DNA甲基化芯片方法,构建MPTP诱导的小鼠PD模型黑质脑组织DNA甲基化谱,并寻找DNA甲基化修饰异常的PD相关基因对其进行验证.结果表明,模型组小鼠黑质脑组织DNA总体甲基化水平较对照组显著降低,Dnmt1的表达水平显著增高.利用DNA甲基化芯片在全基因组内筛选出甲基化差异修饰位点共48个,涉及44个基因,这些甲基化差异基因参与信号转导、分子转运、转录调控、发育、细胞分化、凋亡调控、氧化应激、蛋白质降解等生物学过程.在甲基化差异修饰基因中,对Uchl1基因及Arih2基因进行了甲基化水平以及表达水平的验证.结果表明,模型组小鼠黑质脑组织Uchl1启动子区域甲基化水平较对照组增高,m RNA及蛋白质表达水平降低,Arih2启动子区域甲基化水平较对照组降低,m RNA及蛋白质表达水平增高.实验结果进一步证实,DNA甲基化修饰异常在帕金森病发病机制中有重要作用,环境因素(如MPTP)可以通过改变DNA甲基化修饰参与帕金森病的发生发展.