多奈哌齐疗效及不良反应相关的药物基因组学研究

目的分析多奈哌齐治疗阿尔茨海默病(AD)连续疾病谱患者的疗效及不良反应的药物基因组学研究。方法连续募集2022年1月至2023年1月于解放军总医院就诊的分子病理初次诊断AD连续疾病谱时服用多奈哌齐治疗的患者72例。采取患者口腔颊黏膜细胞,应用MassARRAY核酸质谱技术检测细胞色素P450(CYP)2D6酶编码基因CYP2D6及乙酰胆碱转移酶编码基因CHAT基因型。随访9个月,通过神经功能量表、照料者评价及药物处方行为间接判断药物疗效,将其分为有效组28例和无效组22例;其中不良反应12例,无不良反应60例。采用多因素logistic回归分析多奈哌齐疗效与药物基因组学的相关性。结果与无效组比较,有效组CHAT基因rs3793790携带G、rs2177370携带A等位基因的频率显著升高(35.71%vs 9.09%,P=0.029;42.86%vs 9.09%,P=0.008)。多因素logistic回归分析显示,CHAT基因rs3793790携带G和(或)rs2177370携带A较均不携带者应用多奈哌齐有效(95%CI:1.20~34.47,P=0.030)。有、无不良反应患者CYP2D6基因调整后活性评分及是否携带*10比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论在AD连续疾病谱患者中,多奈哌齐疗效与CHAT基因多态性相关,未发现多奈哌齐不良反应与CYP2D6基因型的相关性。

自然衰老与半乳糖催老小鼠重要脏器的形态学差异

目的:观察自然衰老与半乳糖催老小鼠的病理形态学差异。方法:NIH2月龄小鼠27只,按体质量随机分为致衰老模型组,自然衰老组和对照组,每组9只。致衰老模型组每日皮下注射D-半乳糖100mg/kg,正常对照组每日皮下注射等量生理盐水,各持续42d。自然衰老组为常规饲养15月的小鼠。分别将上述各组小鼠断头处死后解剖,取心脏,肝脏,肾脏,肺脏,脑等脏器,常规病理取材,固定,脱水,包埋,苏木精伊红染色,制片,光镜下观察各主要脏器的病理形态学改变。结果:与正常对照组相比,自然衰老组和半乳糖催老组的各主要脏器的组织结构均有不同程度的老化改变;半乳糖催老组小鼠的肺组织中,肺泡腔面积未见明显减少,肺泡壁内部分毛细血管内皮细胞增生;自然衰老组小鼠的肺组织中,肺泡腔面积明显减少,部分实性变,肺间质纤维结缔组织增生,肺泡上皮细胞,毛细血管内皮细胞增生。半乳糖催老组小鼠肾脏的改变以肾小球数量减少,球系膜细胞增生为主;自然衰老组小鼠的肾脏以肾间质结缔组织增生和肾小管上皮细胞萎缩变性为主。心脏,肝脏,脑的病理组织学改变在自然衰老组和半乳糖催老组之间无明显差异。结论:肺脏和肾脏老化的病理组织学改变在自然衰老组和半乳糖催老组小鼠之间存在差异。

中国装备制造业技术创新集聚及其演变

文章以有效发明专利数作为技术创新测度指标,分析中国装备制造业技术创新的市场集聚度与区域集聚度,并运用EG指数对集聚结构进行综合评价。结果表明:中国装备制造业技术创新与产业地理分布基本一致,主要聚集在江苏、浙江、上海、广东等东部沿海地区,河南、重庆、安徽等中部地区集聚水平相对较低,而西部地区几乎榜上无名,两级分化严重,总体上呈向东南沿海集聚的趋势;部分产业技术创新集聚与产业集聚逐渐脱节;中国装备制造业技术创新的市场集聚程度与区域集聚程度存在显著差异,演变趋势也不一致,集聚结构有待优化。

退行性钙化性主动脉瓣膜病的病理组织学分析

目的分析退行性钙化性主动脉瓣膜病(DCAVD)不同病变阶段的病理组织学特征。方法选择尸检和经外科手术的成人主动脉瓣膜标本共55例,利用组织学和免疫组织化学染色方法,对瓣膜内各种物质和细胞的表达情况进行分析。回顾各例心血管危险因素有关的临床记录。结果不同程度主动脉瓣膜病变均以瓣膜基底部增厚明显,增厚区病灶及附近的纤维层内蛋白质,脂肪和钙盐聚集。免疫组化染色示,不同程度病变中,CD68阳性的单核巨噬细胞浸润,偶尔可见T细胞;还可见由CD31阳性的内皮细胞围绕而成的新生毛细血管结构,以及骨母细胞标记物OPN表达,上述标记物随病变程度加重而表达数量增加。心血管疾病危险因素,如吸烟史、高脂血症、高血压、冠心病,在重度病变中的发生率显著高于轻中度病变。结论 DCAVD的病理组织学特征与动脉粥样硬化具有相似之处,这些特征包括瓣膜内脂质、蛋白质和钙盐沉积,单核巨噬细胞浸润,新生毛细血管增生以及骨母细胞形成。

高脂饮食及阿托伐他汀干预对主动脉瓣膜内皮细胞表面超微结构的影响

目的利用原子力显微镜观察高脂饮食及阿托伐他汀干预对主动脉瓣膜内皮细胞表面形态结构的影响。方法新西兰纯种雄性白兔60只,随机分为对照组、高脂饮食组、高脂饮食+阿托伐他汀干预组,每组各20只。分别于实验开始及第2、4、6、8周末5个时间点,将上述3组动物各随机处死4只,取其心脏主动脉瓣膜,标本经处理后,置于原子力显微镜下扫描观察。结果随着高脂饮食时间的延长,高脂饮食组瓣膜表面内皮细胞的排列从规则的栅栏状密集的排列,逐渐过渡到无序紊乱的疏松排列。细胞形态从长梭形逐渐过渡为短圆形,细胞之间的间隙逐渐扩大。当AFM在内皮细胞表面的扫描范围进一步缩小时,随着高脂饮食时间的延长,内皮细胞表面大小一致,均匀排列的球形隆起结构逐渐变得低平、融合、减少;高脂饮食及阿托伐他汀干预组内皮细胞的改变介于对照组和高脂饮食组两组之间。结论利用AFM能够在瓣膜组织原位清晰显示损伤保护作用后,内皮细胞膜表面三维超微结构的变化;高脂饮食可以使主动脉瓣膜内皮细胞的排列、分布、形态发生明显改变,为后期与高脂血症有关的瓣膜疾病,例如钙化性主动脉瓣膜狭窄的发生提供条件。阿托伐他汀能够缓解高脂饮食所致的主动脉瓣膜内皮细胞形态结构的改变。

K_(ATP)通道开放剂对颈动脉窦压力感受器反射的易化作用

在 30只隔离灌流颈动脉窦区的麻醉大鼠 ,观察了KATP通道开放剂 (cromakalim ,Cro)对颈动脉窦压力感受器反射的影响。结果如下 :( 1)以Cro ( 10 μmol/L)隔离灌流大鼠左侧颈动脉窦区时 ,压力感受器机能曲线向左下方移位 ,曲线最大斜率 (PS)由 0 36± 0 0 1增至 0 48± 0 0 1kPa/kPa (P <0 0 0 1) ,反射性血压下降幅度 (RD)由 5 78± 0 14增至 7 87± 0 12kPa (P <0 0 0 1) ;阈压 (TP)、平衡压 (EP)和饱和压 (SP)则分别从 8 34± 0 35 ,12 71± 0 2 5和 2 4 89±0 2 5下降至 6 41± 0 0 9kPa,11 78± 0 2 4kPa ,2 2 5 6± 0 16kPa (P <0 0 1～ 0 0 0 1)。其中RD ,PS和TP的变化呈明显的剂量依赖性。 ( 2 )用KATP通道阻断剂格列苯脲 (glibenclamide,10 μmol/L)预处理后 ,Cro的上述反射效应即被阻断。( 3)先给予腺苷 (adenosine,12 5 μmol/L)则可以加强Cro对压力感受器反射的影响。以上结果表明 ,KATP通道开放剂Cro对大鼠颈动脉窦压力感受器反射有易化作用 。

华法林抗凝治疗剂量的药物基因组学研究——理论和应用前景

华法林作为最常用的口服抗凝药物,广泛应用于慢性心房颤动、静脉血栓、肺栓塞,及心脏瓣膜置换术后等的抗凝治疗中。然而,由于华法林有效治疗剂量的范围狭窄和在个体间差异显著,加之剂量过高会导致严重出血的危险,华法林在临床上的应用受到了极大地限制。如何安全有效地应用华法林,使之达到最佳治疗效果,一直是心血管领域研究的热点和亟待解决的难题。近年来,对华法林的药物基因组学研究发现,决定华法林代谢和作用的两个主要候选基因CYP2C9和VKORC1的遗传变异型,很大程度上决定了华法林有效抗凝治疗剂量的个体间差异。本文总结了CYP2C9和VKORC1的基因变异型对华法林剂量的影响,还对近年来通过结合基因和临床因素建立的华法林剂量计算模型对预测有效华法林剂量和副作用的意义进行了综述。

链霉素对颈动脉窦压力感受器反射的抑制作用

在 2 3只隔离灌流颈动脉窦区的麻醉大鼠 ,观察了链霉素对颈动脉窦压力感受器反射的影响。结果如下 :(1)以链霉素 (10 0 μmol/L)隔离灌流大鼠左侧颈动脉窦区时 ,压力感受器反射机能曲线向左下方移位 ,曲线最大斜率 (PS)由 0 40± 0 0 1kPa降至 0 33± 0 0 1kPa (P <0 0 0 1) ,血压反射性下降 (reflexdecrease ,RD)幅度由 6 2 2±0 13kPa降至 5 0 2± 0 11kPa (P <0 0 0 1) ,阈压 (TP)、平衡压 (EP)和饱和压 (SP)则分别从 8 2 7± 0 2 5 ,12 71± 0 2 1和 2 4 41± 0 14kPa增至 10 33± 0 32 (P <0 0 1) ,13 33± 0 30 (P <0 0 1)和 2 6 11± 0 2 8kPa (P <0 0 1)。其中RD ,PS和TP的变化呈明显的剂量依赖性。 (2 )应用腺苷隔离灌流大鼠颈动脉窦区 ,引起颈动脉窦压力感受器反射的易化 ;在用链霉素预处理后 ,此易化效应不仅完全被阻断 ,且可使反射效应小于应用腺苷前的对照值。以上结果表明 ,链霉素对大鼠颈动脉窦压力感受器反射有明显的抑制作用。

人淋巴结窦内出现血液成分的组织病理学研究

目的 :探讨人淋巴结窦内出现血液成分的组织病理学特点及其意义。方法 :选择 1 0 2例常规尸检病例的双侧颈部、腋窝、腹股沟、胸腔、腹腔 8个部位的淋巴结共 1 32 2枚 ,石蜡切片 ,HE染色、光镜观察 ,分析淋巴结窦内出现红细胞时的组织结构改变 ,并对淋巴窦进行分类。结果 :在 1 0 0例因疾病死亡的患者的 1 32 2个淋巴结中 ,91例 (占 91 % )患者的 80 9个淋巴结 (占61 .2 0 % )的淋巴窦内出现红细胞 ;而在 2例非疾病原因死亡的尸检患者淋巴结的淋巴窦内则未见红细胞。根据淋巴结窦内红细胞出现后 ,组织结构变化的不同形态 ,将其分为 5种不同的类型 :血管开放淋巴窦、少血淋巴窦、噬血淋巴窦、富血淋巴窦、血管形成淋巴窦。结论 :在疾病终致死亡状态下 ,淋巴窦内出现血液成分并不少见 ,淋巴结内淋巴循环与血液循环在淋巴窦内的交通 ,可使淋巴组织借助淋巴窦直接接受来自血液循环中的各种信息 ;

利用AFM原位观察兔主动脉和主动脉瓣膜内皮细胞表面超微结构

目的利用原子力显微镜(AFM)原位观察正常新西兰白兔主动脉和主动脉瓣膜内皮细胞表面超微结构。方法取10只正常健康雄性新西兰白兔的新鲜主动脉和主动脉瓣膜组织,经磷酸盐缓冲液去除组织表面杂质后,置于1%的甲醛溶液中固定。在大体显微镜下,将固定好的主动脉和瓣膜组织粘附并展平在粘着有双面胶的载玻片上,并将主动脉的内膜面和主动脉瓣膜的动脉面置于上部,待样本干燥后,将其置于NanoScope IIIa AFM载物台上,选择其中某个区域,在Tapping模式下进行扫描。结果AFM能够清晰的原位显示位于心脏主动脉瓣膜主动脉面和主动脉内膜上的内皮细胞表面的三维结构,主动脉内膜表面的内皮细胞大,分支多,排列稀疏,与血流方向平行;主动脉瓣膜表面的内皮细胞较小,分支少,排列紧密,与血流方向垂直。当扫描范围缩小时,能够观察到细胞表面颗粒样的微细结构。当扫描范围进一步缩小时,可见主动脉内皮细胞表面的颗粒样物呈沟回状,主动脉瓣膜内皮细胞表面的颗粒样物呈中央凹陷,周围隆起火山口样结构。结论AFM对主动脉和主动脉瓣膜的内皮细胞表面超微结构原位观察的方法是切实可行的。

老年性心脏钙化性瓣膜病的研究进展

本文对老年性心脏钙化性瓣膜病的发病情况,主要的病理改变和发病机制包括该病与机械压力理论和僵化理论、与动脉粥样硬化之间的关系、与细胞外基质间的关系、与钙磷代谢间的关系以及与炎症介导因素的关系等予以综述。

人淋巴结窦组织结构与窦内出现血液的病理意义

淋巴结窦内出现血液的现象一直未引起太多的重视 ,但是在日常病理工作中 ,这一现象并不少见。淋巴窦除了作为淋巴循环的引流通道 ,是否还发挥着使淋巴循环与血循环相互交通的作用 ?为了对这一问题有更为深刻的认识 ,将淋巴结窦的组织结构 ,以及多年来有关淋巴结窦内出现血液现象的研究进展 ,包括淋巴窦血管转化和血淋巴结予以综述。

韩学杰“辨病-辨证-辨象”治疗高血压病的临证经验探析

韩学杰融汇辨病、辨证与辨象诊治高血压病。在诊断方面,辨病秉承痰瘀互结、毒损心络观,辨证立足“单元组合辨证分类法”,同时耦合动态时空观,以使诊断灵机圆活。在治疗方面,强调祛痰化瘀、解毒通络之法贯彻始终,提倡单元组合辨证用药以进退有序,调畅气机以增强疗效,分期调治以降压除症。临证时举一反三,在更年期高血压、单纯舒张期高血压等特殊类型高血压的治疗中同样获效。

通过因特网进行病理会诊141例结果分析

探讨通过因特网以e-mail的方式进行远程病理会诊的效果及意义。收集自1998年7月10日至2000年1月24日通过因特网以e-mail 方式传递到301医院会诊网站的病理远程会诊141例,分别计数不同医院的会诊例数,不同病变部位的例数,有无原诊断的例数,以及现诊断是否明确的例数。结果发现,大部分会诊病例来自于医疗资源较差的基层医院或边远地区医院,取材部位几乎分布全身各处,现诊断的准确率为42.6%。通过因特网以e-mail的方式进行远程病理会诊是一种比较适合于医疗资源较差的基层医院或边远地区医院的经济便捷方法。

纳米技术及其在心血管疾病研究中的应用前景

纳米技术是目前科学各领域的研究热点,在纳米生物学的发展中,纳米医学应运而生。本文对纳米技术的发展及其在心血管疾病研究中的应用前景进行了综述。

利拉鲁肽通过PI3K/Akt和MAPK/ERK通路促进心肌微血管内皮细胞的增殖和迁移

目的研究胰高血糖素样肽-1类似物利拉鲁肽对原代大鼠心肌微血管内皮细胞（CMECs）增殖和迁移的影响及其机制。方法使用双酶消化法体外分离培养SD大鼠心肌微血管内皮细胞,差速贴壁法进行纯化,CD31和Ⅷ因子抗体进行免疫细胞化学染色鉴定。采用不同浓度利拉鲁肽（0~1000 nmol/L）干预1代细胞,MTT绘制细胞生长曲线,Western blot检测利拉鲁肽对PI3K/Akt和MAPK/ERK通路的激活作用,Brd U荧光标记法和划痕实验观察药物作用下细胞增殖和迁移能力,并使用相应的通路阻断剂LY294002和PD98059来进一步证实。结果体外分离原代CMECs,CD31及Ⅷ因子免疫荧光染色示双阳性率大于95%,MTT示细胞于种植48 h后进入对数生长期,利拉鲁肽以浓度依赖方式促进CMECs的体外增殖,100 nmol/L为其最适生长浓度（P〈0.05）。予以100 nmol/L利拉鲁肽预干预细胞24 h后,Western blot显示胞内Akt和ERK磷酸化水平与正常细胞组相比有明显升高（P〈0.05）,加入相应通路阻断剂LY294002和PD98059,其磷酸化水平相较于利拉鲁肽组明显降低（P〈0.05）。Brd U和划痕实验均说明利拉鲁肽能促进CMECs的增殖和迁移能力（P〈0.05）,使用LY294002和PD98059预处理后,增殖迁移能力均显著低于利拉鲁肽组（P〈0.05）。结论利拉鲁肽是通过激活胞内PI3K/Akt和MAPK/ERK通路从而促进原代大鼠心肌微血管内皮细胞的增殖和迁移。

氯吡格雷抵抗对老年冠心病合并糖尿病患者介入治疗预后的影响及其危险因素

目的观察接受冠脉介入治疗的合并2型糖尿病（T2DM，简称DM）的老年冠心病患者中氯吡格雷抵抗的发生情况及相应的危险因素、并评估其对介入治疗预后的影响。方法连续选取于解放军总医院住院接受氯吡格雷治疗的合并DM的老年冠心病患者232例，进行血栓弹力图检测，ADP诱导的血小板抑制率大于50％者为对照组（n=142），抑制率低于50％者为观察组（n=90）。观察两组冠脉介入术前临床危险因素、糖代谢、脂代谢及炎症指标水平的差异，评价围手术期心肌梗死及死亡发生率的差异。结果观察组与对照组的年龄、性别、体质量指数（BMI）、吸烟史、高血压及高脂血症发生率、用药情况、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）以及糖化血红蛋白（HbA1c）水平的差异均无统计学意义（P〉0．05）。观察组的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平明显偏低，空腹血糖（FPG）、糖化血清蛋白（GSP）以及超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平明显增高（均P〈0．01）。与对照组相比，观察组院内发生围手术期心肌梗死的比例明显升高（P〈0．01），死亡发生率的差异则无统计学意义（P〉0．05）。结论合并DM的老年冠心病患者存在明显氯吡格雷抵抗现象，氯吡格雷抵抗患者术后心肌梗死的风险明显增加，FPG、GSP、hs—CRP水平增高与HDL-C水平降低可能是老年患者氯吡格雷抵抗的危险因素。