某机构药物临床试验自查发现问题及管理措施探讨

目的对某机构药物临床试验数据自查收集的问题进行分析,探究临床试验开展过程中问题发生原因,提出临床试验质量提高的建议和看法,为项目管理和其他机构提供参考。方法收集某机构156个项目自查发现问题,对照《药品注册核查要点与判定原则(药物临床试验)(试行)》进行分类,对发现问题进行统计和分析。结果130个项目存在违反药品注册核查要点与判定原则的不合格项共计1069项,其中在临床试验许可与条件方面存在不合格项132项(占12.35%);在临床试验实施过程方面存在不合格项799项(占74.74%);在试验用药品管理方面存在不合格项61项(占5.71%);在生物样品管理方面存在不合格项46项(占4.30%)。结论本次研究显示,该机构在临床试验实施过程、临床试验许可与条件两方面发现问题占比较大,建议应完善质量控制模式、开展药物临床试验自查、实施信息化管理,对提高药物临床试验质量具有可借鉴性意义。

适用于临床研究的间充质干细胞资源库建设与管理规范

干细胞资源库是干细胞实验研究、临床研究以及转化的基础,已成为干细胞领域的核心要素。随着国内干细胞临床转化的快速发展,亟需提升干细胞资源库的标准化水平,为干细胞临床研究提供高质量的干细胞资源。基于此,同济大学附属东方医院邀请本领域专家学者参与该标准编写,并经充分论证,从间充质干细胞资源库的通用要求、结构要求、资源要求、过程要求和管理要求等角度出发,对间充质干细胞资源库的建设和全流程管理进行规范。

拮氟锐抗氟毒性的研究

本文在硼抗氟毒性及其机理研究的基础上,选用硼、微量元素和中药配制成“拮氟锐”,通过大鼠慢性实验,观察了拮氟锐抗氟毒性的效果。结果表明,拮氟锐能增加尿氟含量,促进氟硼酸根离子的形成,使总排氟量增加,骨氟含量降低;并对氟引起的微量元素平衡失调和碱性磷酸酶活性的升高具有拮抗作用;同时,拮氟锐可拮抗氟所致的自然杀伤细胞和白细胞介素—2活性的降低。与硼比较,拮氟锐抗氟毒性的效果更明显。

氟对巨噬细胞分泌的TNFα和IL—l活性的影响

应用细胞培养技术,将获取的小鼠腹腔巨噬细胞用浓度为0mg/L、1mg/L、10mg/L、20mg/L 的含氟溶液进行培养,以观察氟对巨噬细胞分泌的白细胞介素—1(IL—1)和肿瘤坏死因子(TNFα)的影响。结果显示:含氟1mg/L 的溶液明显抑制 IL—1的活性;三种含氟溶液对 TNFα均显示明显的抑制作用,并随浓度增高,抑制作用增强。提示氟可抑制 IL—1和 TNFα的活性。

抗氧化维生素对苯并(a)芘抑制内皮细胞HSP70表达的干预作用

[目的 ]研究抗氧化维生素C(VitaminC ,VitC)和维生素E(VitaminE ,VitE)对苯并 (a)芘 (benzo(a)pyrene ,BaP)抑制内皮细胞热休克蛋白 70 (heatshockprotein ,HSP70 )表达的干预作用。 [方法 ]原代培养猪主动脉血管内皮细胞。对照组不染毒 ,染毒组以不同浓度BaP( 0、0 .1、0 .5、1、5、10 μmol/L)染毒 2 4h ,VitE和VitC预处理组以 10 0 μg/ml的VitE和VitC预处理 6h后 ,再以不同浓度BaP( 0、0 .1、0 .5、1、5、10 μmol/L)染毒 2 4h ,用Western blot法检测各组细胞HSP70表达的改变。 [结果 ]BaP抑制了内皮细胞HSP70的表达 ;VitE和VitC预处理组内皮细胞HSP70表达与对照组相比差别无显著性。 [结论 ]VitE和VitC具有抵抗BaP抑制内皮细胞HSP70表达的效应。

氟对大鼠NK细胞和IL－2的影响以及硼对氟的拮抗作用

本文研究了氟对大鼠自然杀伤（ＮＫ）细胞和白细胞介素－２（ＩＬ－２）的影响以及硼对氟的拮抗作用。大鼠饮用含氟水（１１０ｍｇ￣（Ｆ－）／Ｌ）和氟硼混合水（１１０ｍｇ￣（Ｆ－）＋４４ｍｇ￣（Ｂ３＋）／Ｌ）４个月，以饮用自来水为对照。研究结果表明氟可抑制大鼠脾脏ＮＫ细胞和ＩＬ－２的活性；硼在体外与氟混合后饮用，可拮抗氟引起的ＮＫ细胞和ＩＬ－２活性的降低，并使尿氟排出增加，骨氟含量下降，提示硼可拮抗氟的毒性。

苯并(a)芘对小鼠肺组织细胞色素P450 1A表达的影响

目的研究苯并(a)芘(BaP)作用下小鼠肺组织细胞色素P4501A(CYP1A)的表达和肺组织病理形态学改变。方法昆明种雄性小鼠56只,随机分为2组(28只/组),BaP染毒组(4个亚组,7只/亚组),分别以0、0.32、1.58、7.89mg/kg体重腹腔注射BaP,每周染毒4d,持续7周;预热染毒组(4个亚组,7只/亚组),每次实验前39℃,预热2h,再用染毒组相同的剂量和时间至染毒结束。其中0mg/kg体重BaP为植物油溶剂;采用West ernblot法检测小鼠肺组织CYP1A表达水平,光镜观察肺组织病理学变化。结果0.32mg/kg体重BaP染毒时,小鼠肺组织CYP1A表达增加,BaP剂量继续增加,CYP1A表达反而降低;预热应激组CYP1A表达有相同的变化趋势,但比相同剂量的BaP染毒组表达水平高;BaP染毒后小鼠肺组织有炎性增生的表现。结论低剂量BaP染毒诱导小鼠肺组织CYP1A表达增加,高剂量BaP染毒则抑制CYP1A表达。

拮氟锐对大鼠肠道氟吸收及微量元素的影响

拮氟锐是由硼、微量元素和中药制成的抗氟药物。本文应用肠道原位灌流技术,观察了拮氟锐对大鼠肠道氟吸收的干预作用及微量元素的影响。结果表明:拮氟锐可促进肠道BF_4的形成,使氟吸收量减少,血氟降低。同时,拮氟锐可拮抗氟所致的微量元素的降低。与硼锌组比较,拮氟锐的抗氟作用效果更明显。

苯并[a]芘对血管内皮细胞一氧化氮合酶表达的影响

目的 探讨苯并 [a]芘 (BaP)对内皮细胞一氧化氮合酶 (NOS)表达的影响。方法 培养猪主动脉血管内皮细胞 ,分别以不同浓度的BaP (0 ,0 1× 10 -6,0 5× 10 -6,1× 10 -6,5× 10 -6,10× 10 -6mol/L)染毒2 4h ,用Westernblot法检测诱导型一氧化氮合酶 (iNOS)和内皮型一氧化氮合酶 (eNOS)的改变。结果 基础状态下 ,主动脉血管内皮细胞iNOS有微量表达 [蛋白质条带扫描定量的光密度 (A)为 1 0 87],随BaP浓度 (0 1× 10 -6,0 5× 10 -6,1 0× 10 -6,5 0× 10 -6mol/L)的升高 ,iNOS表达量逐渐升高 (A值分别为2 0 784 ,19 4 15 ,33 714 ,5 5 2 19) ,iNOS表达水平与BaP浓度呈一定的线性剂量 -反应关系。而eNOS (A值为 7 6 2 5 )在基础状态下的表达水平高于iNOS ,随BaP浓度 (0 1× 10 -6,0 5× 10 -6mol/L)的升高eNOS表达量也逐渐升高 (A值分别为 8 5 36 ,17 2 5 3) ,在BaP浓度为 1 0× 10 -6mol/L时eNOS的表达呈高峰 (A值为4 9 2 4 2 ) ,然后随BaP浓度 (5 0× 10 -6,10 0× 10 -6mol/L)增高而快速降低 (A值分别为 33 16 3,14 4 2 4 ) ,其表达水平与BaP浓度呈“偏峰”型。结论 BaP可激活NOS ,iNOS表达水平与BaP浓度呈一定的剂量 -反应关系 ,高浓度BaP抑制eNOS的表达。

苯并〔a〕芘对内皮细胞HSF1与HSE结合特性分析

目的研究苯并〔a〕芘(BaP)作用下热休克转录因子1(HSF1)与热休克元件(HSE)结合特性,分析BaP对热应激蛋白70(HSP70)的表达的影响。方法取对数生长期的猪主动脉内皮细胞传代培养,分别以不同浓度的BaP染毒(0、0.1、0.5、1、5、10μmol/L)24h,提取细胞核蛋白,用凝胶阻滞电泳实验(EMSA)检测结合率。结果低(0.1μM)、中剂量(0.5,1μM)BaP可使HSF1-HSE结合率上升,高剂量(5,10μM)BaP使HSF1-HSE结合率明显降低。结论BaP可改变细胞HSF1-HSE结合能力,低、中剂量的BaP使HSF1-HSE结合率升高,提示可促进HSP70表达,高浓度BaP可抑制HSP70的表达。

拮氟锐的急性毒性试验研究

目的：用小白鼠进行急性毒性试验，以确定拮氟锐的毒性等级和提供其慢性毒性试验依据。方法：用灌胃法给药；观察小白鼠不同时间的各种表现；用改良Ｋǎｒｂｅｒ法计算拮氟锐的半数致死剂量。结果：低剂量组动物灌胃后未见明显变化，其它剂量组动物均出现死亡；观察见有激惹状态、皮肤潮红、腹泻、粪便带血等现象；拮氟锐的半数致死剂量为２９５５６ｍｇ／ｋｇ。结论：拮氟锐属微毒，动物的急性中毒主要表现为硼砂和锌的中毒症状。

拮氟锐对氟暴露工人排氟效果和对IL-2、IL-6血清浓度的影响

目的:观察拮氟锐对工业氟暴露工人的防治效果。方法:选择某铝厂22名非氟暴露工人作为空白对照组(A组),44名氟暴露工人随机分为安慰剂组(B组)和服用拮氟锐药物组(C组)。测定服药前后血清氟(F-),尿氟(F-)、氟硼酸根离子(BF4-)浓度,以及血清白细胞介素2(IL-2)、白细胞介素6(IL-6)含量。结果:氟暴露组工人血F-、尿F-、BF4-浓度明显高于非氟暴露组,血清IL-2显著下降而IL-6显著上升;与安慰剂组(B组)相比,服用拮氟锐药物组(C组)血清F-明显下降,尿中F-、BF4-浓度明显上升,血清IL-2显著升高而IL-6显著下降。结论:拮氟锐能明显促进体内氟的排出,增强机体免疫功能,拮抗氟的免疫毒性。拮氟锐对工业氟病具有一定的防治作用。

黄芪对小鼠免疫功能的影响

目的：观察黄芪对小鼠免疫功能的影响。方法：通过灌胃给药，建立免疫抑制模型，测定黄芪对三种细胞因子的影响。ＮＫ细胞活性用ＬＤＨ－释放法、ＴＮＦ－α用双抗体夹心法、ＩＬ－２用ＭＴＴ比色分析法测定。结果：黄芪可明显提高ＮＫ细胞活性、ＴＮＦ－α和ＩＬ－２水平。结论：黄芪对免疫功能有正向调节作用。

拮氟锐对氟暴露工人血清微量元素和免疫球蛋白含量的影响

目的:观察拮氟锐对氟暴露工人血清微量元素和免疫球蛋白含量的影响。方法:选择某铝厂22名非暴露工人作为对照组(A组),44名氟暴露工人随机分为安慰剂组(B组)和服用拮氟锐药物组(C组)。测定服药前后血清铜(Cu)、锌(Zn)、钙(Ca)、镁(Ca)离子含量,以及血清免疫球蛋白G、A、M含量。结果:服药前B、C组血清Cu、Zn离子含量低于A组(p<0.01);服药后C组Cu、Zn离子含量明显高于B组(p<0.01),与A组比较无显著性差异,与服药前比较有显著性差异(p<0.01)。服药前B、C组血清免疫球蛋白均低于A组,其中IgG含量明显低于A组(p<0.01);服药后C组免疫球蛋白IgG含量明显高于B组(p<0.01),与服药前比较有显著性差异(p<0.01);血清IgA、IgM含量服药前后各组间无显著差异。结论:拮氟锐能拮抗氟所致体内微量元素的改变,增强机体免疫功能,拮氟锐对工业氟病具有一定的防治作用。

氟的免疫毒性

氟的免疫毒性徐增光综述陈荣安章孟本审校（郧阳医学院卫生学教研室十堰４４２０００）免疫学是随着细胞生物学、生物化学和遗传学的发展与渗透而成为一门独立学科。免疫是指机体接触抗原性异物或异己分子产生的一种特异性生理反应，其作用是识别和排除抗原性异物，以维持...

PDM、ERP一体化体系架构及应用

提出一种PDM、ERP一体化体系架构。在该架构中,逻辑全关联的业务数据以分布、无冗余的方式部署于两个数据库实例,实现单一数据源。在两个平台间开放底层服务,利用轻量级远程调用协议(如Hessian)实现跨中间件高效互访。综合应用单点登录、菜单整合、任务与消息整合等方式统一用户界面。从而在技术层消除系统边界,对业务层呈现出一体化的体系架构,支撑业务在更大范围、更深层次的优化。

仿叶脉均热板的传热性能实验研究

均热板作为一种高效散热元件已广泛应用于电子器件的热管理,其吸液芯的结构形式是均热板进行高效散热的关键。文章受自然界植物叶片蒸腾作用的启发,通过粉末烧结形成多孔结构的吸液芯以模仿植物叶脉及叶肉组织,设计了以多边形的边(VC-B)和以多边形(VC-G)作为均热板内部支撑两种吸液芯结构进行对比研究,并探究充液率以及冷却水温度对均热板传热性能的影响规律。研究表明:VC-B均热板在充液率为60%左右时具有最优的传热性能,所能承载的最大热流密度为120 W/cm^(2);VC-G均热板在冷却水温度为10℃时所能承载的最大热流密度为130 W/cm^(2);在较低的冷却水温度下,均热板的传热能力较强,但均温性较差。仿叶脉均热板可为大功率、高热流密度电子设备的散热提供有效的解决途径。

苯并[a]芘作用下HSP70、P53在人胚肺细胞中定位及共表达的研究

目的:探讨苯并[a]芘(BaP)作用下HSP70、P53在人胚肺细胞(HEL)中的定位及共表达。方法:培养正常人胚肺二倍体细胞,分别以0,10,50,100,200μmol·L-1BaP染毒3h,用双重免疫荧光组织化学法和激光扫描共聚焦显微镜检观察HSP70、P53的表达。结果:HEL细胞经不同浓度的BaP染毒3h后,HSP70在胞浆、胞核均有表达,随BaP染毒浓度的增加,逐渐由细胞浆表达向核转移;而P53表达在胞浆、胞核均呈增加趋势(除200μmol·L-1BaP外),胞核中P53蛋白表达水平略高于胞浆;小于50μmol·L-1BaP处理的HEL细胞,HSP70和P53以细胞浆共表达为主,而BaP浓度大于50μmol·L-1时,主要表现为胞核共表达。结论:BaP染毒的人胚肺细胞HSP70、P53的分布及定位方式具有浓度依赖的趋势,表现为随BaP染毒浓度的增加,HSP70与P53由胞浆共表达转变胞核共表达。

苯并[a]芘对内皮细胞Jun N端激酶活化的影响

目的探讨苯并[a]芘(BaP)对猪主动脉内皮细胞JunN端激酶(JNK)磷酸化的影响。方法培养猪主动脉血管内皮细胞,分别以不同浓度的BaP染毒(0、0.1、0.5、1、5、10μmol/L)24h,用Western-blot法检测JNK磷酸化的改变。结果无BaP作用时,磷酸化JNK1/2基本不表达;随BaP浓度的升高,JNK1/2被激活的程度升高,其中磷酸化JNK1水平升高比较明显,升高峰值为BaP浓度1μM左右,随之逐渐降低;而JNK2被激活的程度稍小,表达比较平稳。结论不同浓度的BaP作用下,内皮细胞JNK1/2分别不同程度地被激活,可能是导致HSP70基因表达改变和细胞损伤机制之一。