新型丙烯酸类GPR40激动剂的结构优化及其生物活性研究

目的 以HMT-1为先导化合物,构建新型丙烯酸类抗2型糖尿病药物,并进行构效关系分析。方法 采用基团替换及同系物原则对HMT-1进行结构衍生化设计合成。采用分子对接考察衍生物与GPR40的结合作用模式。通过GPR40激动活性实验评估目标化合物的生物活性。结果 共设计合成了6个丙烯酸类新型GPR40激动剂,体外活性实验发现均具有一定的GPR40激动活性,其中HMT-5和HMT-14的激动活性与HMT-1及阳性药物TAK-875接近。其EC_(50)分别为1.68 μmol·L^(-1)和4.9 μmol·L^(-1)。结论 构效关系分析发现,尾部苯环为对位取代,并在尾部增加氢键供体及连接链为芳香酰胺时可提高活性,可为开发更高效的抗2型糖尿病药物奠定基础。

基于药效团模型的PPAR激动剂的筛选及活性研究

目的筛选具有PPARδ激动活性的化合物。方法通过构建PPARδ药效团模型对Top Science数据库中的780万个小分子进行筛选,并采用对接分析通过化合物与受体之间的结合作用模式及其靶点选择性进行筛选;通过分子动力学模拟的方法,确定苗头化合物,进而通过体外活性实验获得PPARδ激动剂。结果通过计算机虚拟筛选获得了24个潜在PPARδ激动剂,分子对接结果表明,化合物3、5、9为潜在的PPARδ选择性激动剂。体外激动活性实验表明化合物3、5、9具有一定的PPARδ激动活性。结论与化合物3、5相比,化合物9拥有更强的体外激动活性(EC_(50)=17.66μmol·L^(-1)),后续可进行结构迭代优化,为进一步开发PPARδ激动剂奠定了基础。

新型GPR40激动剂ADD-16及其钠盐平衡溶解度和油水分配系数的研究

目的测定ADD-16及其钠盐形式在不同溶剂中的平衡溶解度及油水分配系数,为其后续的体内研究及制剂开发提供依据。方法建立HPLC法定量测定ADD-16及其钠盐含量,考察ADD-16及其钠盐在不同有机溶剂和不同pH磷酸缓冲液中的平衡溶解度,测定ADD-16及其钠盐在正辛醇-水体系中的油水分配系数。结果ADD-16及其钠盐在醇类有机溶剂中的溶解度较高,尤其在极性较大的甲醇中溶解度最大,分别为8.87、333.03 mg·mL^(-1)。ADD-16及其钠盐在磷酸缓冲液中的溶解度随pH增加而增大,均在pH 7.4的缓冲液中溶解度最大,分别为6.63、796.86μg·mL^(-1)。ADD-16及其钠盐形式的油水分配系数分别为3.29、-0.45。结论ADD-16及其钠盐的溶解度均受溶剂极性及pH影响,ADD-16成盐后溶解度有显著提高,且油水分配系数明显下降,ADD-16钠盐可能有更好的成药性。

薯蓣皂苷治疗肝脏疾病作用的研究进展

肝脏是人体进行物质合成及能量转换的主要器官,出现损伤将影响机体的正常生理功能。酒精、药物不良反应和肥胖诱发的脂肪性疾病等会导致肝脏有不同程度的损伤,甚至产生不可逆的结果,因此,迫切需要探索和开发有效的保肝候选药物。大量研究表明,薯蓣皂苷作为天然活性物质,对肝脏疾病的治疗具有显著的效果。本文对薯蓣皂苷治疗肝脏疾病的作用机制进行了概述总结,主要是通过调节多个靶点和生物过程等发挥强大的保肝作用,为薯蓣皂苷治疗肝脏疾病提供重要的理论基础。

秉前环毛蚓蚓激酶的提取及活性研究初报

蚓激酶是从蚯蚓体内提取的一组具有激酶和纤溶酶活性的蛋白质,能够溶解血栓,具有很好的临床应用价值。试验采用硫酸铵粗提取的方法,从峨眉山大蚯蚓(秉前环毛蚓)体内提取蚓激酶粗提取物,测定其生物活性,并探讨pH值、金属离子及温度对粗提物酶活性的影响。试验结果表明:1)pH值、金属离子及温度对粗提物酶活性有影响。2)pH值在5~12,蚓激酶活性相对比较稳定,当pH=8时,酶活性达到最大值;3)Pb^2+、Hg^2+抑制酶活性;K^+、Ca^2+和Fe^2+促进酶活性;4)当温度在60℃以下时,酶活性较高且稳定性好;大于80℃时几乎完全失活。

基于环境DNA宏条形码的洱海鱼类多样性研究

研究使用环境DNA宏条形码(eDNA metabarcoding)检测洱海鱼类多样性,探索适用于洱海鱼类多样性监测和保护的新方法。通过水样采集、过滤、eDNA提取、遗传标记扩增、测序与生物信息分析的环境DNA宏条形码标准化分析流程,从洱海16个采样点中获得可检测的9个采样点数据,共检测出17种鱼类,其中土著种5种、外来种12种;鲫(Carassius auratus)、鳙(Hypophthalmichthys nobilis)、麦穗鱼(Pseudorasbora parva)、泥鳅(Misgurnus anguillicaudatus)和食蚊鱼(Gambusia affinis)为优势种。研究结果表明虽然环境DNA宏条形码无法完全替代传统的鱼类监测方法,但作为一种新兴的生物多样性监测手段,其可用于快速检测洱海鱼类多样性及其空间分布。

基于BiRNN模型的DPP-4和SGLT-2双靶点抑制剂设计

目的 设计DPP-4和SGLT-2双靶点抑制剂。方法 根据现有的DPP-4和SGLT-2活性化合物训练BiRNN模型,使其生成具有潜在活性的双靶点新分子,并使用已经报道的活性化合物构建HipHop药效团模型,通过药效团模型对新分子进行初筛,然后使用分子对接、分子动力学模拟以及结合自由能计算等方法对初筛小分子进行进一步筛选最终得到候选化合物。结果 BiRNN模型生成7 494个新分子,经过虚拟筛选发现化合物NM186、NM21、NM249、NM107是相对理想的DPP-4和SGLT-2双靶点抑制剂。结论 NM186、NM21、NM249、NM107可能是一种具有新型结构的DPP-4/SGLT-2双靶点抑制剂,这一研究丰富了DPP-4和SGLT-2双靶点抑制剂的多样性,为其开发提供新的设计思路。