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β-羟基丁酸改善β淀粉样蛋白1-42诱导小鼠海马神经元HT22细胞的能量障碍
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作者 叶育采 付朝晶 +4 位作者 李燕 李欣儒 柴世凡 蔡红艳 王昭君 《中国组织工程研究》 CAS 北大核心 2025年第13期2713-2719,共7页
背景:阿尔茨海默病患者存在严重的脑能量障碍,近年来基于酮体干预的脑能量拯救策略在阿尔茨海默病的治疗中越来越受到重视。目的:探讨β-羟基丁酸能否改善β淀粉样蛋白1-42(β-amyloid protein 1-42,Aβ_(1-42))诱导的小鼠海马神经元HT2... 背景:阿尔茨海默病患者存在严重的脑能量障碍,近年来基于酮体干预的脑能量拯救策略在阿尔茨海默病的治疗中越来越受到重视。目的:探讨β-羟基丁酸能否改善β淀粉样蛋白1-42(β-amyloid protein 1-42,Aβ_(1-42))诱导的小鼠海马神经元HT22细胞能量障碍。方法:将HT22细胞分为4组,分别为对照组、β-羟基丁酸组、Aβ_(1-42)组、Aβ_(1-42)+β-羟基丁酸组。使用相应试剂盒检测HT22细胞的存活率、ATP水平、α-酮戊二酸脱氢酶活性、Na^(+)K^(+)-ATP酶活性、线粒体膜电位及活性氧水平。结果与结论:与对照组相比,Aβ_(1-42)组HT22细胞的存活率、ATP水平、α-酮戊二酸脱氢酶活性、Na^(+)K^(+)-ATP酶活性、线粒体膜电位均显著降低(P<0.05),活性氧水平显著升高(P<0.05)。与Aβ_(1-42)组相比,Aβ_(1-42)+β-羟基丁酸组HT22细胞的存活率、ATP水平、α-酮戊二酸脱氢酶活性、Na^(+)K^(+)-ATP酶活性、线粒体膜电位均显著升高(P<0.05),活性氧水平显著降低(P<0.05)。结果表明:β-羟基丁酸提高了线粒体生物能量功能和细胞存活率,最终改善了Aβ_(1-42)诱导的HT22细胞能量障碍。 展开更多
关键词 阿尔茨海默病 HT22细胞 β-羟基丁酸 线粒体生物能量功能 能量障碍 三磷酸腺苷
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索马鲁肽治疗阿尔茨海默病的潜在靶点:沉默信息调节因子1 被引量:2
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作者 柴世凡 李欣儒 +3 位作者 叶育采 孙俊丽 蔡红艳 王昭君 《中国组织工程研究》 CAS 北大核心 2024年第20期3235-3239,共5页
背景:研究发现胰高血糖素样肽1及其类似物具有显著的神经保护作用,并且已有部分药物应用到阿尔茨海默病临床三期研究阶段,然而其发挥神经保护作用的具体机制尚不明确,有待进一步探讨阐明。目的:拟通过生物信息学和网络药理学分析方法筛... 背景:研究发现胰高血糖素样肽1及其类似物具有显著的神经保护作用,并且已有部分药物应用到阿尔茨海默病临床三期研究阶段,然而其发挥神经保护作用的具体机制尚不明确,有待进一步探讨阐明。目的:拟通过生物信息学和网络药理学分析方法筛选出阿尔茨海默病发病机制的相关基因,以及索马鲁肽(一种胰高血糖素样肽1受体激动剂)治疗阿尔茨海默病的相关靶点,对两者进行综合分析挑选出潜在靶点基因,并在细胞水平加以验证。方法:利用DisGeNET数据库筛选出阿尔茨海默病患者与健康人群的差异基因,利用PubChem在线数据库得到索马鲁肽的化学结构式和2D结构图,利用DAVID在线数据库进行GO/KEGG富集分析,利用STRING数据库进行蛋白互作网络的构建,利用HPA数据库判断目的蛋白在人体各组织中的分布特点,最后使用蛋白印迹技术和免疫荧光技术检测索马鲁肽干预HT22细胞之后的蛋白表达情况。结果与结论:①利用DisGeNET数据库内数据得到3374个阿尔茨海默病患者与健康人群的差异基因,同时获得索马鲁肽潜在药物的101个靶基因,取两者交集得到23个相关基因;结合蛋白互作网络从中筛选出10个关键基因,分别是沉默信息调节因子1(SIRT1)、CASP9、CCND1、CASP1、KEAP1、DLG4、CASP4、GRB2、GRIA1、EDNRA;②GO基因功能分析显示关键基因主要富集在:半胱氨酸型内肽酶的正向调节活动,蛋白溶解的正向调节,半胱氨酸型内肽酶的正向调节,涉及凋亡活动过程的细胞质部分,AMPA谷氨酸受体复合物,炎症复合物,CARD结构域结合,半胱氨酸型内肽酶活性,半胱氨酸型内肽酶活性参与凋亡过程;KEGG信号通路分析结果主要为:结直肠癌,非小细胞癌,子宫内膜癌,上述均与免疫浸润、炎症、自噬凋亡相关;此外,根据关键基因的关联度排名及在HPA在线数据库不同组织中的分布情况,挑选出最显著的差异基因为SIRT1;③细胞实验显示,SIRT1蛋白表达在β-淀粉样蛋白1-42干预后的HT22细胞中显著下调,而经过索马鲁肽处理后明显上升;④结果显示,SIRT1可能是索马鲁肽治疗阿尔茨海默病的靶点基因。 展开更多
关键词 DisGeNet数据库 阿尔茨海默病 索马鲁肽 2型糖尿病 生物信息学 网络药理学 沉默信息调节因子1
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阿尔茨海默病发病机制相关基因生物信息学分析及实验验证 被引量:1
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作者 李欣儒 柴世凡 +5 位作者 李蔚然 蔡红艳 叶育采 李硕 侯萌 王昭君 《中国组织工程研究》 CAS 北大核心 2023年第35期5653-5658,共6页
背景:阿尔茨海默病的机制挖掘十分重要,通过生物信息学对阿尔茨海默病潜在治疗靶点的研究,可以为阿尔茨海默病治疗提供良好的指示作用。目的:使用生物信息学分析方法筛选与阿尔茨海默病发病机制相关的基因并在动物水平加以实验验证。方... 背景:阿尔茨海默病的机制挖掘十分重要,通过生物信息学对阿尔茨海默病潜在治疗靶点的研究,可以为阿尔茨海默病治疗提供良好的指示作用。目的:使用生物信息学分析方法筛选与阿尔茨海默病发病机制相关的基因并在动物水平加以实验验证。方法:利用GEO在线数据库筛选差异基因;利用DAVID在线数据库进行GO/KEGG富集分析;使用STRING数据库进行蛋白互作网络的构建;使用HPA数据库判断目的蛋白在人体中的分布情况;最后使用免疫荧光技术和免疫印迹技术验证分析蛋白表达情况。结果与结论:①利用GEO在线数据库内数据集GSE48350获取阿尔茨海默病与健康人群的基因芯片,使用GEO2R在线分析平台分析两个人群的差异基因,其中上调基因42个,下调基因131个;②GO基因功能注释分析结果显示差异基因主要位于突触前、运输囊泡和胞外囊泡;介导神经递质释放和突触小泡功能等生物进程;参与磷脂结合、受体-配体活性和网格蛋白结合等分子功能的构成;③KEGG通路分析结果显示差异基因主要富集于神经活性配体-受体相互作用、γ-氨基丁酸神经突触与逆行内源性大麻素信号等突触功能相关信号通路;④结合蛋白互作网络筛选出5个上调关键基因:CLU、GFAP、CD44、FOS、ANXA1;5个下调关键基因:GABRG2、SYT1、SYN2、KCNC1、SLC32A1;⑤实验证实在阿尔茨海默病小鼠模型的海马组织中GABRG2、KCNC1、SLC32A1表达显著下调;⑥结果提示上述3个基因可以作为治疗和诊断阿尔茨海默病的潜在基因,为阿尔茨海默病的治疗提供重要的线索,亦可以作为阿尔茨海默病与癫痫的共治疗靶点。 展开更多
关键词 GEO数据库 阿尔茨海默病 癫痫 生物信息学 GABRG2 KCNC1 SLC32A1
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萝卜硫素对AD模型小鼠焦虑和恐惧记忆的影响及氧化应激机制 被引量:7
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作者 高启超 李蔚然 +3 位作者 张升校 柴世凡 赵欣锐 王昭君 《中华行为医学与脑科学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2021年第5期385-390,共6页
目的:探究Nrf2激活剂萝卜硫素(sulforaphane,SFN)改善阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)模型小鼠焦虑情绪和恐惧记忆的行为及其机制。方法:选取AD转基因小鼠和同窝对照野生型(WT)小鼠,随机分为野生型+生理盐水组(WT+NS组)、野生... 目的:探究Nrf2激活剂萝卜硫素(sulforaphane,SFN)改善阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)模型小鼠焦虑情绪和恐惧记忆的行为及其机制。方法:选取AD转基因小鼠和同窝对照野生型(WT)小鼠,随机分为野生型+生理盐水组(WT+NS组)、野生型+萝卜硫素组(WT+SFN组)、AD模型+生理盐水组(AD+NS组)和AD模型+萝卜硫素组(AD+SFN组),每组12只。SFN用生理盐水(0.9%NaCl溶液)溶解并配制成浓度为1 g/L的溶液,每天在固定时间根据体质量对WT+SFN组和AD+SFN组小鼠腹腔注射SFN(10 mg/kg),WT+NS组和AD+NS组小鼠腹腔注射等体积生理盐水,1次/d,连续30 d。采用旷场实验检测小鼠的自主探究能力及焦虑行为,高架十字迷宫检测小鼠的焦虑情绪,条件恐惧实验检测小鼠的恐惧记忆行为,最后通过ELISA检测小鼠海马和脑皮质中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)及丙二醛(malondialdehyde,MDA)的表达水平。采用Graphpad Prism 8.0.2软件进行双因素方差分析。结果:在旷场实验中,AD+SFN组小鼠在中央区域停留时间的百分比[(9.99±0.37)%]高于AD+NS组[(8.47±0.42)%](q=3.842,P<0.05);高架十字迷宫中,AD+SFN组小鼠在SFN干预后开放臂停留时间百分比[(26.2±1.6)%]高于AD+NS组[(15.8±1.0)%](q=7.452,P<0.01)。条件恐惧实验中,各组小鼠均形成了恐惧记忆,但在测试阶段AD+SFN组小鼠僵直时间百分比[(64.5±3.8)%]高于AD+NS组[(51.0±4.3)%](q=5.266,P<0.01);除此之外,AD+SFN组小鼠的海马(q=6.370,P<0.01)和皮质(q=7.858,P<0.01)组织中反映氧化应激水平的重要指标SOD表达均增高,而MDA在海马(q=5.146,P<0.05)和皮质(q=5.833,P<0.01)中的表达均出现降低。结论:SFN可能是通过Nrf2通路抑制氧化应激,从而改善了AD小鼠的焦虑情绪和恐惧记忆。 展开更多
关键词 萝卜硫素 核因子E2相关因子2 阿尔茨海默病转基因小鼠 焦虑 恐惧记忆
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