表皮生长因子受体和抑制剂之间分子对接的研究

研究了表皮生长因子受体（EGFR）和4-苯胺喹啉类抑制剂之间的相互作用模式.表皮生长因子受体的三维结构通过同源蛋白模建的方法得到,而抑制剂和靶酶结合复合物结构则通过分子力学和分子动力学结合的方法计算得到.从模拟结果得到的抑制剂和靶酶之间的相互作用模式表明范德华相互作用、疏水相互作用以及氢键相互作用对抑制剂的活性都有重要的影响.抑制剂的苯胺部分位于活性口袋的底部,能够与受体残基的非极性侧链产生很强的范德华和疏水相互作用.抑制剂双环上的取代基团也能和活性口袋外部的部分残基形成一定的范德华和疏水性相互作用.而抑制剂喹唑啉环上的氮原子能和周围的残基形成较强的氢键相互作用,对抑制剂的活性有较大的影响.计算得到抑制剂和靶酶之间的非键相互作用能以及抑制剂和靶酶之间的相互作用信息能够很好地解释抑制剂活性和结构的关系,为全新抑制剂的设计提供了重要的结构信息.

新型酪氨酸激酶小分子抑制剂的三维药效团研究

通过CATALYST软件包得到了两类HER2抑制剂的三维药效团模型.尽管亚苄基丙二腈化合物和3-取代吲哚啉-2-酮系列化合物具有完全不同的骨架结构,但得到的药效团却具有共同的特性.这表明当这两类抑制剂和受体发生相互作用时,采用了相似的结合模式.共同的药效团模型包括一个氢键受体,一个氢键给体,一个脂肪类疏水团以及一个芳香类疏水团.根据药效团模型,我们还进行了三维构效关系的研究,结果表明得到的药效团模型具有很好的预测能力(线性回归系数R≈0.96).药效团模型对于研究酪氨酸激酶小分子抑制剂的结构与活性关系,以及评估和预测此类未知化合物活性具有重要的意义.

ITQ-1分子筛中二甲苯吸附特征的计算机模拟

用巨正则蒙特卡罗模拟研究了邻二甲苯和间二甲苯在 ITQ-1分子筛中的吸附特征 .模拟结果表明两种吸附质分子在分子筛骨架中的吸附特征不存在明显的差别 .从两种吸附质分子在 12员环超笼之间运动的势能曲线 ,可以说明在通过 10员环窗口时 ,邻二甲苯和间二甲苯都需要克服较大的势垒 ,但邻二甲苯需要的激发能量明显大于间二甲苯 .计算机模拟以及实验结果表明间二甲苯可以通过 10员环窗口到达分子筛的内部 ,而邻二甲苯则只能在分子筛的表面发生吸附或扩散 .

利用多克隆抗体有效识别中草药中抗表皮生长因子抑制剂(英文)

用一种已知的抗表皮生长因子受体抑制剂(piceatannol)作为半抗原与载体牛血清白蛋白(BSA)连接后免疫制备相应的多克隆抗体(PcAb).利用该多克隆抗体来模拟酶制成亲和色谱柱,从一种藏药粗提物中将包括该半抗原在内的几种结构不同的抗表皮生长因子受体抑制剂识别出来.研究采用前沿亲和色谱-质谱联用技术对样品进行分析,可以直接从中药复杂体系中识别出有效成分并进行鉴定,实现中药有效成分的筛选与鉴定一体化技术.

褪黑激素受体拮抗剂的三维定量构效关系研究

采用两种分子场分析方法即比较分子场分析法(CoMFA)和比较分子相似因子分析法(CoMSIA)进行了37个褪黑激素受体拮抗剂的构效关系研究.计算结果表明,两种方法得到的构效关系模型都具有较好的预测能力.在计算中,还考察了不同格点距离和电荷计算方法对构效关系模型的影响.通过分析分子场等值面图在空间的分布,可以观察到叠合分子周围分子场特征对化合物活性的影响,为设计新的褪黑激素拮抗剂提供了一些理论依据.

两类促肾上腺皮质释放激素（CRH）拮抗剂的分子场分析

采用比较分子相似性指数分析方法(CoMSIA)及比较分子场分析方法(CoMFA)研究了两组CRH拮抗剂结构与活性的关系.在两种方法中,都考虑了静电场、立体场以及氢键场对构效关系的影响,结果表明采用CoMSIA得到构效关系模型要明显优于采用CoMFA得到的构效关系模型.在CoMSIA计算中,当引入疏水场时,三维构效关系模型能得到明显的改善,通过这个三维构效关系模型,可以较为精确地预测化合物的活性.通过分析分子场等值面图在空间的分布,可以观察到叠合分子周围的立体、静电以及疏水特征对化合物活性的影响.

利用分子烙印技术分离中草药活性组分

用非共价法，在极性溶剂中，以丙烯酰胺作功能单体，以强极性化合物槲皮素为模板，制备了分子烙印聚合物(MIP). 液相色谱实验表明, MIP 对槲皮素具有特异的亲合性.将此MIP直接分离银杏叶提取物水解液, 得到主要含模板槲皮素及与槲皮素结构相似化合物山奈酚两种黄酮的组分.研究证实了MIP技术用于直接分离、提取中草药中具有特定药效化合物的可行性.

MCM-22型分子筛中苯分子吸附行为的分子动力学模拟

用分子动力学方法研究了纯硅 ＭＣＭ－２２型分子筛（ＩＴＱ－１）中苯分子的吸附行为．计算结果 表明，模拟采用刚性骨架或柔性骨架对苯分子的扩散系数并没有大的差别，这表明在较低吸附值 的情况下，分子筛骨架的柔性对苯分子吸附和扩散并没有产生大的影响．从吸附质的分子运动轨 迹上看，苯分子的扩散和吸附主要发生在１２元环超笼内，而通过１０元环窗口从一个超笼扩散到 附近的超笼时则需要较高的激发能量．在吸附质的运动过程中，Ｓ１位点和Ｓ２位点附近成对苯分 子之间会产生较强的π－π堆积力，为了使体系在能量上处于最佳，吸附质之间在运动上会保持很 强的协同效应．

EGFR和4-苯胺喹唑啉类抑制剂之间相互作用模式的研究

采用分子动力学和MM PBSA相结合的方法预测了表皮生长因子受体和 4 苯胺喹唑啉类抑制剂的相互作用模式 .在分子动力学采样的基础上 ,采用MM PBSA的方法分别预测了四种可能结合模式下表皮生长因子受体和 4 苯胺喹唑啉类抑制剂间的结合自由能 .在MM PBSA计算中 ,受体和抑制剂之间的非键相互作用能采用分子力学(MM)的方法得到 ;溶剂效应中极性部分对自由能的贡献通过解Possion Boltzmanne (PB)方程的方法得到 ;溶液效应中非极性部分对自由能的贡献则通过分子表面积计算 (SA)的方法得到 .计算表明 ,在四种结合模式下 ,表皮生长因子受体和 4 苯胺喹唑啉类抑制剂之间的结合自由能有较大的差别 .在最佳的相互作用模式中 ,抑制剂的苯胺部分位于活性口袋的底部 ,能够与受体残基的非极性侧链产生很强的范德华和疏水相互作用 .抑制剂喹唑啉环上的N(1)原子能够和Met 76 9上的NH形成稳定的氢键 ,而抑制剂上的N(3)原子则和周围的一个水分子形成氢键 .同时 ,抑制剂双环上的取代基团也能和活性口袋外部的部分残基形成一定的范德华和疏水相互作用 .

分子烙印亲和色谱与质谱联用实现中草药活性成分分离鉴定一体化

以骆驼蓬种籽中抗肿瘤活性化合物哈尔明及哈马灵的结构类似物哈尔满作为模板 ,用非共价键法制备了对哈尔明及哈马灵具有强亲和性的分子烙印聚合物 .此分子烙印聚合物作为液相色谱固定相与大气压电离飞行时间质谱联用 ,直接分离鉴定了草药骆驼蓬种籽甲醇粗提物中所含的哈尔明及哈马灵两种抗肿瘤活性成分 .实验结果证明了通过分子烙印亲和色谱与质谱联用方法 ,快速有效地对中草药活性成分分离鉴定是可能的 .

MCM—22型分子筛中苯分子吸附行为的蒙特卡罗模拟研究

用巨正则统计系综蒙特卡罗模拟方法研究了纯硅MCM-22型分子筛(ITQ-1)中苯分子的吸附行为.结果表明苯分子在ITQ-1型分子筛中主要存在4个吸附位点.从苯分子粒子分布云图上可以看到苯分子的扩散和吸附主要在12元环超笼内发生.在苯分子的扩散过程中,S2位置附近的苯分子分布较为集中,而S3和S4附近的苯分子分布则较为离散.苯分子通过10元环窗口的运动路径势能面的计算结果表明,苯分子在12元环超笼内可以较为自由迁移,而通过10元环窗日从一个超笼扩散到附近的超笼时则需要较高的激发能量,这个能量大约为100kJ/mol.

胰蛋白酶和苯酰氨类抑制剂结合自由能的预测

用基于线性响应近似的自由能预测方法计算胰蛋白酶和苯酰氨类抑制剂的结合自由能 .计算结果表明 ,单参数 ,双参数和三参数模型具有相似的线性回归系数 ,但三参数和双参数模型的交互验证回归系数要明显优于单参数模型 .从预测能力来看 ,双参数模型和三参数模型都能够很好地预测测试集中抑制剂的结合自由能 ,其中双参数模型预测的结果要略优于三参数模型的预测结果 .对测试集中的抑制剂 ,双参数模型预测得到的预测自由能和实际自由能之间平均绝对误差仅为 1.15kJ mol.自由能计算模型以及分子动力学轨迹能很好地解释抑制剂结构和活性的关系 。

伊维菌素在电喷雾质谱中的行为及其机理的研究

用电喷雾飞行时间质谱 (ESI TOF MS)研究了伊维菌素在ESI正、负离子检测方式下的加合和碎裂行为。正离子检测方式下的最佳有机溶剂浓度为5 0 %甲醇。在nozzle电压为 12 0V时 ,[M +NH4]+ 响应最强 ,而 [M +Na]+ 和 [M +K]+ 响应在 30 0V达最大值。伊维菌素在ESI MS中 ,得不到 [M +H]+ 峰。负离子的最佳有机溶剂浓度为 90 %甲醇 ,低nozzle电压时加合离子的强度很高 ,主要形成 [M +Cl]- 、[M +HCOO]- 、[M +CH3COO]- 和 [M +C3H5 O3]- ,加大nozzle电压 ,碎裂峰强度增加 ,主要是失掉一个氢 ,以及在此基础上再失掉一个或两个水分子、糖基 ,及反Diels Alder碎片的峰。当nozzle电压为 2 0 0V时 ,[M -H]- 峰达最大值。

芳香类化合物在ITQ-1分子筛中吸附特性的蒙特卡罗模拟

用巨正则统计系综蒙特卡罗模拟研究了苯、甲苯以及间二甲苯分子在ITQ 1分子筛中的吸附特性 .从这 3种分子的粒子分布云图上 ,可发现分子的扩散和吸附主要在十二元环超笼内发生 ,在十元环通道内的吸附和扩散则相对较难 .从一系列不同压力下的蒙特卡罗模拟还预测了 3种分子的吸附等温线 ,预测结果与实验结果相符 .这 3种分子在一定压力下 ,都可通过十元环通道或连接十二元环超笼的十元环窗口到达分子筛孔道内部 ,达到较好的吸附平衡状态 .

SiO_2表面硅钼酸的稳定性和还原性

采用 FT- IR、 XRD、 BET、 TPR等方法 ,研究了 Si O2 负载硅钼杂多酸的热稳定性和还原性 ,结果表明 ,虽然 Si Mo的负载量达到 2个理论单层 ,但仍以非晶形态高度分散在 Si O2 上 ;负载的硅钼酸稳定性提高 ,热分解温度在 35 0～ 6 0 0℃ ;同时 ,可还原性能降低 .杂多酸的热稳定性和 TPR性能相关 .

体相及SiO_2负载磷钼杂多酸铜盐的性质

采用 TG- DTA、FT- IR、XRD、BET比表面积等方法 ,研究了体相及 Si O2 负载磷钼杂多酸铜盐的性质 ,并与磷钼酸作了对比 .结果表明 ,磷钼酸铜盐的热稳定性稍高于磷钼酸 ,且铜盐的部分结晶水更稳定 ;但是它们的最后分解产物相同 . Si O2 负载的磷钼酸铜盐以非晶形态高度分散在 Si O2 表面 ,但它们确实保持了 Keggin结构 ,热稳定性也提高约 45℃ .