补骨脂对肝脏的双重作用:肝保护还是肝毒性?

中药补骨脂(Psoraleae Fructus)为豆科植物补骨脂Psoralea corylifolia L.的干燥成熟果实,主要包含黄酮、香豆素、单萜酚和苯并呋喃类化合物,具有免疫调节、抗氧化、雌激素样等多种药理作用,临床广泛应用于治疗骨质疏松、白癜风、银屑病等。目前,越来越多的药理研究表明,补骨脂及其活性成分在肝脏疾病以及动物模型中具有保护肝细胞、改善肝功能的作用;但随着补骨脂及其相关制剂的临床广泛应用,以及药物不良反应监测体系的完善,补骨脂及其相关制剂引发肝脏损伤的不良反应案例报道越来越多,提示补骨脂及其相关制剂对肝脏可能具有双重作用,即既具有肝脏保护作用又具有肝毒性作用。本文总结了近年来有关补骨脂中单体成分、提取物及其相关制剂的肝保护以及肝毒性作用的研究,归纳了其直接肝毒性及其在不同病理条件下对肝脏的毒/效作用及机制,以期为补骨脂及其相关制剂临床适应症的开发以及安全应用提供理论依据。

原儿茶醛对链脲佐菌素诱导小鼠糖尿病心肌病的改善作用

研究了原儿茶醛(Protocatechualdehyde,PCA)对糖尿病心肌病(Diabetic Cardiomyopathy,DCM)小鼠的心脏保护作用及其可能的分子机制。成功构建DCM小鼠模型后给予PCA干预治疗。记录小鼠心脏与体质量比值,测定心功能,检测心肌组织中促炎症因子、肌钙蛋白I、乳酸脱氢酶(Lactate Dehydrogenase,LDH)和肌酸激酶(Creatine Kinase,CK)的表达水平,并通过苏木精-伊红(Hematoxylin Eosin,HE)和马松染色观察了心肌组织的形态学变化。检测心肌组织和大鼠心肌细胞中核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(Nod Like Receptor Protein 3,NLRP3)等蛋白的表达,并评估了PCA对心肌细胞存活率的影响。结果显示,PCA干预DCM小鼠中心脏与体质量比值、射血分数和短轴缩短距分别增加为5.42 mg/g、54.91%和28.07%,血清中LDH、CK和肌钙蛋白I分别降低为538.51 U/L、885.93 U/L和221.87 pg/mL,同时降低了肿瘤坏死因子α,白细胞介素1β和白细胞介素6的水平(P<0.05)。同时,PCA也能有效抑制高糖引起的心肌细胞毒性和NLRP3炎症小体的激活。PCA具有保护DCM小鼠心肌的作用,抑制NLRP3炎症小体的激活可能是发挥心脏改善作用的途径。

关附甲素对心肌细胞电生理特性的影响

用细胞内微电极术结合微机自动分析,研究关附甲素(GFA)对豚鼠乳头状肌快反应动作电位的影响。结果表明GFA(2.6～260μmol/L)可依浓度降低APA和V_(max),增加V_(MT),且使V_(max)恒定出现在膜电位除极至-27+SD6 mV水平。GFA(2.6～26μmol/L)使APD_(50)、APD_(90)和ERP延长,82～260μmol/L时,APD_(50)、APD_(90)缩短,而ERP/APD_(90)增大。GFA对V_(max)的抑制作用呈明显的频率依赖性和电位依赖性,并使心肌细胞的兴奋性降低。表明GFA主要是通过对快Na通道阻滞而发挥其抗心律失常作用的。

西红花总甙对鹌鹑实验性动脉粥样硬化的影响

给高脂血症鹌鹑连续灌胃（ig）西红花总甙7周,能明显抑制由高脂饮食所致的血清TC,TG,LDL-C,VLDL-C和AI的升高,防止HDL,HDL2-C及HDL3-C的降低并可提高HDL-C／TC及HDL3-C／HDL3-C值。给药组动物动脉壁TC,TG及CE含量,CE／TC值和MDA值均较高脂对照组明显降低,从而减少胆固醇及胆固醇酯在鹌鹑动脉壁中的沉积,降低脂质过氧化物对血管内皮细胞的损伤。而且西红花总甙可减轻高脂饲料所致动脉粥样硬化斑块的形成和肝系数的升高。病理切片表明,该药还能对抗因高脂饲料所造成冠状动脉血管壁增厚、管腔变小及肝组织脂肪变性。

大黄总蒽醌对SD大鼠灌胃给药的长期毒性研究

目的观察大黄总蒽醌对SD大鼠所发生的各种毒性反应 ,以评价大黄总蒽醌的安全性。方法大黄总蒽醌以 0、14 0、794、4 5 0 0mg/kg,ig ,1次 /d ,每周 6次 ,连续给药 2 6周。结果ig高剂量后 ,大鼠精神不佳 ,排稀便、软便 ,体重增长缓慢。在给药 11周时 ,高剂量组 1只大鼠濒临死亡。高剂量组红细胞计数、血红蛋白含量、红细胞压积和Na+ 显著低于对照组 ,而尿素氮、总胆固醇、尿酸、K+ 和Ca2 + 升高 ,尿 β 微球蛋白、总蛋白质等也显著升高。高剂量组肾脏均可见近曲小管上皮细胞不同程度肿胀变性。结论在该试验条件下 ,大黄总蒽醌对SD大鼠的毒性反应靶器官可能主要是肾脏 (特别是肾近曲小管 ) ,这种毒性反应是可逆的 ,对SD大鼠的安全剂量为 794mg/kg。

栀子西红花总甙对神经、心血管及呼吸系统的影响

栀子西红花总甙（7.5, 15及30 mg/kg, iv）对麻醉犬颈动脉收缩压（SAP），舒张压（DAP），平均压（MAP），心率（HR），心电图各参数（P-R间期、QRS波、Q-T间期、T波），呼吸频率及呼吸幅度无明显影响；栀子西红花总甙（35 mg/kg, iv）对小鼠自发活动和机能协调功能无明显影响，与阈下戊巴比妥钠也无明显协同作用；栀子西红花总甙(70 mg/kg, iv)可明显减少小鼠自发活动，但对小鼠机能协调功能无显著影响，与阈下戊巴比妥钠也无明显协同作用；栀子西红花总甙（140 mg/kg）不仅明显减少小鼠自发活动，而且显著影响小鼠机能协调功能，与阈下戊巴比妥钠有明显协同作用。

关附甲素对心肌慢反应动作电位的影响

关附甲素（ＧＰＡ）８．６μｍｏｌ／Ｌ使缺Ｏ＿２、高Ｋ￣＋和酸中毒的豚鼠乳头肌动作电位幅值（ＡＰＡ）和最大除极速率（Ｖ＿（ｍａｘ））下降，ＡＰＤ＿９０显著缩短，ＥＲＰ／ＡＰＤ＿９０比值增大，ＧＦＡ２６μｍｏｌ／Ｌ可使高Ｋ￣＋除极所致的慢反应ＡＰＡ和Ｖ＿（ｍａｘ）降低，ＧＦＡ５０μｍｏｌ／Ｌ时使兔窦房结动作电位０相去极化速率（ＭＲＤ）、舒张期去极化速率（ＲＤＰ）和平均复极化速率（ＭＲＲ）降低，自发活动频率（ＳＦＦ）减慢，并使舒张期去极化时间（ＤＤＴ）及动作电位时程（ＡＰＤ）延长。

关附甲素对豚鼠左心房肌的变力性作用

关附甲素（ＧＦＡ）８．０×１Ｏ（－７）～８．２×１０（－５）ｍｏｌ／Ｌ可浓度依赖性地降低豚鼠左心房肌的收缩力（Ｆｃ），但不能翻转正阶梯现象，对静息后增强（ＰＲＰ）则能明显减弱。普萘洛尔（Ｐｒｏ）５μｍｏｌ／Ｌ也有相似的作用，而在Ｐｒｏ阻断β受体的基础上，ＧＦＡ仍可进一步降低心房肌Ｆｃ的幅度和ＰＲＰ。维拉帕米（Ｖｅｒ）５μｍｏｌ／Ｌ则可翻转正阶梯为负阶梯，对ＰＲＰ无影响。结果提示，ＧＦＡ的负性肌力作用除了与抑制外钙流入细胞内有关外，还与减少细胞内钙的释放有关；与β受体无关，且无频率依赖性。Ｐ＜０．０５，＊Ｐ＜０．０１，ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｃｏｎｔｒｏｌｄａｔａ（１００％）２．２关附甲素、Ｐｒｏ和Ｖｅｒ对正阶梯现象和静息后增强效应的影响随着刺激频率的增加，左心房肌的Ｆｃ亦呈阶梯状增强，表现为正阶梯现象，而当刺激频率调回到０．５Ｈｚ时，Ｆｃ的幅度也恢复到起始值。给予ＧＦＡ（８．２，８２μｍｏｌ／Ｌ）２０ｍｉｎ后，重复上述过程，心房肌的Ｆｃ幅度被减弱，但Ｆｃ仍随刺激频率的增加而加大，不表现为负阶梯现象，ＰＲＰ则明显减小（图２Ａ，３）。Ｖｅｒ（５ｐｍｏｌ／Ｌ）作用１０ｍｉｎ后增加刺激频率，左心房肌的Ｆｃ幅度则随之?

栀子西红花甙对Beagle犬静脉给药的长期毒性研究

目的 :观察栀子西红花甙对Beagle犬的各种毒性反应 ,以评价栀子西红花甙的安全性。方法 :栀子西红花甙以 0、5 0、112、2 5 0mg/kg每天静脉注射给药一次 ,每周 6d ,连续给药 13周。 结果 :静脉注射栀子西红花甙后 ,犬主要表现为皮肤搔痒 ,皮肤、粘膜、巩膜等染成黄色 ,尿液、粪便颜色加深 ,且总胆红素和白细胞显著升高 ,而红细胞计数、血红蛋白及红细胞压积明显降低 ,活动减少等。对犬的血清生化、尿、粪常规、体重增长、心电图等均未发现明显的与药物作用有关的异常变化。组织切片检查表明 ,在所有受检脏器中 ,均未见明显的病理改变。结论 :在此试验条件下 ,栀子西红花甙静脉注射给药 13周对犬的无毒剂量为 5 0mg/kg。

加替沙星犬静脉给药的长期毒性研究

观察了加替沙星连续静脉注射 (iv)给药 13周对Beagle犬所发生的各种反应 ,评价加替沙星的安全性。加替沙星以 0 ,8,16 ,32mg/kg每天给药一次 ,每周 6天。结果表明 ,iv加替沙星后 ,犬出现恶心、呕吐、排便、皮肤潮红、眼睑红肿、流涎、活动减少等现象。所有症状在给药后 2h均可恢复。动物可见食欲不振 ,第 3周恢复正常。对犬的血常规、血清生化、血清离子、尿、粪常规、体重增长、心电图等均未发现明显的异常变化。组织切片检查表明 ,在所有受检脏器中 ,高剂量组 1例 (1/2 )标本出现轻度肝细胞脂肪变性 ,但在恢复期该病变可以恢复。其余脏器均未见明显的病理改变。在本试验条件下 ,iv加替沙星给药 13周对犬的无毒剂量为 16mg/kg。

应用放射性免疫方法建立抗早老性痴呆药的M_1受体筛选模型(英文)

目的 :建立M1受体筛选模型 ,用于抗早老性痴呆药物的筛选。方法 :在人胚肾细胞上表达人源M1受体 ,通过检测胞内cAMP来监测受体的激动情况。使用外源性的3H cAMP竞争胞内的cAMP结合位点。使用氯化乙酰胆碱作为阳性药来确证模型的可靠性。结果 :初步建立了M1受体人胚肾细胞表达体系。使用不同浓度的氯化乙酰胆碱 (10 -9～ 10 -4mol/L) ,胞内的cAMP浓度有相关性变化 (10 3 43× 10 -4 ～ 3 3 75 4× 10 -4 pmol/ μl)。 结论 :本筛选模型对M1受体激动剂有阳性反应 。

关附甲素与Ⅰ类抗心律失常药对豚鼠乳头肌动作电位的作用比较

用细胞内微电极技术，结合微机自动分析，研究了关附甲素（ＧＦＡ）对豚鼠乳头肌快反应动作电位各项参数的影响，并与Ⅰａ类药物奎尼丁（ｑｕｉｎｉｕｉｎｅ）、Ⅰｂ类药物慢心律（ｍｅｘｉｌｅｔｉｎｅ）以及Ⅰｃ类药物氯卡胺（ｌｏｒｃａｉｎｉｄｅ）进行比较。结果表明，关附甲素对心肌细胞零相阻Ｎａ￣＋作用与Ⅰ类药奎尼丁、慢心律、氯卡胺相比起效浓度接近，作用相似，它对动作电位时程（ＡＰＤ）、有效不应期（ＥＲＰ）的影响与Ⅰａ类药奎尼丁更为接近。

盐酸关附庚素对豚鼠乳头状肌快反应动作电位的作用

采用玻璃微电极术和微机自动分析技术,研究盐酸关附庚素(GFG)对豚鼠乳头状肌快反应动作电位的作用,并与盐酸关附甲素(GFA)和心律平进行比较。结果表明GFG对RP和APD无明显影响,但可依浓度降低V_(max),相对延长ERP,其起效浓度为0.26 μmol/L。而GFA和心律平降低V_(max)的起效浓度分别为0.86 μmol/L和0.85 umol/L,GFG对APD和ERP的作用也与GFA不同。GFG降低V_(max),相对延长ERP是其抗心律失常的电生理学基础。

无钾、低钠溶液诱发的豚鼠乳头肌触发活动及维拉帕米和蝙蝠葛苏林碱的抑制效应

延迟后除极引起的触发活动是心律失常发生的细胞机制之一。触发活动是由于心肌细胞 [Ca2 +] i升高并使之发生振荡所致。本实验应用标准微电极技术 ,观察了豚鼠乳头肌标本用含四乙基胺的无钾、低钠溶液灌流后 ,诱导触发活动的情况。结果表明 ,上述溶液可诱导出较稳定且可逆的触发活动。维拉帕米 ( 11μm ol/L )和蝙蝠葛苏林碱 ( 50 μm ol/L)对触发活动均有一定的抑制作用 ,但不能完全消除电位振荡。这种触发活动模型有助于研究抗心律失常药对心肌电活动的作用机制。

银杏内酯氯化钠注射液对Beagle犬静脉给药13周的长期毒性研究

目的:观察银杏内酯氯化钠注射液长期给药对犬的各种毒性反应,以评价其安全性。方法:银杏内酯氯化钠注射液0、37.5、75、150mg/kg 每 d 静脉给药1次,每周6d,连续给药13周,观察给药期间动物的一般状况、体重变化、摄食量、体温、尿、粪便、心电图、血液细胞学及生化学指标、大体解剖及进行组织病理学检查。结果:Beagle 犬静脉注射银杏内酯氯化钠注射液13周,各剂量组动物行为活动均如常,一般情况良好。高、中、低剂量组心电图、犬血液学和血清生化学指标均未见明显与受试物相关的异常改变。给药组动物的脏器重量及其系数与对照组比较未见与给药相关的显著性差异,系统尸检和病理切片结果显示,各受检脏器均未见明显与给药相关的病理改变。结论:在本试验条件下,银杏内酯氯化钠注射液连续静脉给药13周后,犬的无毒剂量为150mg/kg(相当于推荐临床人用剂量100mg/60kg 人/d 的90倍)。

UWB室内外信道模型分析

对UWB信号的室内外信道模型进行分析及综合讨论。基于Fresnel-Kirchoff刃型模型,对室外信道模型进行了PPM调制信号的多径信道分析;基于RICE统计模型及RAKE接收机,对室内信道模型采用了确定性信道统计模型进行分析;并基于ARMA模型,对室内信道模型采用了自回归信道模型方法分析。在理论分析的基础上给出了计算机仿真结果。

一种适用于无线网络的AODV-MPR协议研究

为了降低无线自组网按需平面距离矢量路由(AODV)协议在维护路由时广播参数中源地址和目的地址均为本节点地址的路由应答报文(HELLO消息)时的网络开销,提出了一种基于广播中继(MPR)的AODV路由协议改进方案,对AODV的HELLO消息机制进行了改进,并在NS2中对改进协议和原AODV协议进行了对比仿真。仿真结果证明:改进的AODV协议在网络吞吐量、端到端时延和丢包率方面均优于原AODV协议。

中药新药临床前安全性评价

1 概述 药物是用于治疗、预防和诊断人类疾病的一类特殊商品。所以,安全、有效和质量可控是对药品的基本要求。

苯扎贝特对实验性高脂血症鹌鹑的调血脂作用

以实验性高脂血症鹌鹑为模型观察了苯扎贝特对大鼠及鹌鹑血清中血脂的影响。试验表明，苯扎贝特能显著降低实验性高脂血症鹌鹑的血清总胆固醇（ＴＣ）、甘油三酯（ＴＧ）和低密度脂蛋白胆固醇（ＬＤＬ－Ｃ）水平，并能升高高密度脂蛋白胆固醇（ＨＤＬ－Ｃ），其作用呈剂量依赖性。苯扎贝特调脂作用优于安妥明。