肝豆状核变性的系列研究

肝豆状核变性（ＷＤ）是一种较为常见的常染色体隐性遗传、铜代谢障碍性疾病。作者从８０年代初开展ＷＤ的研究，至今已对ＷＤ的临床表现、发病机理、病理改变、遗传学、诊断、治疗等各方面进行了系统研究，研究手段从临床总结开始，接着开展生化、病理、影像学研究，进而采用细胞培养、分子生物学等新技术，紧紧围绕患者早期诊断和杂合子检测这个中心，层层深入，取得了很大进展，尤其是在ＷＤ离体培养皮肤成纤维细胞模型和分子生物学研究方面已达到国际先进水平。

持续性植物状态的概念、名称转变及有关问题

近年来随着神经科学研究的进展,对持续性植物状态（PVS）的认识有了许多改变。现对植物状态的概念、名称的转变,以及分类、病理学基础和评定方法的有关问题论述如下。1植物状态的概念、名称的由来及转变自从20世纪50年代呼吸机开始使用,

解读《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》

肝豆状核变性[HLD，在线人类孟德尔遗传数据库（0MIM）编号：277900]又名Wilson病（WD），是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病，世界范围发病率为1／10万～1／3万，致病基因携带者约1／90，在中国人群中的发病率较高且越来越多见。好发于青少年，是至今为数不多、可治的神经系统遗传性疾病之一，关键在于早期诊断、早期治疗，晚期或不恰当治疗可致残甚至死亡。

肝豆状核变性诊断与治疗中需注意的问题

肝豆状核变性（亦称Wilson病）是以铜离子代谢障碍为特征的神经遗传性疾病，遗传方式为常染色体隐性遗传。其发病机制是由于Wilson基因（13q4．1）突变致该基因编码的蛋白质（ATPTB蛋白或ATP7B酶）发生改变，引起血浆铜蓝蛋白（ceruloplasmin，CP）合成减少和胆管排铜障碍，使铜离子在肝、脑（尤其是基底节）、肾、角膜等组织中沉积；临床表现为肝硬化、锥体外系症状、肾功能损害、角膜K—F环等。肝豆状核变性好发于青少年，亚洲国家（中国、韩国、日本、印度等）发病率明显高于欧美等西方国家，据我院李洵桦等统计，肝豆状核变性占我院神经遗传病门诊的10．14％，仅次于Duchenne型肌营养不良症（DMD）。

我国神经遗传病的过去、现在和展望

在临床医学各科的遗传性疾病中,神经系统遗传病的地位举足轻重。但上世纪50年代以来,由于受各种因素的干扰,我国神经系统遗传病的研究极其滞后。近20年来,通过国内学者的共同努力,神经遗传病的研究取得了长足进步,特别是肝豆状核变性、假肥大型肌营养不良、遗传性共济失调等单基因病,以及线粒体遗传病和朊蛋白感染的研究成果最为显著。面临世纪之交的人类基因组计划的巨大挑战,我们应抓住机遇,充分利用我国丰富的遗传资源和各种新技术,加快发展我国神经遗传病的研究。今后研究的方向应是:1.建立神经遗传病的基因库;2.加快神经系统多基因遗传病的研究;3.进一步加强神经遗传病的分子发病机制的研究,特别是蛋白质水平的研究;4.逐渐普及神经遗传病的基因诊断,提高诊断水平;5.系统地开展神经遗传病的预防工作:6.争取在于细胞治疗和基因治疗方面取得突破性进展。

肝豆状核变性培养细胞内铜、锌、金属硫蛋白代谢的综合研究

肝豆状核变性(HLD)是对我国青少年危害较大的神经系统遗传病.发病率国内远高于国外.本项目系统地研究了HLD患者、杂合子和对照组离体培养皮肤成纤维细胞内铜、锌、金属硫蛋白(MT)的代谢情况,在国内外首次取得了下述几个主要结果: 1.对各细胞系进行了生物学鉴定,

肝豆状核变性当前国外研究热点

对肝豆状核变性的分子生物学研究证实WND(WD基因位点)在13q^(14)-q^(21),仍未发现遗传异质性,遗传连锁试验是早期诊断WD及检出杂合子的准确方法。对WD发病机理的研究目前较集中于研究金属硫蛋白所起的重要作用。WD的锌剂治疗已有全面取代D-青霉胺的趋势。

神经梅毒的临床特征与诊断分析

目的 分析神经梅毒的分型和临床特征及提供早期诊断依据。方法 回顾性分析经临床和实验室检查确诊的 18例神经梅毒病人的有关临床资料。结果 神经梅毒的临床特征包括 :(1)急性、亚急性起病为主 ;(2 )临床以间质型 ,尤其是以脑卒中起病常见 ,症状无特异性 ;(3)血清学检查以梅毒螺旋体血凝试验(TPHA)及快速血浆反应素试验 (RPR)特异性较高 ;(4 )脑脊液检查表现为压力增高 (4 2 9% )、蛋白增高(81 2 % )及细胞数增高 (5 6 .3% ) ;(5 )头颅CT、MRI表现与高血压、动脉硬化所致脑梗死不同 ,为多发、散在病灶。结论 神经梅毒早期误诊率高 ,临床表现与分型密切相关 。

肝豆状核变性神经症状评价量表-改良Young量表

目的设计用于评价肝豆状核变性(Wilson disease,WD)神经系统症状的量表(改良Young量表),并对该量表的信度和效度及临床意义进行了研究。方法选取住院的脑型WD初诊患者60例,对所有WD患者分别用改良Young量表、WD全面评价量表(Globle assessment scale,GAS量表)、帕金森联合量表(Unified parkinson dis-ease rating scale,UPDRS量表)、日常生活活动量表(activity of daily living scale,ADL)进行评分。间隔1 d后再次用改良Young量表进行评分。所有患者进行脑脊液铜检查。接受二巯基丙磺钠排铜治疗1个月后再次用上述量表进行评分。应用统计方法分析量表的信度、效度、反应度。并结合WD患者脑脊液铜来分析量表在WD的临床意义。结果改良Young量表的内部一致性系数Cronbachα系数=0.8733,重测信度系数在0.8以上,评定者间一致性系数维持在0.75到0.94。结构效度因子分析证明量表由肌张力障碍、其他运动障碍、高级神经功能3个方面构成,与临床构想一致。改良Young量表得分与GAS量表、UPDRS量表、ADL量表得分具有相关性。改良Young量表评分与脑脊液铜有相关性,与临床症状严重程度的相关系数高于其他量表。量表的效标尺度((治疗后得分-治疗前得分)/治疗前得分)为0.23。结论改良Young量表有较好的信度和效度,有较高的灵敏度。能有效反映WD的症状严重程度和生活质量,可监测治疗效果,在一定程度上能反映WD患者脑内的代谢异常程度。

遗传性脊髓疾病

遗传性脊髓疾病其共同特点是:起病潜隐、进展缓慢(除婴儿型脊肌萎缩症以外);脊髓的损害为系统性(如后索、侧索、前角)而非横贯性和半横贯性;病理改变主要为变性及坏死;有肌萎缩者均为神经原性;症状和体征基本对称;绝大多数疾病的病因及发病机理未明,因而治疗困难,预后不佳。由于本病治疗难奏效,最重要措施是预防患儿出生,如为显性遗传者,主要是绝育;隐性遗传者主要是检出杂合子,避免杂合子婚配以阻止纯合子患者出生。产前诊断是淘汰患胎的最好办法,所有这些措施对优生有极其重要意义。

1～6月龄TX小鼠铜代谢和肝损害情况研究

【目的】研究不同月龄TX小鼠的铜代谢情况、肝脏功能和病理学损害特点,为以TX鼠为模型的研究在选择不同月龄动物方面提供适合的时间点。【方法】选取1～6月的每月龄TX小鼠和同系DL小鼠雌雄各3只,分别作为病例组和对照组,测定肝、脑、肾、血清中的金属铜含量,测定血清铜蓝蛋白及谷草转氨酶等指标,肝脏标本HE染色观察组织病理学改变,电镜下观察超微结构。【结果】TX小鼠自第2月起肝、脑的干体质量铜含量较对照组明显增高(P<0.05),肝脏增高幅度更甚,至4月龄时两组差异尤为显著,同期肾铜增高及血清铜降低与对照组相比有统计学意义(P<0.05);血清铜蓝蛋白明显降低;转氨酶的升高以第5月时为著;病理改变光镜下主要为变性坏死,胞核空泡样变,电镜下见线粒体、溶酶体中大量电子致密物沉积,以第4月时最重。【结论】理想的Wilson病模型和肝损害动物模型,症状前治疗的探索可选用1月龄的TX鼠,出现临床症状后治疗的探索应选用2月龄小鼠,病情高峰时期的实验可考虑选用4、5月龄的动物。

影响肝豆状核变性患者预后及疗效因素的研究

目的探讨可预测肝豆状核变性(WD)治疗效果及疾病预后的相关因素。方法依据Nazer肝功能评分标准及Young神经功能评分标准分别对肝型及脑型患者进行评分。根据预后将肝型患者分为肝A、肝B两组,分别分析40例肝型患者和40例脑型患者的临床表现及辅助检查结果与预后的相关性。结果肝B组患者的肝功能显著异常于肝A组,肝A、肝B两组黄疸和腹水有显著性差异,B组患者的肝功能评分全部≥7,多因素Logistic回归发现胆红素、腹水与预后的相关性有统计学意义(P<0.01,回归系数分别为0.025、3.546,95%可信区间分别为1.007～1.044,4.899～24.53);脑型患者在治疗1个月后,语言功能障碍、扭转痉挛的评分升高有显著性,治疗1年后,语言功能障碍、震颤、肌强直/运动迟缓、流涎的评分下降有显著性,吞咽功能障碍、扭转痉挛、舞蹈样不自主动作的评分无显著性差异。结论黄疸和腹水是评价肝型患者预后最有价值的两个指标,具有黄疸和腹水的病人预后较差,肝功能评分≥7的病人预后较差;脑型患者中具有吞咽功能障碍、扭转痉挛、舞蹈样不自主动作症状的患者预后较差。

脊髓小脑性共济失调12型的分子遗传学诊断及临床分析

【目的】研究分析脊髓小脑性共济失调12型(SCA12)的分子诊断及临床表现特征。【方法】对临床诊断为脊髓小脑性共济失调(SCA)的36个家系43例患者、38例散发患者、60名家系“健康”个体及44名正常对照,通过聚合酶链反应(PCR)对SCA12基因含有CAG三核苷酸重复片段进行扩增,并利用ABI373测序仪对异常等位基因片段进行DNA测序,聚丙烯酰胺凝胶电泳并以图像分析软件计算其长度,推算所有正常和异常扩增等位基因内CAG重复次数。【结果】正常我国南方汉族人群SCA12等位基因CAG重复数目为22～27。检出1个家系患者1例,症状前患者2例,两个等位基因中一个异常等位基因内CAG重复数目为68次。【结论】SCA12比较罕见,CAG三核苷酸重复异常扩增是其致病原因,分子遗传学分析可确证临床诊断和症状前诊断,并可为遗传咨询提供依据。该例为国内首次报道。

TX小鼠的铜代谢特点和肝脏病理学特征

【目的】对TX小鼠的铜代谢特征和肝脏的组织病理学及超微结构进行研究。【方法】TX小鼠16只以及同系DL小鼠16只分别作为病例组和对照组,测定各自的血清铜、铜蓝蛋白等铜生化指标,用光学显微镜常规HE染色及电镜观察肝脏病理学特点。【结果】按于体质量的肝铜含量成年TX小鼠显著高于对照小鼠,[(701.9±234)mg/g vs.(15.6±3.8)mg/g,P<0.01]。光镜下肝细胞排列紊乱,细胞肿胀,部分胞核增大呈空泡状,伴有大量的炎性细胞浸润,同时可见活跃增生的卵圆细胞。电镜下可见多数肝细胞的溶酶体结构有较多的颗粒状电子致密物沉积,伴有线粒体增多肿胀。【结论】TX小鼠铜代谢特点和肝铜沉积的组织病理学特征与Wil-son病相符,是Wilson病研究较理想的动物模型。

脑脊液漏致自发性低颅压综合征的诊断和治疗 (1例报道及文献复习)

目的 探讨自发性脑脊液漏所致的自发性低颅压综合征诊断治疗的方法。方法 对 1例脑脊液漏致自发性低颅压综合征应用同位素脑池造影和脊髓造影后CT薄层扫描确定脑脊液漏口的位置 ,然后在相应节段进行硬膜外血液修补治疗 ,并进行随诊观察。结果 同位素脑池造影没有发现脑脊液漏的直接征象 ,但放射性核素过早在膀胱内出现 ,并难以升达枕大孔和基底池到达脑部 ,显示有脑脊液漏的间接征象 ;脊髓造影后进行CT薄层扫描显示脑脊液漏发生在T4 段 ,17mL自体血注入病人的硬膜外腔 ,3天后病人症状缓解 ,临床治愈。结论 同位素脑池造影能够提供脊髓脑脊液漏的间接证据 ,脊髓造影后CT薄层扫描能够准确确定脑脊液的漏口位置 ,硬膜外血液修补是治疗该病最为有效的方法。

各种辅助检查对肝豆状核变性的诊断价值

目的 探讨各种辅助检查对肝豆状核变性（HLD）的诊断价值。方法 对200例确诊HLD患者的临床表现及主要辅助检查资料进行分析。结果 本组患者发病年龄2—46岁，平均（17±8．6）岁；最常见的临床表现为震颤（42．5％）；以脑型（122例，61％）患者最多；尿铜检查169例，均≥100μg／24h；铜蓝蛋白检查194例，均〈0．15g／L，其中178例≤0．08g／L；血清铜检查84例，68例≤0．6mg／L，10例为（0．61—0．9）mg／L，6例〉0．9mg／L；角膜K-F环检出率为85．5％；脑型患者肝功能异常率低于肝型患者；各型HLD患者肝脏B超均有特殊改变；头颅MRI检查79例，65例异常，病变对称，主要集中在基底节区。结论血清铜蓝蛋白是HLD最有价值的辅助检查，当其≤0．08g／L时具有独立的诊断价值；角膜K-F环对具有神经、精神症状的HLD患者具有很大的诊断价值；24h尿铜是最好的单个筛查指标，它在具有症状的HLD患者中全部升高；腹部B超、头颅MRI等影像学检查虽不能作为HLD的诊断依据，但对肝、脑的损害有提示作用。

帕金森病脑^(18)F-FDG PET显像临床研究

目的 探讨帕金森病 (PD)患者1 8F 脱氧葡萄糖 (FDG)PET脑代谢显像的影像学特征及其临床意义。方法 静脉注射1 8F FDG后行脑断层显像 ,获得 33例PD患者及 32例正常人纹状体、丘脑、黑质、顶叶、颞叶、额叶、枕叶、海马单位面积放射性计数与小脑计数的比值 (Rcl cb) ,并与MRI进行对照。结果 正常人脑PET显像可见大脑各叶、基底节、丘脑、中脑及小脑放射性分布均匀对称。PD患者的PET异常率为 96 .97% ,MRI异常率为 30 .30 %。PD患者黑质、纹状体、丘脑及大脑半球各叶代谢低于正常人 ,差异有非常显著性 (P <0 .0 0 1) ,并与症状严重程度有关。症状重侧肢体对侧脑半球的黑质、纹状体、丘脑及额叶代谢较另侧降低。PD患者PET显像特征 :非对称性黑质(93 94% )、纹状体 (6 9.70 % )、丘脑 (36 .36 % )代谢减低 ;非对称性纹状体或丘脑代谢轻度增高 ,占15 15 % ;非对称性大脑各叶代谢下降 ,其中以颞叶 (5 1.5 2 % )、额叶 (39.39% )、海马 (4 5 .46 % )为著 ;非对称性额叶、颞叶、海马代谢轻度增高占 9.0 9%。结论 在除外脑内结构特异性损害基础上 ,1 8F FDGPET发现单侧或不对称性双侧黑质、纹状体、丘脑代谢减低或轻度增高有助PD的早期诊断。