PAK1和NF2/Merlin的拮抗作用驱动少突胶质细胞髓鞘膜扩张

在中枢神经系统中,少突胶质细胞(OL)髓鞘的形成依赖于肌动蛋白细胞骨架从聚合到解聚的转变。触发这种转变的分子机制尚未阐明。本研究确定P21活化激酶1(PAK1)是OL中肌动蛋白解聚的主要调节因子。我们的结果表明,PAK1以激酶抑制形式在OL中积累,从而触发肌动蛋白分解,进而导致髓鞘膜扩张。值得注意的是,PAK1结合伙伴的蛋白质组学分析使我们能够确定NF2/Merlin是其内源性抑制剂。本研究表明,OL中的Nf2敲低会导致PAK1活化、肌动蛋白聚合和OL髓鞘膜扩张减少。通过使用PAK1抑制剂治疗可以挽救这种影响。本研究还提供了证据表明,少突胶质细胞中特定的Pak1功能丧失会刺激体内髓鞘增厚。总体而言,我们的数据表明PAK1和NF2/Merlin对OL肌动蛋白细胞骨架的拮抗作用对于髓鞘的正常形成至关重要。这些发现对研究脱髓鞘疾病和神经发育障碍的机制和治疗有着重要意义。

成年小鼠脊髓损伤后跑步机训练通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂1α促进髓鞘修复

越来越多的证据证明体育锻炼对脊髓损伤(SCI)后髓鞘再生和运动功能表现的有效性。然而,跑步机训练对SCI后髓鞘修复和功能恢复的分子机制尚未得到充分研究。本研究探讨了跑步机训练对小鼠胸T10挫伤模型中上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活剂1 α(PGC1α)介导的髓鞘修复和功能恢复的影响。对SCI的小鼠进行为期4周的跑步机训练计划。采用免疫荧光、RNA荧光原位杂交和Western blotting检测少突胶质细胞生成相关蛋白和PGC1α的表达水平。使用透射电子显微镜(TEM)观察髓鞘结构。Basso Mouse Scale(BMS)和CatWalk自动步态分析系统用于运动功能恢复评估,并检查了运动诱发电位(MEP)。此外,腺相关病毒(AAV)介导的少突胶质细胞(OLs)中PGC1α敲低被用来进一步揭示PGC1α在运动诱导的髓鞘再生中的作用。我们发现SCI之后跑步机训练可促进少突胶质细胞前体细胞(OPC)增殖,促进少突胶质细胞(OL)成熟,并增加髓鞘相关蛋白和髓鞘厚度,从而促进髓鞘修复和后肢功能表现以及神经传导的速度和幅度的改善。此外,通过AAV下调PGC1α减弱了跑步机训练的这些积极作用。总之,我们的结果表明跑步机训练通过上调PGC1α来增强髓鞘再生和功能恢复,这为理解体育锻炼对髓鞘修复的作用向前迈出了一步。

短暂性脱髓鞘导致长期认知障碍、髓鞘改变和神经网络同步缺陷

在成年大脑中,活动依赖性髓鞘可塑性是正确学习和记忆巩固所必需的。因此,髓鞘的丢失、改变,甚至细微的结构变更都会损害神经网络活动,导致功能障碍。在多发性硬化症中,虽然自发的髓鞘修复过程是可能的,但患者之间存在异质性。髓鞘修复有时会导致功能恢复,这通常在运动水平比在认知水平更明显。在铜宗处理的小鼠模型中,大量脑脱髓鞘随后发生自发且强烈的髓鞘再生。然而,重组髓鞘虽然具有功能,但可能不会表现出与发育髓鞘相同的形态特征,这可能会对神经网络的活动产生影响。基于此,本研究使用铜腙处理的小鼠模型来分析短暂性脱髓鞘对脑结构、功能和认知的长期影响。本研究结果表明,尽管脱鞘事件后存在髓鞘再生,但仍会导致长期认知障碍,例如空间工作记忆、社交记忆、认知灵活性和多动症的缺陷。这些缺陷与内侧前额叶皮质(m PFC)和海马体(HPC)髓鞘含量的减少以及结构髓鞘修饰有关,表明这些结构中的髓鞘再生过程可能不完善。在体电生理记录表明,脱髓鞘事件改变了HPC-mPFC活动的同步性,这对于记忆过程至关重要。总而言之,本研究数据表明,短暂脱髓鞘后的髓鞘修复过程不允许完全恢复皮质结构中的初始髓鞘特性。这些细微的变更改变了神经网络特征并导致小鼠长期认知缺陷。

神经胶质细胞与神经突触的相互作用——从星形胶质细胞到小胶质细胞和少突胶质细胞谱系细胞

哺乳动物的大脑是一个由神经元、神经胶质细胞和超过1×1014个突触组成的复杂的器官。神经元是一组异质的电活性细胞,形成大脑复杂电回路的框架。然而,神经胶质细胞约占哺乳动物中枢神经系统(CNS)所有神经细胞的一半,主要分为星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞(OL)和少突胶质细胞前体细胞(OPC);神经胶质细胞主要为大脑中的神经元提供营养支持。近二十年来,“三联突触”的概念引起了广泛关注,该概念强调星形胶质细胞是突触的组成部分,并在接受神经元信号后以反馈方式调节神经元活动。自此,神经胶质细胞的突触调节得到了广泛的研究和实质性的修改。本综述总结了关于神经胶质细胞(特别是小胶质细胞和OL谱系细胞)如何影响和重塑大脑突触结构和功能的最新重要发现。我们的综述强调了神经元-神经胶质细胞串扰的细胞和分子方面,并提供了有关神经元和神经胶质细胞之间的异常突触通讯如何导致神经病理学的额外信息。

神经胶质细胞炎症反应的RNA调控及其作为中枢神经系统疾病治疗靶点的潜力

神经炎症的一个主要标志是小胶质细胞和星形胶质细胞的激活以及炎症介质(如IL-1β、TNF-α、iNOS和IL-6)的诱导。神经炎症会导致从急性中枢神经系统创伤到慢性神经退行性疾病等多种神经系统疾病的进展。mRNA稳定性的转录后调控途径和翻译效率是这些炎症介质表达的主要驱动因素。这一调节水平的一个共同元素以富含腺嘌呤和尿苷的元素(ARE)为中心,该元素存在于编码这些炎症介质的mRNA的3’非翻译区(UTR)中。(ARE)-结合蛋白(AUBPs)——如人类抗原R(HuR)、三四脯氨酸(TTP)和KH型剪接调节蛋白(KSRP)——是指导这些转录后通路的关键节点,可以促进(HuR)或抑制(TTP和KSRP)胶质细胞产生炎症介质。本综述将讨论ARE介导的RNA调节的基本概念及其对胶质细胞驱动的神经炎症性疾病的影响。还将讨论针对这种新的基因调控水平以达到治疗效果的策略,并对其治疗神经系统疾病潜力的初步研究进行回顾性分析。

通过预处理短暂诱导缺氧适应不能提高脊髓损伤后雪旺细胞移植的存活率

缺氧预处理在多种损伤和疾病模型中具有保护作用,但它是否对移植到脊髓损伤(SCI)部位的细胞有益在很大程度上尚待探索。本研究分析了缺氧相关的预处理是否能保护移植到挫伤的大鼠胸髓中的雪旺细胞(SC)。雪旺细胞在移植前通过暴露于低氧(1%O2)或药物制剂(去铁胺或adaptaquin)诱导缺氧预处理。所有预处理方法均诱导缺氧适应,包括HIF-1α及其靶基因的表达增加。然而这些适应是短暂的,并在移植后24 h内消失。药理学预处理减弱了脊髓氧化应激,并增强了移植血管形成,但它并没有改善移植细胞的存活或感觉/运动功能的恢复。总之,这些实验结果表明,与缺氧相关的预处理在改善脊髓损伤后移植雪旺细胞的细胞存活或功能方面是无效的。本研究还揭示了在细胞移植疗法中由预处理引起的缺氧相关适应的益处并不普遍。

TREM2依赖性小胶质细胞功能对于髓鞘再生及其神经保护至关重要

多发性硬化症(MS)的残疾在一定程度上是由髓鞘再生失败和进行性神经变性引起的。小胶质细胞和髓系细胞触发受体2(TREM2)(一种在小胶质细胞中高度表达的因子)已被证明在髓鞘再生中发挥重要作用。本研究使用大脑局灶性脱髓鞘模型,证明脱髓鞘在TREM2敲除小鼠中持续存在;脱髓鞘在注射溶血卵磷脂后持续超过6周,并导致严重的神经变性。我们还发现TREM2敲除小鼠在脱髓鞘后表现出神经胶质反应的改变。TREM2敲除小胶质细胞表现出迁移和吞噬髓磷脂碎片的缺陷。此外,来自携带人类疾病中普遍存在的TREM2突变的受试者的人类单核细胞衍生的巨噬细胞也显示出髓磷脂碎片吞噬作用的缺陷。综上所述,我们强调了TREM2信号在髓鞘再生和神经保护中的核心作用。这些发现揭示了慢性脱髓鞘如何导致轴突损伤,并有助于确定多发性硬化症的新型神经保护治疗靶点。

小胶质细胞在多种实验性癫痫发作模型中发挥有益作用

癫痫发病率高,影响各年龄层次,包括年轻人和老年人。目前临床上使用的抗癫痫药物都是根据已知的以神经元为中心的机制研发,但有约1/3的患者对现有药物的治疗无效。因此,有必要对癫痫产生和持续的其他替代和补充机制进行研究。神经炎症,广义上定义为中枢神经系统中免疫细胞和分子的激活。研究发现,神经炎症促进癫痫的发生,但参与该病理生理过程的特定细胞尚不清楚。小胶质细胞是大脑的主要炎症细胞。因为既往研究使用的方法对小胶质细胞的特异性较低,或者存在固有的混淆,所以小胶质细胞的作用一直存在争议。使用一种选择性靶向小胶质细胞的方法(以避免上述副作用),我们发现了小胶质细胞在限制化学惊厥、电性和高热性癫痫发作方面有广泛有益作用,并进一步发现小胶质细胞对控制癫痫发作的作用。

大脑的多任务:对病毒感染的神经胶质反应和相应的感染后神经后遗症

许多病毒感染会导致急性和慢性神经系统疾病,从而导致大脑皮质功能退化。虽然进入中枢神经系统(CNS)的嗜神经病毒可能通过感染神经元或其支持细胞直接诱导脑损伤,但它们也会通过间接神经免疫机制改变大脑功能,这种机制可能会破坏血脑屏障(BBB)、损伤突触,并产生神经毒性星形胶质细胞和小胶质细胞,阻止神经环路的恢复。非神经侵袭性、神经毒性病毒也可能在神经胶质细胞中引发异常反应,包括那些干扰运动和感觉行为、记忆编码、执行功能的反应。来自人类和动物研究的越来越多的证据表明,即使在没有神经侵袭的情况下,提高先天免疫分子水平的神经保护性抗病毒反应也会导致正常的神经免疫过程失调,这种情况可能在病毒清除后持续存在。在本综述中,我们讨论了选择性新出现和再次出现的RNA病毒如何诱导神经免疫反应,从而导致包括视觉空间识别、学习和记忆以及运动控制在内的高级过程功能障碍。识别使神经免疫系统恢复稳态的治疗靶点对于预防病毒诱导的神经退行性疾病至关重要。

衰老的脊髓小胶质细胞呈现表型异质并倾向性靶向运动神经元及其突触

研究发现小胶质细胞随着年龄的增长和疾病的不同而获得独特的区域依赖性有害特征,从而导致神经元功能障碍和大脑退化。然而,目前尚不清楚脊髓中的小胶质细胞是否表现出类似的表型异质性。本研究对3、16、23和30个月大的小鼠的脊髓小胶质细胞进行区域分析。我们使用光学和电子显微镜发现脊髓小胶质细胞在衰老过程中获得越来越活跃的表型,且该现象与区域无关。然而,衰老会导致腹侧而非背角的小胶质细胞失去其空间组织。衰老的腹角小胶质细胞也会聚集在运动神经元胞体周围,它们与运动神经元突触的接触增加;而运动神经元突触已被证明会随着年龄的增长而消失。这些发现表明,在衰老过程中小胶质细胞可能会影响运动神经元接收和传递运动命令的能力。为了更深入地研究衰老脊髓小胶质细胞,我们对FACS分离的3、18、22和29个月大小鼠的小胶质细胞进行RNA测序。我们发现,脊髓小胶质细胞在衰老过程中获得与大脑中小胶质细胞相似的转录特性,其中包括在小胶质细胞-神经元相互作用和炎症中发挥作用的基因表达的改变。到29个月大时,脊髓小胶质细胞表现出额外且独特的转录变化,已知并预计会导致衰老并改变溶酶体和核糖体调节。总之,这项工作为靶向小胶质细胞以改善脊髓中与衰老相关的变化,特别是运动回路的变化奠定了基础。

发育中的小鼠海马星形胶质细胞功能性合胞体的产生

越来越多的证据表明星形胶质细胞在脑功能中起着等电位合胞体的作用。原生质星形胶质细胞通过以下方面获得了这种在功能上超越单细胞水平的能力:进化为海绵状形态、细胞质连接成合胞体,以及表达高密度的K+电导。然而,围生期新生星形胶质细胞中并不存在这些细胞/功能特征。由此我们提出了一个基本问题,即在发育中的大脑中功能性合胞体是何时形成的。我们的结果表明,海马CA1区的星形胶质细胞的海绵状形态及其空间组织均在出生后第15天达到稳定水平。在功能上,星形胶质细胞在出生11 d即开始统一表达成熟水平的被动K+电导。我们使用合胞体等电位来监测星形胶质细胞合胞体的成熟。在出生1 d小鼠的非偶联星形胶质细胞中,用Na+电极溶液([Na+]p)替代内源性K+导致了生理膜电位(VM)以及Goldman-Hodgkin-Katz(GHK)方程预测的外向K+电导的完全消除。随着发育过程中更多的星形胶质细胞通过缝隙连接相互耦合,[Na+]p诱导的生理VM和向外的K+电导的损失逐渐由邻近的星形胶质细胞所补偿。到出生后15 d,在所有[Na+]p记录的星形胶质细胞中均出现稳定建立的合胞体等电位(-73 mV)和完全补偿的外向K+电导。因此,鉴于单个合胞体在解剖和功能上用于合胞体内K+平衡功能建立的发育时间框架,星形胶质细胞合胞体在出生15 d的小鼠海马体中可全面行使其功能。

肌萎缩性侧索硬化蛋白激活小胶质细胞NLRP3炎性小体

小胶质细胞NLRP3炎性小体激活正在成为神经退行性变过程中神经炎症的关键因素。诸如β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白之类的致病性蛋白质聚集体触发小胶质NLRP3激活,从而导致半胱天冬酶-1激活和IL-1β的分泌。在小鼠肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的SOD1G93A模型中,半胱天冬酶-1和IL-1β均促进疾病进展,提示小胶质NLRP3在该进程中发挥作用。然而先前的研究表明,SOD1G93A小鼠小胶质细胞不表达NLRP3,SOD1G93A蛋白在小胶质细胞中产生独立于NLRP3的IL-1β。本研究论证了使用Nlrp3-GFP基因敲入小鼠,在SOD1G93A小鼠中小胶质细胞表达NLRP3。本研究显示聚集和可溶性SOD1G93A均可激活小鼠原代小胶质细胞中的炎性小体,导致半胱天冬酶-1和IL-1β裂解,ASC斑点形成以及呈剂量和时间依赖性的IL-1β分泌。重要的是,SOD1G93A无法从缺乏Nlrp3的小胶质细胞或者用特异性NLRP3抑制剂MCC950预处理的小胶质细胞中诱导IL-1β分泌,从而证实NLRP3是介导SOD1诱导的小胶质细胞IL-1β分泌的关键炎症小体复合物。在TDP-43Q331K ALS小鼠模型中也观察到小胶质NLRP3上调,TDP-43野生型和突变蛋白亦可以NLRP3依赖性的方式激活小胶质炎性小体。从机制上讲,本研究确定了活性氧簇和ATP的生成是SOD1G93A介导的NLRP3激活所需的关键事件。总之,本研究的数据表明ALS小胶质细胞表达NLRP3,而病理ALS蛋白激活小胶质NLRP3炎性小体。因此,NLRP3抑制可能是阻止小胶质细胞神经炎症和ALS疾病进展的潜在治疗方法。

迁移的雪旺细胞指导周围神经桥内的轴突再生

周围神经系统内的雪旺细胞具有强大的再生潜力。目前的研究表明,周围神经相关的雪旺细胞具有促进多种组织修复的能力,包括周围神经间隙桥接、皮肤伤口愈合、指尖修复以及牙齿再生。专门修复的雪旺细胞的关键特征之一是它们变得高度能动。它们不仅迁移到受损组织区域,成为组织再生的关键组成部分,还分泌信号分子来吸引巨噬细胞,支持神经元存活,促进轴突再生,激活局部间充质干细胞,并与其他细胞类型相互作用。目前,迁移性雪旺细胞在组织再生中的重要性在周围神经横断损伤的情况证据最为充分。神经横断后,来自近端和远端神经残端的雪旺氏细胞均迁移到神经桥中并形成雪旺细胞索以引导轴突再生。神经桥中雪旺细胞索的形成是横断损伤后周围神经成功修复的关键。本篇综述首先探讨了神经桥的形成以及神经桥中雪旺细胞迁移的行为,然后讨论迁移的雪旺细胞如何将再生轴突引导到远端神经中。我们还回顾了目前对可激活雪旺细胞迁移的信号以及雪旺细胞用于指导轴突再生的信号的理解。了解雪旺细胞迁移的分子机制可能为周围神经修复提供新的治疗策略。

小胶质细胞如何感知和调节神经元活动

小胶质细胞是中枢神经系统中可感知细胞外信号的先天免疫细胞。脑损伤、炎症和病理过程会引起小胶质细胞发生动态的结构反应,改变它们的形态和能动性。小胶质细胞的动态运动被假定是其感知局部变化和参与特定模式反应的关键第一步。除了病理性反应外,小胶质细胞还可以感知和调节神经元活动。本文探讨了在神经元活动降低和活动增高的情况下,允许小胶质细胞感知神经元活动变化的细胞外分子、受体和机制。我们还强调了从生理到病理生理情况,新出现的表明小胶质细胞调节神经元活动的在体研究证据。此外,我们讨论了关于钙信号在小胶质细胞对细胞外环境的反应中的新兴作用。健康或疾病状态,小胶质细胞在监测和影响神经元活动方面的动态功能可能对大脑稳态和神经回路修饰起至关重要的作用。

一氧化碳通过调节CD36表面表达控制小胶质细胞的红细胞吞噬作用减轻出血性损伤

小胶质细胞的红细胞吞噬作用在出血性卒中后的损伤反应中至关重要。我们假设通过HO-1/CO调节小胶质细胞的红细胞吞噬作用依赖于涉及活性氧(ROS)和CD36表面表达的信号通路。我们在有/无血液和有/无一氧化碳(CO)暴露条件下孵育小胶质细胞BV-2细胞系和原代小胶质细胞(PMG)。我们用从组织特异性HO-1缺陷(LyzM-Cre-Hmoxlfl/fl)和CD36-/-小鼠中分离出的PMG,或针对AMPK(AMP激活的蛋白激酶)的siRNA来检验我们的假设。在鼠蛛网膜下腔出血(SAH)模型中,我们比较了野生型和CD36-/-小鼠的神经元损伤。观察指标包括血管痉挛、小胶质细胞活化、神经元凋亡和空间记忆。我们观察到在血液暴露后,小胶质细胞HO-1表达增加。CO暴露后,ROS产生显著增加,导致磷酸化的AMPK数量增加,随后CD36表面表达增强。来自LyzM-CreHmoxlfl/fl小鼠的PMG表现出ROS产生和CD36表面表达均降低,并且CO不能诱导其CD36表面表达增加。缺乏HO-1和CD36导致的红细胞吞噬作用降低无法用CO逆转。在存在外源性CO的情况下,BV-2细胞的红细胞吞噬作用增强,而在经AMPK的siRNA处理的细胞中没有发现该现象。经历SAH的CD36-/-小鼠神经元细胞死亡增加,空间记忆功能受损。我们证明,小胶质细胞的吞噬功能部分与HO-1相关通路有关,该通路涉及ROS产生、磷酸化的AMPK和CD36的表面表达的变化。CD36为出血后血液清除的关键因子之一,与神经元的预后密切相关。这些结果需要进一步研究以明确CO潜在的神经保护特性。

弓形虫感染引起小胶质细胞与神经元的接触以及细胞体周边抑制性突触丧失

大脑内的感染和炎症会引起神经元连通性和功能的改变。细胞内的原生动物寄生虫,弓形虫,是一种感染脑部的病原体,可引起脑炎和癫痫发作。这种寄生虫的持续感染还与行为改变和发生精神疾病(包括精神分裂症)的风险增加有关。目前来自人类和小鼠模型的研究证据表明,癫痫发作和精神分裂症均由抑制性突触的丧失或功能障碍引起。与此相符,我们最近报道了持续性弓形虫感染改变谷氨酸脱羧酶67(GAD67)的分布,该酶在抑制性突触中催化GABA的合成。这些变化可能反映突触前装置在抑制性神经元中的重新分布或抑制性神经末梢的丧失。为了直接评估后者的可能性,我们采用序列块面扫描电子显微镜(SBFSEM)并量化寄生虫感染后新皮质和海马中的细胞体周边抑制性突触。持续感染不仅导致明显的细胞体周边突触丧失,而且还诱导髓样来源的细胞对神经元细胞体的包封。免疫组织化学、遗传和超微结构分析显示,这些髓样来源的细胞包括活化的小胶质细胞。最后,超微结构分析确定了包膜于细胞体周围神经末梢的髓样来源的细胞,提示它们可能会主动置换或吞噬突触元件。因此,这些结果表明,活化的小胶质细胞有助于寄生虫感染后细胞体周围抑制突触损失,并对于弓形虫的持续感染可能如何导致癫痫发作和精神疾病提供了一种新的机制。

脑干背侧迷走神经复合体中星形胶质细胞对食物摄取的调节

随着下丘中与调节能量稳态有关的脑星形胶质细胞信号传导的发现,星形胶质细胞在控制摄食的脑回路中的作用正逐渐被认识。脑干背侧迷走神经复合体(DVC)内的孤束核(NTS)整合了来自内脏的迷走神经传入信息,并起调节摄食的作用。我们假定该核团中的星形胶质细胞对食物摄入做出反应并影响食物摄入。在黑暗期喂食高脂食物12 h的小鼠出现NTS星形胶质细胞活化,表现为与对照饲料喂养的小鼠相比,极后区(AP)邻近的神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)免疫反应性细胞数量增加(65%)和形态复杂性增高。为了检测星形胶质细胞活化对食物摄入的影响,我们使用腺相关病毒(AAV)载体(AAV-GFAPh M3Dq-m Cherry)将设计药物激活的设计受体(DREADDs)导入DVC星形胶质细胞(包括孤束核、极后区和迷走神经背运动核)。使用氯氮平-N-氧化物(0.3 mg/kg)进行化学遗传激活星形胶质细胞使其产生了比平行处理组星形细胞更复杂的形态,并在注射后4 h使动物在黑暗期进食减少84%。与表达AAV-GFAPm Cherry的对照小鼠相比,DVC星形胶质细胞的h M3Dq激活在禁食过夜后仍然减少黑暗期摄食(注射后4 h降低71%)。DREADD介导的星形胶质细胞激活不影响运动功能。DVC中星形胶质细胞的h M3Dq激活引起邻近的摄食神经回路(包括臂旁核)中c-FOS的表达。这表明NTS星形胶质细胞能对急性营养过剩做出反应,参与外周饱腹感信号的整合,并且在其激活后可以减少食物摄入。

小胶质细胞在光/暗周期过程中调节海马突触传递和睡眠持续时间

小胶质细胞是大脑的常驻巨噬细胞,通过感知神经元活动并支持突触重塑和可塑性积极促进脑实质的稳态。虽然已有研究表明星形胶质细胞在睡眠中的不同作用,但小胶质细胞在调节睡眠/觉醒周期和白天不同阶段调节突触活动中的作用尚未深入研究。以光作为授时提示,我们研究了用集落刺激因子-1受体拮抗剂PLX5622消除小胶质细胞对雄性小鼠睡眠/觉醒周期和海马突触传递的影响。我们的数据表明,小胶质细胞几乎完全的耗竭会增加NREM睡眠的持续时间并减少海马兴奋性神经传递。由于cx3cr1GFP/GFP小鼠显现与PLX5622处理的小鼠中发现的相同情况,趋化因子fractalkine受体CX3CR1在这些效应中起相关作用。此外,在光照阶段小胶质细胞表达较低水平的cx3cr1;当培养的小胶质细胞受到ATP(一种在睡眠期间释放的嘌呤能分子)的刺激时其cx3cr1表达降低。我们的研究结果表明,小胶质细胞参与调节睡眠,调整其cx3cr1表达以响应光/暗阶段,并以时相依赖性方式调节突触活动。

星形胶质细胞源性腺苷激发腹外侧视前核中的促睡眠神经元:星形胶质细胞-神经元相互作用对睡眠的调节

尽管已知来自星形胶质细胞的ATP和/或腺苷可调节睡眠,但ATP和腺苷促眠作用的确切机制仍不清楚。我们在参与睡眠促进的重要脑核腹外侧视前核(VLPO)内的星形胶质细胞中选择性表达光敏离子通道视紫红质通道2(ChR2)。然后,我们用全细胞膜片钳记录检查了光刺激星形细胞ChR2对VLPO两种不同功能类型的神经元兴奋性的影响:分别为促进睡眠的GABA能投射神经元和非促进睡眠的局部GABA能神经元。VLPO星形胶质细胞的光遗传学刺激在两种类型的VLPO神经元中表现出相反的结果:导致了非睡眠促进神经元的抑制和睡眠促进神经元的兴奋。通过阻断腺苷A1受体或组织非特异性碱性磷酸酶(TNAP)可减弱这些反应。相反,外源性腺苷降低了两个VLPO神经元群的兴奋性。此外,TNAP在甘丙肽阴性的VLPO神经元中表达,但在甘丙肽阳性促进睡眠的投射神经元中不表达。总之,这些结果表明星形胶质细胞源性的ATP在非睡眠促进神经元中通过TNAP转化为腺苷。腺苷进而降低了局部GABA能神经元的兴奋性,从而增加了促进睡眠的GABA能投射神经元的兴奋性。我们提出了一种涉及星形胶质细胞-神经元相互作用在睡眠调节中的新机制,其中来自星形胶质细胞的内源性腺苷激发促进睡眠的VLPO神经元,从而降低大脑中与唤醒相关区域的神经元兴奋性。

阿尔茨海默病小鼠脑内星形胶质细胞-神经元网络的相互作用受损

阿尔茨海默病(AD)与影响神经元和星形胶质细胞功能的β-淀粉样蛋白(Aβ)老年斑有关。大脑活动源于星形胶质细胞-神经元网络中神经元和星形胶质细胞功能的相互协调,而Aβ对星形胶质细胞和神经元网络功能的影响仍然未知。我们同时监测星形胶质细胞钙活动和电神经元活动,将Aβ对AD小鼠感觉诱发皮质活动的影响进行量化。结果显示,在静息状态下,皮质星形胶质细胞表现出与Aβ密度相关的自发性过度活跃。AD小鼠中感觉诱发的星形胶质细胞反应减弱,反应强度取决于Aβ的密度和距离,并且显示钙活动动力学改变。即星形胶质细胞表现出自发性过度活跃,但对感觉刺激呈低反应。此外,AD小鼠表现出感觉诱发的皮质电活动高反应性与星形胶质细胞-神经元网络相互作用的改变相关。我们的研究结果表明,AD小鼠星形胶质细胞网络的功能障碍可能引起皮质电活动失调并导致认知能力下降。