他莫昔芬(tamoxifen,TAM)作为雌激素受体阳性(estrogen receptor,ER+)乳腺癌的一线化疗药物使大多数患者受益,但原发性和继发性耐药问题严重影响临床治疗效果。深入研究ER+乳腺癌TAM耐药机制,改善治疗效果是当前亟待解决的问题。抑癌因...他莫昔芬(tamoxifen,TAM)作为雌激素受体阳性(estrogen receptor,ER+)乳腺癌的一线化疗药物使大多数患者受益,但原发性和继发性耐药问题严重影响临床治疗效果。深入研究ER+乳腺癌TAM耐药机制,改善治疗效果是当前亟待解决的问题。抑癌因子NDRG2(N-myc downstream regulated gene 2,NDRG2)在肿瘤发生发展中发挥重要作用,但是否参与ER+乳腺癌TAM耐药尚不清楚。本研究旨在探明NDRG2在ER+乳腺癌TAM耐药中发挥的作用和机制。通过RT-PCR与免疫印迹分析对比TAM敏感型和耐药型ER+乳腺癌细胞发现,NDRG 2的mRNA转录水平和蛋白质翻译水平在TAM耐药细胞中表达显著下调,且与耐药能力负相关(P<0.001);CCK-8细胞毒性实验和软琼脂克隆形成实验证实,在耐药细胞中过表达NDRG2可显著降低TAM药物半抑制浓度IC 50和软琼脂克隆形成率(P<0.001),逆转耐药表型。分子机制上,X-box结合蛋白1(X-box binding protein 1,XBP1)mRNA剪切实验与内质网相关降解(endoplasmic-reticulum associated degradation,ERAD)报告蛋白的结果显示,过表达NDRG2可增强耐药细胞中剪切型XBP1s mRNA转录与ERAD报告蛋白CD3ε-YFP表达(P<0.001),引发耐药细胞内质网强应激反应;免疫印迹检测结果显示,过表达NDRG2可显著提高耐药细胞中内质网应激感受器肌醇需要激酶1α(inositol requiring enzyme 1,IRE1α)的磷酸化水平及其下游因子,例如内质网EIP辅助因子(endoplasmic reticulum-localized DnaJ 4,ERdj4)、PKR蛋白激酶的细胞抑制剂(cellular Inhibitor of the PKR protein kinase,P58 IPK)、α甘露糖苷酶样应激蛋白(er degradation enhancingαmannosidase likeprotein,EDEM)和蛋白质二硫键异构酶家族A成员5(protein disulfide isomerase family a member 5,PDIA5)的表达水平(P<0.001)。小鼠异种移植瘤研究进一步证实,在耐药细胞中过表达NDRG2可增强TAM治疗效果,显著抑制耐药移植瘤生长(P<0.001)。以上研究结果表明,通过提高耐药细胞中NDRG2表达,增强TAM治疗引发的内质网强烈应激,可逆转ER+乳腺癌细胞耐药性,改善TAM治疗效果。研究结果为解决ER+乳腺癌TAM耐药问题提供了新的思路和有价值的潜在药物靶点。展开更多
针对大视场红外相机在轨调焦时受大气条件、地物丰富度、月相角等因素影响导致对地调焦和对月调焦周期长、效率低的问题,文章提出一种基于星点亚像元误差补偿的红外相机在轨检焦方法,通过对未经大气退化的星点图像进行精准质心定位提取...针对大视场红外相机在轨调焦时受大气条件、地物丰富度、月相角等因素影响导致对地调焦和对月调焦周期长、效率低的问题,文章提出一种基于星点亚像元误差补偿的红外相机在轨检焦方法,通过对未经大气退化的星点图像进行精准质心定位提取清晰度评价指标,有效规避外界因素的影响,提升在轨检焦效率,保障在轨检焦精度。首先对星点图像分别采用自适应阈值质心法和高斯拟合法提取质心估计值;依据图像信噪比、星点目标能量集中度确定最佳因子,构建误差补偿模型进行精确质心定位;再提取图像点扩散函数的波形半高宽(Full Width at Half Maximum,FWHM)作为在轨检焦清晰度评价指标;设置不同谱段、不同能量集中度的星点红外图像作为在轨检焦图像,分别采用质心法、高斯拟合法及星点亚像元误差补偿方法进行目标质心提取并估计FWHM,实验结果表明:三种方法的质心提取平均误差分别为0.1195、0.0107、0.0027,均方根误差分别为0.1210、0.0124、0.0085,星点亚像元误差补偿方法质心提取误差最小,稳定性最好。能量集中度为0.4~0.8之间时,采用星点亚像元误差补偿方法质心提取平均误差均小于0.01,优于其他方法。在此基础上,采用该方法提取的FWHM平均精度提升了三倍以上,且不受星点质心位置随机性的影响,对于实现基于恒星的在轨检焦具有较高的可靠性和稳定性,满足在轨检焦要求。展开更多
文摘他莫昔芬(tamoxifen,TAM)作为雌激素受体阳性(estrogen receptor,ER+)乳腺癌的一线化疗药物使大多数患者受益,但原发性和继发性耐药问题严重影响临床治疗效果。深入研究ER+乳腺癌TAM耐药机制,改善治疗效果是当前亟待解决的问题。抑癌因子NDRG2(N-myc downstream regulated gene 2,NDRG2)在肿瘤发生发展中发挥重要作用,但是否参与ER+乳腺癌TAM耐药尚不清楚。本研究旨在探明NDRG2在ER+乳腺癌TAM耐药中发挥的作用和机制。通过RT-PCR与免疫印迹分析对比TAM敏感型和耐药型ER+乳腺癌细胞发现,NDRG 2的mRNA转录水平和蛋白质翻译水平在TAM耐药细胞中表达显著下调,且与耐药能力负相关(P<0.001);CCK-8细胞毒性实验和软琼脂克隆形成实验证实,在耐药细胞中过表达NDRG2可显著降低TAM药物半抑制浓度IC 50和软琼脂克隆形成率(P<0.001),逆转耐药表型。分子机制上,X-box结合蛋白1(X-box binding protein 1,XBP1)mRNA剪切实验与内质网相关降解(endoplasmic-reticulum associated degradation,ERAD)报告蛋白的结果显示,过表达NDRG2可增强耐药细胞中剪切型XBP1s mRNA转录与ERAD报告蛋白CD3ε-YFP表达(P<0.001),引发耐药细胞内质网强应激反应;免疫印迹检测结果显示,过表达NDRG2可显著提高耐药细胞中内质网应激感受器肌醇需要激酶1α(inositol requiring enzyme 1,IRE1α)的磷酸化水平及其下游因子,例如内质网EIP辅助因子(endoplasmic reticulum-localized DnaJ 4,ERdj4)、PKR蛋白激酶的细胞抑制剂(cellular Inhibitor of the PKR protein kinase,P58 IPK)、α甘露糖苷酶样应激蛋白(er degradation enhancingαmannosidase likeprotein,EDEM)和蛋白质二硫键异构酶家族A成员5(protein disulfide isomerase family a member 5,PDIA5)的表达水平(P<0.001)。小鼠异种移植瘤研究进一步证实,在耐药细胞中过表达NDRG2可增强TAM治疗效果,显著抑制耐药移植瘤生长(P<0.001)。以上研究结果表明,通过提高耐药细胞中NDRG2表达,增强TAM治疗引发的内质网强烈应激,可逆转ER+乳腺癌细胞耐药性,改善TAM治疗效果。研究结果为解决ER+乳腺癌TAM耐药问题提供了新的思路和有价值的潜在药物靶点。
文摘针对大视场红外相机在轨调焦时受大气条件、地物丰富度、月相角等因素影响导致对地调焦和对月调焦周期长、效率低的问题,文章提出一种基于星点亚像元误差补偿的红外相机在轨检焦方法,通过对未经大气退化的星点图像进行精准质心定位提取清晰度评价指标,有效规避外界因素的影响,提升在轨检焦效率,保障在轨检焦精度。首先对星点图像分别采用自适应阈值质心法和高斯拟合法提取质心估计值;依据图像信噪比、星点目标能量集中度确定最佳因子,构建误差补偿模型进行精确质心定位;再提取图像点扩散函数的波形半高宽(Full Width at Half Maximum,FWHM)作为在轨检焦清晰度评价指标;设置不同谱段、不同能量集中度的星点红外图像作为在轨检焦图像,分别采用质心法、高斯拟合法及星点亚像元误差补偿方法进行目标质心提取并估计FWHM,实验结果表明:三种方法的质心提取平均误差分别为0.1195、0.0107、0.0027,均方根误差分别为0.1210、0.0124、0.0085,星点亚像元误差补偿方法质心提取误差最小,稳定性最好。能量集中度为0.4~0.8之间时,采用星点亚像元误差补偿方法质心提取平均误差均小于0.01,优于其他方法。在此基础上,采用该方法提取的FWHM平均精度提升了三倍以上,且不受星点质心位置随机性的影响,对于实现基于恒星的在轨检焦具有较高的可靠性和稳定性,满足在轨检焦要求。
