成扬从郁论治非酒精性脂肪性肝病经验

介绍成扬教授从郁论治非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的经验。成教授认为NAFLD发病与人的精神压力、自身心理因素和生活方式密切相关,可导致抑郁症发病率升高,而重度抑郁症以及广泛性焦虑症在NAFLD患者中更常见,因此认为NAFLD符合郁证范畴,也符合因病致郁、因郁致病特点,故NAFLD的中医药治疗以疏肝理气解郁为主,同时结合运动及心理疗法。

成扬运用升降散合小柴胡汤治疗非酒精性脂肪性肝病合并高脂血症经验探析

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的肝脏损害因素所致的,以弥漫性大细胞性脂肪变和肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征,包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化等,后者还可进展为肝细胞癌。

中药单体及复方治疗原发性肝癌的药效及机制研究进展

原发性肝癌是常见的恶性肿瘤之一,其临床治疗现状无法令人满意。中医药是癌症综合治疗的重要组成部分,对原发性肝癌的治疗具有独特优势。本文检索近5年中药单体及复方治疗原发性肝癌主要组织学亚型群(HCC)的中英文文献。基于化合物分类,从黄酮类、萜类、多酚类介绍了中药单体在HCC治疗中的新进展,为中药单体、复方治疗HCC提供参考。基于辨证论治,从疏肝健脾、益气活血、解毒抗癌、软坚散结、扶正消积等方面介绍了中药复方在HCC治疗中的新进展,意在为HCC治疗提供更宽广的前景和思路,为基于物质基础深入研究中医药治疗HCC药效作用与机制提供参考。

苍术酮通过调节Nrf2-NLRP3通路减轻LPS诱导的小鼠急性肺损伤实验研究

目的研究苍术酮调节核因子NF-E2相关因子(Nrf2)-NLRP3通路对LPS诱导急性肺损伤(ALI)小鼠的保护作用。方法构建ALI小鼠模型,实验分为对照组、模型组、地塞米松组及苍术酮低、中、高剂量组。ELISA测定各组小鼠血清及肺泡灌洗液中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)水平;通过测定肺组织湿/干质量比重(W/D),评估其水肿程度,检测肺组织抗髓过氧化物酶抗体(MPO)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)超氧化物歧化酶(SOD)及丙二酮(MDA)含量以评估其体内抗氧化损伤的作用;HE染色法检查肺损伤情况,并进行评分;RT-qPCR测定各组小鼠肺组织Nrf2、HO-1、NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β、IL-18mRNA水平。结果苍术酮对LPS诱导的小鼠ALI具有较好的保护作用,可降低小鼠血清及肺泡灌洗液中TNF-α、IL-1β、IL-6水平和W/D比值、肺组织MPO、MDA及NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β、IL-18mRNA水平,提高血清IL-10水平及肺组织GSH-Px、SOD及Nrf2、HO-1 mRNA水平,明显改善肺组织学病理表现,降低肺组织病理评分,且呈剂量依赖性(P<0.05)。结论苍术酮可通过调节炎症因子及氧化应激以缓解ALI小鼠肺损伤,其机制可能与调节Nrf2-NLRP3通路有关。

黄芪下瘀血汤合方对四氯化碳诱导肝纤维化小鼠的干预作用及机制

目的基于NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)/含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1(Caspase-1)/白细胞介素-1β(IL-1β)通路探讨黄芪汤和下瘀血汤合方(黄芪下瘀血汤)对四氯化碳诱导肝纤维化小鼠的干预作用及其可能机制。方法取6周龄C57BL/6小鼠75只,随机选择15只作为正常组,其余小鼠腹腔注射15%四氯化碳橄榄油溶液(2 mL/kg体重,每周3次)造模。1周后,将造模小鼠随机分为模型组、黄芪汤组、下瘀血汤组和黄芪下瘀血汤组,每组15只。各用药组继续予四氯化碳造模的同时,每天给予相应药物进行灌胃,正常组和模型组灌胃等剂量双蒸水,连续灌胃5周。6周末处死各组小鼠,检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)水平,HE染色和天狼猩红染色观察肝组织炎症和胶原沉积情况,试剂盒检测肝组织中超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、羟脯氨酸(Hyp)含量,Western blot法检测肝组织中胶原增生标志物层连蛋白(FN)、I型胶原(Col I)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)以及NLRP3、Caspase-1、IL-1β蛋白表达情况。结果黄芪汤、下瘀血汤、黄芪下瘀血汤均可明显降低肝纤维化模型小鼠肝功能和血清炎性细胞因子水平,上调肝组织SOD活性,降低MDA、Hyp含量,改善肝组织炎性损伤和胶原沉积,下调肝组织FN、Col I和α-SMA蛋白表达水平,且黄芪下瘀血汤较单用黄芪汤和下瘀血汤组有进一步增强的作用,尤其以肝组织胶原沉积和Hyp更为显著,差异均有统计学意义(P均<0.05)。黄芪下瘀血汤可下调肝组织NLRP3、Caspase-1和IL-1β蛋白表达水平。结论黄芪下瘀血汤可有效改善四氯化碳诱导的肝纤维化小鼠的肝功能,减轻肝组织炎症,减少胶原纤维沉积,且防治肝纤维化的作用强于黄芪汤和下瘀血汤,其机制可能与调控NLRP3/Caspase-1/IL-1β通路、抑制炎症及氧化应激反应有关。

健脾理气化湿方对非酒精性脂肪性肝炎小鼠肝细胞损伤、氧化应激和硝化应激的影响

目的观察健脾理气化湿方对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)小鼠肝细胞损伤、氧化应激和硝化应激的影响,探讨其治疗NASH的作用机制。方法32只雄性C57BL/6J小鼠随机分为对照组、模型组和中药低、高剂量组,每组8只。对照组予普通饲料喂养,其余各组予高脂饲料喂养,连续16周。第13周开始,对照组和模型组予0.4%羧甲基纤维素钠溶液灌胃,中药低、高剂量组分别予相应剂量药物灌胃。生化仪检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)含量,HE染色、油红O染色观察肝脏组织病理变化,试剂盒检测肝组织三酰甘油(TG)含量和髓过氧化物酶(MPO)活性,免疫荧光染色检测肝组织CD11b阳性表达,RT-PCR检测肝组织NADPH氧化酶1(NOX1)、中性粒细胞胞浆因子1(NCF1)mRNA表达,Western blot检测肝组织诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、3-硝基酪氨酸(3-NT)蛋白表达。结果与对照组比较,模型组小鼠肝细胞弥漫性脂肪变性,肝细胞肿胀、有明显炎性细胞浸润,油红O染色见大量脂滴形成;血清ALT、AST含量显著升高(P<0.05),肝组织TG含量、MPO活性显著升高(P<0.05),CD11b阳性表达升高,肝组织NOX1、NCF1 mRNA表达显著升高(P<0.05),iNOS、3-NT蛋白表达显著升高(P<0.05)。与模型组比较,中药低、高剂量组小鼠肝脏脂肪变性、炎性细胞浸润减轻,脂滴明显减少;血清ALT、AST含量显著降低(P<0.05),肝组织TG含量、MPO活性显著降低(P<0.05),CD11b阳性表达降低,肝组织NOX1、NCF1 mRNA表达显著降低(P<0.05),3-NT蛋白表达显著降低(P<0.05),中药高剂量组小鼠肝组织i NOS蛋白表达显著降低(P<0.05)。结论健脾理气化湿方可能通过减轻肝脏氧化应激和硝化应激,减轻NASH小鼠肝细胞损伤、脂质沉积和炎症反应,发挥治疗NASH作用。

二术解毒汤治疗中晚期脾虚湿热型原发性肝癌的疗效观察

目的:观察二术解毒汤治疗中晚期脾虚湿热型原发性肝癌的临床疗效和安全性。方法:选取2021年1月—2023年1月期间在上海中医药大学附属曙光医院、复旦大学附属肿瘤医院闵行分院、复旦大学附属华山医院和上海浦东新区传染病医院收治的中晚期脾虚湿热型原发性肝癌患者132例,随机分为对照组和治疗组,每组66例。对照组给予常规临床治疗,疗程3个月,随访3个月。治疗组在常规临床治疗基础上,给予二术解毒汤颗粒剂口服,疗程和随访同对照组。观察患者生存率,检测肝功能和AFP水平,采用KPS评分量表研究患者生活质量,采用尼莫地平法计算中医证候疗效,监测安全性评价指标。结果:本研究最终完成研究116例,其中对照组57例,治疗组59例。对照组6个月生存率为52.63%,治疗组为69.50%,差异具有统计学意义(P<0.05)。对照组肝功能(ALT、AST、GGT、TBIL和ALB)较治疗前明显恶化(P<0.05,P<0.01),治疗组肝功能与治疗前比较变化不大(P>0.05)。对照组和治疗组AFP较治疗前显著升高(P<0.05,P<0.01),但治疗组升高幅度显著低于对照组(P<0.05)。治疗后对照组患者KPS评分中位数为70(60,80),治疗组患者KPS评分中位数为70(63,90),治疗组KPS评分中位数高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。对照组中医证候疗效总有效率为52.63%,治疗组为77.97%,治疗组总有效率显著高于对照组(P<0.01)。研究期间患者未出现与治疗药物相关的不良反应。结论:二术解毒汤能够显著提高中晚期脾虚湿热型肝癌患者的临床疗效,具有较好的安全性。

健脾活血方对Lieber-DeCarli酒精性脂肪肝大鼠肠道菌群的影响

目的研究健脾活血方对Lieber-DeCarli酒精性脂肪肝大鼠肠道菌群的影响。方法 40只SD大鼠随机分为正常组、无酒精液体饲料组、酒精液体饲料组和健脾活血方干预组,每组10只。干预组按照1.0mL/100g每天1次灌胃给予健脾活血方,其他组灌服等量生理盐水,连续8周。实验结束处死大鼠,采集血标本和肝脏组织,检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)活性以及门静脉血浆内毒素LPS水平。肝组织行HE染色和油红O染色检测肝脏病理改变。收集大鼠粪便,Bead-beating法从大鼠粪便中抽提肠道菌群总DNA,进行ERIC-PCR指纹图谱检测,对图谱作相似性聚类分析。结果与正常组(U/L,ALT:31.15±7.04,AST:53.23±10.28)及无酒精饲料组(ALT:26.96±8.12,AST:52.09±8.62)比较,酒精饲料组ALT(92.72±25.83),AST(72.60±23.31)显著升高(P<0.01),干预组ALT(65.28±20.36)和AST(59.11±10.32)活性均显著下降(P<0.01,P<0.05)。病毒学检查显示酒精饲料组大鼠肝组织内脂肪沉积明显,干预组显著减轻。正常组和无酒精饲料组大鼠门静脉LPS水平(EU/mL,0.033±0.010,0.043±0.018)极低,而酒精液体饲料组(0.541±0.085)显著升高(P<0.01),干预组显著降低LPS水平(0.349±0.098,P<0.01)。ERIC-PCR指纹图谱的聚类分析发现酒精液体饲料组大鼠肠道细菌群落发生了明显改变,而健脾活血方能够部分恢复肠道细菌群落的正常构成。结论健脾活血方对酒精性脂肪肝大鼠有良好的保护作用,并能在一定程度上调节肠道菌群的正常构成。

姜黄素激活过氧化物酶体增殖因子活化受体γ信号对大鼠肝星状细胞基质金属蛋白酶2、9活性和胞核核因子-κBp65表达的影响

目的研究姜黄素激活过氧化物酶体增殖因子活化受体γ(PPARγ)信号对大鼠肝星状细胞(HSC)活化、基质金属蛋白酶(MMPs)活性和胞核核因子-κBp65(RelA)表达的影响。方法采用肝脏原位灌流酶消化、Nycodenz密度梯度离心法分离大鼠HSC。药物处理后收集裂解细胞,Western blot检测PPARγ、α平滑肌肌动蛋白(αSMA)、Ⅰ型胶原、RelA。收集细胞培养上清,明胶酶谱法检测MMP2、9的活性。结果随着HSC活化程度增加PPARγ表达水平不断下降,姜黄素上调其表达水平(P<0·01),拮抗剂GW9662显著阻断这种作用(P<0·01)。姜黄素抑制αSMA的表达、I型胶原的生成以及胞核内活化RelA的表达(P<0·01),显著升高MMP2、9的活性(P<0·01)。结论姜黄素激活PPARγ信号途径抑制HSC活化,升高MMP2、9活性,抑制/干扰NFκB的核转位。

氧化苦参碱对免疫性肝纤维化的胶原纤维合成和TGF-β_1mRNA的影响

目的:研究氧化苦参碱对小鼠免疫性肝纤维化胶原纤维合成和TGF-β_1 mRNA的影响。方法:将BABL/c小鼠随机分成正常对照组、阳性对照组、氧化苦参碱小剂量、大剂量治疗组,阳性对照组和氧化苦参碱治疗组每周静脉注射1次刀豆蛋白A,共20W。氧化苦参碱治疗组分别腹腔注射氧化苦参碱30mg/kg、60mg/kg。共20W,分别于注射刀豆蛋白A后5、12和20W取血低温保存,并每次处死1批小鼠取肝脏组织液氮低温保存,常规HE染色、VanGieson胶原纤维染色,图像分析系统定量分析肝内纤维组织含量。抽提小鼠肝脏组织总RNA,RT—PCR方法扩增检测肝组织内TGF-β_1、β-actin。凝胶图像分析系统扫描扩增产物的灰度值,以β-actin作为内参照,计算相对表达量。结果:氧化苦参碱治疗组血清ALT含量及肝组织内炎症活动度、纤维含量均低于阳性对照组,而且呈剂量依赖性,TGF-β_1 mRNA相对表达量下降。结论:氧化苦参碱有减轻小鼠肝脏炎症活动度并可能通过下调TGF-β_1的表达而抑制小鼠免疫性肝纤维化的发生。

氧化苦参碱黄芩苷组合物对HepG2.2.2.15细胞乙肝病毒抗原表达的抑制作用

目的研究氧化苦参碱黄芩苷组合物对HepG2.2.2.15细胞乙型肝炎病毒抗原表达的影响。方法培养HepG 2.2.2.15细胞并在使用药物处理细胞之后,采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)比色分析法检测药物对细胞的毒性作用,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测药物对细胞向培养上清液中分泌HBsAg、HBeAg的抑制作用。结果氧化苦参碱在0.125~1 g.L-1浓度范围内,对HepG 2.2.2.15细胞毒性较小,而2 g.L-1和4 g.L-1的剂量对细胞毒性较大;氧化苦参碱对HBsAg和HBeAg的抑制作用,在0.125~1 g.L-1剂量范围内逐渐增加。黄芩苷在0.625~2 g.L-1浓度范围内,对细胞的毒性作用逐渐增加;黄芩苷对HBsAg和HBeAg的抑制作用,在0.625~1 g.L-1剂量范围内逐渐增加,但是抑制效果明显弱于氧化苦参碱。氧化苦参碱黄芩苷组合物(A^F组)对HepG2.2.2.15细胞株分泌乙肝病毒抗原具有良好的抑制作用,而且对HBeAg的抑制效果优于HBsAg。其中C组氧化苦参碱黄芩苷组合物对乙肝病毒抗原分泌抑制作用优于单独使用氧化苦参碱(HBsAg:P=0.043;HBeAg:P=0.026)。结论氧化苦参碱黄芩苷组合物对HepG 2.2.2.15细胞株分泌乙肝病毒抗原有良好的协同抑制作用。

陈建杰教授运用中医辨证论治治疗肝癌术后经验探析

通过总结分析上海市名老中医陈建杰教授运用中医药治疗肝癌术后患者的经验,展示陈教授的组方用药思路,以资同道交流学习。

丹参酚酸B和姜黄素抑制大鼠肝星状细胞细胞外信号调节激酶的磷酸化

目的研究丹参酚酸B(SAB)和姜黄素(Cur)对大鼠肝星状细胞(HSC)增殖、活化和细胞外信号调节激酶(ERK)的作用。方法培养大鼠HSC-T6,使用SAB和Cur处理细胞,采用MTT法检测药物对细胞增殖的影响。收集裂解细胞并抽提细胞总蛋白,10%聚丙烯酰胺凝胶电泳分离蛋白,采用Western blot法检测药物对细胞表达α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、I型胶原、ERK和磷酸化ERK的影响。结果Cur剂量依赖性地抑制大鼠HSC的增殖和活化,SAB和Cur显著降低α-SMA的表达水平(P<0.01);SAB对I型胶原的分泌无影响(P>0.05)而Cur显著减少I型胶原的分泌(P<0.05)。SAB和Cur对ERK表达水平都没有显著影响(P>0.05),但是显著降低了磷酸化ERK的表达水平(P<0.01 vs.P<0.05)。结论SAB和Cur能够抑制HSC的增殖、活化和ERK的磷酸化。

二术解毒汤治疗乙型肝炎肝硬化伴高甲胎蛋白血症的随机、双盲、安慰剂对照研究

目的观察二术解毒汤治疗乙型肝炎肝硬化伴高甲胎蛋白血症患者的临床疗效及安全性。方法选择2017年7月1日—2019年3月30日在上海中医药大学附属曙光医院、上海浦东新区传染病医院及复旦大学附属肿瘤医院闵行分院治疗的乙型肝炎肝硬化伴高甲胎蛋白血症患者72例,采用随机数字表法将患者随机分为治疗组及对照组各36例。对照组予以二术解毒汤颗粒安慰剂口服,治疗组予以二术解毒汤颗粒剂口服,均每日1剂,2组疗程均为12个月,治疗结束随访6个月。比较2组治疗12个月后疗效,观察2组治疗前及治疗12个月后血清甲胎蛋白(AFP)、甲胎蛋白异质体(AFP-L3)、肝功能指标[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBil)、谷氨酰转肽酶(GGT)、白蛋白(ALB)]及肝纤维化指标[透明质酸(HA)、层黏连蛋白(LN)、Ⅲ型胶原前肽(PC-III)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)]变化情况,统计在治疗及随访过程中2组肝癌及肝硬化并发症发生情况。结果最终治疗组32例、对照组30例完成试验,治疗组总有效率为81.3%(26/32),对照组总有效率为40.0%(12/30),治疗组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。治疗后,治疗组血清AFP、AFP-L3、ALT、AST、GGT、TBil、HA、LN、Ⅳ-C、PC-Ⅲ水平均明显低于治疗前及对照组(P均<0.05),ALB水平均明显高于治疗前及对照组(P均<0.05);对照组上述指标虽有一定改善,但与治疗前比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。至6个月随访结束时,治疗组24例、对照组20例完成6个月随访,治疗组均未发现肝脏占位性病变,对照组2例发生肝脏占位性病变并病理确诊为肝细胞癌;治疗组总的并发症发生率为4.2%(1/24),明显低于对照组的35.0%(7/20),差异有统计学意义(P<0.05)。结论二术解毒汤可显著抑制乙型肝炎肝硬化伴高甲胎蛋白血症患者病情进展,改善患者预后,具有良好的安全性。

T淋巴细胞介导的小鼠免疫性肝纤维化模型的建立及形态学观察

目的 建立刀豆蛋白A诱导的T淋巴细胞介导的小鼠免疫性肝纤维化模型并进行形态学观察。方法 BALB/C小鼠随机分组。模型组、CD4抗体处理组、CD8抗体处理组、地塞米松处理组和裸鼠组静脉注射刀豆蛋白A ;CD4、CD8抗体处理组、地塞米松注射组和裸鼠组共注射 5周 ,模型组共注射 2 0周 ,分别于相应的时间点取血、取肝脏组织统一保存。检测ALT水平 ,进行肝脏组织苏木精 伊红染色、免疫组织化学染色和VanGieson胶原纤维染色。结果 模型组接受刀豆蛋白A刺激后ALT水平明显高于正常对照组 ,而CD4抗体处理组、地塞米松处理组和裸鼠组ALT水平明显低于模型组 ,CD8抗体处理组ALT水平则与阳性组无明显差异。肝组织冰冻切片免疫组织化学染色提示肝组织内淋巴细胞浸润以CD4+ T淋巴细胞为主。模型组病理检查提示肝纤维化发生。

陈建杰运用二术解毒汤治疗肝硬化伴高甲胎蛋白血症经验探析

介绍陈建杰教授治疗肝硬化伴高甲胎蛋白血症的临床经验。其认为大多数肝硬化伴高甲胎蛋白血症的患者主要以湿热瘀毒互结、血瘀阻络、肝郁脾虚为主;并且湿与毒共在,治以健脾化湿、清热解毒、软坚散结为主,方拟二术解毒汤。并附医案1则。

氧化苦参碱对小鼠免疫性肝纤维化作用机制的研究

目的 研究氧化苦参碱对小鼠免疫性肝纤维化的作用机制。方法 将BABL/c小鼠随机分成正常对照组、阳性对照组、氧化苦参碱小剂量、大剂量治疗组 ,阳性对照组和氧化苦参碱治疗组每周静脉注射 1次刀豆蛋白A ,共 2 0周。氧化苦参碱治疗组分别腹腔注射氧化苦参碱 3 0mg/kg、60mg/kg。共 2 0周。分别于注射刀豆蛋白A后 5、1 2和 2 0周取血低温保存 ;并每次处死一批小鼠取肝脏组织液氮低温保存 ,常规HE染色、VanGieson胶原纤维染色 ,冰冻切片CD4 + 、CD8+ T淋巴细胞染色。图像分析系统定量分析肝内纤维组织含量。结果 氧化苦参碱治疗组血清ALT含量及肝组织内炎症活动度、纤维含量均低于阳性对照组 ,而且呈剂量依赖性。结论 氧化苦参碱有减轻小鼠肝脏炎症活动度及抗小鼠免疫性肝纤维化的作用。

姜黄提取物对大鼠肝星状细胞增殖与活化的影响

目的研究姜黄提取物（姜黄素）对大鼠肝星状细胞增殖和活化的影响。方法培养大鼠T6肝星状细胞株，并使用姜黄素对细胞进行处理，采用四甲基偶氮唑蓝[3-（4，5-dimthy-2-2thiazoly）2，5-dipheny-2H-tetrazoliun bromide，MTT]比色分析法检测药物对细胞增殖的影响；收集细胞并抽提细胞总蛋白，10％聚丙烯酰胺凝胶电泳分离蛋白，采用Western blot检测药物处理对细胞表达α平滑肌肌动蛋白的影响。结果姜黄素剂量依赖性地抑制大鼠T6肝星状细胞株的增殖，并可以降低细胞表达α平滑肌肌动蛋白的水平。结论姜黄素能够抑制肝星状细胞的增殖和活化．

公路桥梁施工中预应力技术探讨

在公路桥梁施工中,预应力技术已经得到越来越广泛的应用,可通过计算理论,对工程检测、设备材料等形成一套完整的体系。文章对公路桥梁施工中的预应力作了简要分析,探讨易被施工人员忽视的技术问题。

乙型肝炎发病机制的研究进展

美国肝病学会(AASLD)第五十一届年会于2000年10月27～31日在美国得克萨斯州达拉斯举行,世界各地3500名代表参加了会议。与会者就甲型、乙型、丙型、戊型病毒性肝炎,以及新病毒与肝炎的相关性研究进展作了较全面的报道,现分四个专题(有关乙型和丙型肝炎治疗的报道见上期)综述如下。