人参、石菖蒲及其药对防治阿尔茨海默症的药理作用研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)病因复杂,发病机制尚未完全阐明,现有药物仅能缓解其症状,亟待研发有效的治疗药物。作为补虚药及开窍药的代表药物,人参及石菖蒲均有提高记忆力、改善学习能力及减轻认知障碍的药理作用,是中医治疗痴呆症的常用药物。人参-石菖蒲药对联用可促进活性成分入脑发挥药效,并通过抗炎、抗氧化应激、调节神经元-突触可塑性等多途径延缓AD进程,具有多层次、多系统和多靶点的作用特点。该文尝试总结现有研究成果,为进一步探讨人参、石菖蒲的联用,实现协同增效的作用机制以及配伍的量效关系奠定基础,为研制防治AD的中药创新药物提供科学依据。

三七皂苷R1药理作用机制与神经保护作用研究进展

三七是五加科人参属多年生直立草本植物三七[Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen]干燥根及根茎,作为我国传统中药,具有较好的补益功效,《中药大辞典》有言,三七功用补血,去瘀损,止血衄,能通能补,功效最良,是方药中之最珍贵者。生吃去瘀生新,消肿定痛,止血不留瘀,行血不伤新;熟服可补益健体。三七皂苷R1是三七总皂苷中特征化合物,近些年来,我国老龄化程度不断加剧,神经系统疾病发生率逐年增高,同时,对三七皂苷R1治疗神经疾病的报道增多,其发挥神经保护作用有确切的疗效。该文旨在对三七皂苷R1治疗神经疾病以及作用机制展开综述,为临床用药与新药开发提供一定的理论依据。

外泌体与阿尔茨海默病研究进展

外泌体是一类纳米级别的细胞外囊泡,其携带的遗传信息在细胞间信息交流中发挥重要作用。阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)作为一种神经退行性疾病,具有起病隐匿且逐渐进展的特点,是老年痴呆症的主要类型之一,目前尚无有效的治疗手段。研究显示,外泌体在AD的发生和进展中扮演着重要角色,尤其是外泌体携带的microRNAs(miRNA)在其中具有显著作用。miRNA不仅可以作为AD的生物标志物,还对改善AD患者的认知功能具有潜在益处。该文对外泌体的来源(包括间充质细胞源性外泌体和脑源性外泌体)及与AD治疗相关的药物进行全面综述,以期进一步探讨其在AD中的应用前景。

棉酚造成大鼠精子质量下降与NO之间关系的研究

目的阐明棉酚造成精子质量下降的生化机制,为其应用和降低毒副作用提供新思路。方法采用Wistar大鼠口服给予棉酚(50mg·kg-1/2d),2wk后取附睾尾精子,采用CASA进行检测,同时对血清中的促黄体生成素(LH),促卵泡生成素(FSH)、睾酮(T)进行检测,对睾丸组织形态学以及组织内的一氧化氮(NO)含量进行检测。结果棉酚可造成精子的数量减少,活力降低。睾丸组织内部结构紊乱,睾丸组织中的NO水平上升,血清中的T下降,而对FSH、LH无影响。化合物NA1108可拮抗棉酚造成的精子质量下降,降低睾丸内NO含量,升高血清中T含量。结论棉酚造成精子质量降低的机制之一是由于其造成睾丸组织内NO的过量产生,从而损伤睾丸组织内的多种细胞所致,能降低睾丸内NO含量的药物可提高精子质量。

一种新型的抗老年痴呆剂:左旋黄皮酰胺的化学、生物学活性和作用机制研究

从芸香科植物黄皮叶中分离出具有五种不同骨架的七个新酰胺类化合物,其中之一的黄皮酰胺的γ-内酰胺与具有促智作用的脑复康(piracetam)呈现相同的骨架,其分子中有4个不对称中心,应有16个对映体。在鉴定出16个对映体的绝对构型之后,用黄量教授设计的仿生路线先后完成了16个对映体和光活黄皮酰胺的不对称合成,在这一研究中解决了立体化学和合成中的一些难点,大大缩短了合成步骤,提高了总得率,生产工艺日趋成熟,其合成规模可满足临床试用和日后治疗疾病的需要。使用多项模型和指标也已证明(-)黄皮酰胺是有效对映体,(+)黄皮酰胺为劣对映体。黄皮酰胺对映体的代谢(血药浓度、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、肝脏首过效应)和酶促动力学也都存在立体选择性差异。(-)黄皮酰胺的主要药理作用是改善认知功能和抑制Aβ毒性。药理作用的显著特点是提高突触效能和结构的可塑性,为国际上近年提出的"突触丢失是老年痴呆的主要原因"的新学说提供了有力的支持,也为当前AD治疗的新策略提供了有良好前景的新药。

人参皂苷Rg1促智信号转导途径研究

目的探究人参皂苷Rg1(G-Rg1)促智信号转导途径,观察G-Rg1对环腺苷酸(cAMP)、磷酸化cAMP反应元件结合蛋白(p-CREB)和磷酸二酯酶(PDE)的影响。方法正常成年大鼠口服G-Rg120mg.kg-1,连续3d后,分别采用酶联免疫法和免疫组织化学法检测脑区cAMP和p-CREB水平的变化。体外给予G-Rg1后,检测海马匀浆液中PDE活性的变化。结果大鼠口服G-Rg1后,海马组织cAMP水平升高,海马和脑皮质p-CREB增强,G-Rg1降低海马PDE活性,抑制cAMP降解。结论G-Rg1能提高脑内cAMP、p-CREB水平,抑制PDE活性,表明G-Rg1可以通过激活cAMP-PKA-CREB信号通路发挥促智作用。

拟黑多刺蚁醇提物抗抑郁作用研究

目的观察拟黑多刺蚁醇提物抗抑郁作用,并对其作用机制进行初步分析。方法拟黑多刺蚁醇提物通过乙醇提取得到。采用悬尾试验、强迫游泳试验等行为绝望模型和利血平诱导的抑郁模型观察拟黑多刺蚁醇提物抗抑郁作用。结果拟黑多刺蚁醇提物8、4 g·kg-1剂量组均能明显缩短小鼠在TST和FST的悬尾不动时间和游泳不动时间(P<0.05);拟黑多刺蚁醇提物8 g·kg-1剂量组可提高抑郁症大鼠体温和糖水摄取量(P<0.05);拟黑多刺蚁醇提物8、2 g·kg-1剂量组可拮抗利血平大鼠眼睑下垂,减少运动不能时间(P<0.05,P<0.01);拟黑多刺蚁醇提物8 g·kg-1可明显提高抑郁症大鼠血清、海马组织、大脑皮层的5-羟色胺、去甲肾上腺素水平及超氧化物歧化酶的活性(P<0.05);拟黑多刺蚁醇提物对所述正常组各指标无影响。结论拟黑多刺蚁醇提物具有明显的抗抑郁作用,可能通过对神经递质代谢及对神经细胞抗氧化作用的调节来实现。

高脂血症与Aβ的协同作用促进引发阿尔茨海默症

目的探讨高脂血症与β样淀粉蛋白(amyloid-beta peptides,Aβ)在衰老大鼠发生阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)时的相互作用及病理变化。方法 70只♂SD大鼠按体重随机分为7组,除sham组及Aβ_(25-35)、HLD组外,其余大鼠均给予皮下注射D-半乳糖(D-gal)6周,制备衰老模型;在此基础上给予高脂饲料,制备高脂血症模型,以及双侧海马CA1区定位注射凝聚态Aβ_(25-35)构建衰老期高脂血症伴发AD的复合模型。采用Morris水迷宫、尼氏染色、Western blot、免疫组织化学染色等方法,观察高脂血症对老年AD大鼠学习记忆、海马神经元凋亡以及tau蛋白过度磷酸化特异性位点改变的影响。结果在Morris水迷宫实验中,与sham组相比,Aβ_(25-35)组、D-gal+Aβ_(25-35)组以及D-gal+Aβ_(25-35)+HLD组大鼠在目标象限停留时间明显减少(P<0.01)、穿越平台的次数也减少(P<0.01),而D-gal组、HLD组、D-gal+HLD组与sham组相比差异无显著性。尼氏染色中,与sham组相比,Aβ_(25-35)组、D-gal+Aβ_(25-35)组以及D-gal+Aβ_(25-35)+HLD组海马神经元凋亡率明显增多(P<0.01);与Aβ_(25-35)组相比,D-gal+Aβ_(25-35)组神经元凋亡率无明显变化,但D-gal+Aβ_(25-35)+HLD组神经元凋亡率明显增加(P<0.01);与Dgal+Aβ_(25-35)组相比,D-gal+Aβ_(25-35)+HLD组神经元凋亡率明显增多(P<0.01)。Western blot中,与sham组、Aβ_(25-35)组、Dgal组、HLD组、D-gal+Aβ_(25-35)组以及D-gal+HLD组相比,Dgal+Aβ_(25-35)+HLD组大鼠tau蛋白Thr181位点的磷酸化明显增加(P<0.01)。结论高脂血症对老年大鼠的学习记忆能力以及抗氧化能力无明显影响;高脂血症可与Aβ协同作用,加重Aβ对神经元的损伤,并促进tau蛋白Thr181位点的过度磷酸化,是引发AD的危险因素。

糖皮质激素与抑郁发病相关机制研究进展

抑郁症是一种情感障碍性疾病,临床上以兴趣缺乏、情绪低落、睡眠障碍等为主要病症表现,部分患者常伴有自杀倾向。目前研究的抑郁发病机制主要有:单胺假说、神经营养再生假说、神经内分泌假说、表观遗传学假说。近年来的研究发现糖皮质激素和其受体在抑郁的发病机制中起着重要的作用。糖皮质激素是肾上腺分泌的一种激素,在长期应激的作用下,HPA轴持续激活,导致糖皮质激素的持续分泌,引起神经内分泌系统紊乱,在抑郁的发病机制中有重要意义。该文主要针对糖皮质激素及其受体对抑郁发病相关机制的研究进展进行综述。

趋化因子参与阿尔茨海默病的研究进展

趋化因子在阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的发病机制中发挥多重作用。AD是一种中枢神经系统的慢性炎症性疾病,其神经病理学特征包括神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)、β淀粉样蛋白(amyloid beta protein,Aβ)斑块、神经炎症和神经元突触丢失。趋化因子通过激活或调节炎症细胞和神经胶质细胞参与AD的病理机制,发挥了促炎和抗炎双重作用。AD患者血清、脑脊液和脑组织中的趋化因子水平发生相应的变化。该综述总结了趋化因子及其受体在AD中的生物活性以及变化规律,为临床治疗AD提供新的策略。

人参皂苷Rg1通过糖皮质激素受体相关NF-κB信号通路发挥抗炎作用抵抗酒精性肝炎研究

目的人参皂苷Rg1是人参提取物中最具药理活性的皂苷之一。基于实验室前期研究及对肝炎的认识,本实验的目的在于研究Rg1在酒精诱导的小鼠肝炎模型中是否发挥抗炎作用,并探讨其可能机制。方法口服给予C57BL/6小鼠6 g/kg酒精,1 h后给予Rg1(10,20或40 mg/kg)或者阳性对照地塞米松(1 mg/kg)连续9 d。对血清进行生化分析、肝组织染色观察、免疫组化以及WB蛋白检测。结果与模型组比较,发现Rg1显著提高小鼠的生存率并降低异常升高的血清生化指标(P<0.05)。病理和超显微结构表明酒精性肝损伤后肝组织病变情况,而Rg1反转其病变。过度产生的炎症因子包括TNF-α、IL-1β及IL-6亦被Rg1抑制。Rg1通过影响糖皮质激素受体调节NF-κB使肝脏恢复到正常情况。结论 Rg1可能发挥配体作用促进糖皮质激素受体调节NF-κB进而对抗酒精性肝炎。

丹参总酚酸对大鼠缺血性脑卒中后免疫抑制现象的改善作用

目的研究丹参总酚酸对缺血性脑卒中后免疫抑制的改善作用及其机制。方法采用线栓阻断大脑中动脉的方法制备缺血再灌注脑卒中大鼠模型,再灌注并同时静脉注射丹参总酚酸5,10和20 mg·kg-1,每天1次,连续3 d,采用流式细胞仪检测缺血后72 h大脑皮质、外周血及外周免疫器官脾脏内免疫细胞种类和数量的变化。采用实时定量PCR检测缺血后5,24和72 h时缺血侧脑区Th1型细胞因子干扰素γ(Inf-γ)、肿瘤坏死因子α(Tnf-α)和白细胞介素2(Il-2),Th2型细胞因子Il-10以及巨噬细胞炎症因子Il-1β等mRNA表达。结果与假手术组相比,缺血72 h时,模型组脑内缺血侧皮质免疫细胞包括T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、调节性T细胞、自然杀伤细胞、自然杀伤性T细胞和B细胞的数量显著升高(P<0.01),外周血和脾中上述免疫细胞数量显著降低(P<0.01),提示脑内发生明显的炎症反应,外周免疫功能受到抑制。经丹参总酚酸10和20 mg·kg-1治疗后,可显著降低脑内上述免疫细胞数量(P<0.05),增加外周血中免疫细胞(T细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞和B细胞)及脾中上述免疫细胞数量(P<0.05)。脑内炎症因子检测发现,与假手术组相比,缺血后5,24和72 h时,模型组大鼠缺血侧皮质炎症因子Ifn-γ,Tnf-α,Il-2,Il-4,Il-10和Il-1βmRNA表达显著增加(P<0.01);丹参总酚酸10和20 mg·kg-1治疗可显著降低炎症因子的表达(P<0.05)。结论丹参总酚酸可能通过抑制缺血侧脑区免疫炎症反应、减少免疫细胞浸润并抑制缺血再灌注引发的中枢神经系统炎症反应,进而改善外周免疫抑制,减轻脑卒中后继发性炎症反应。

FK506 binding protein 51参与糖皮质激素介导的抑郁样行为的发生

目的探讨FK506 binding protein 51(FKBP5)是否参与糖皮质激素介导的抑郁样行为的发生。方法分别采用慢性轻度应激(chronic mild stress,CMS)和皮下注射40 mg·kg-1皮质酮诱导抑郁大鼠模型;行为学采用强迫游泳实验、糖水偏好实验、新奇觅食潜伏期实验、高架十字迷宫检测大鼠的无助绝望、兴趣缺失抑郁样行为和焦虑样行为;ELISA法检测大鼠血浆中糖皮质激素(CORT)的水平;Western blot检测大鼠海马(hippocampus)和前额叶皮质(prefrontal cortex,PFC)中FKBP5的表达变化。结果 CMS组大鼠在强迫游泳中表现出不动时间明显增加;糖水偏好实验中糖水消耗下降;新奇觅食潜伏期试验中觅食潜伏期延长;高架十字中停留在闭臂中的时间明显增加;CMS后海马和前额叶皮质中FKBP5表达上调,糖皮质激素水平升高;为验证FKBP5蛋白升高是否由于糖皮质激素升高所引起,我们采用皮下注射皮质酮(40 mg·kg-1,21 d),大鼠表现出糖水偏好明显降低的抑郁样行为,PFC区FKBP5蛋白表达上调。结论 FKBP5可能参与了糖皮质激素介导的抑郁样行为的发生。

富含脯氨酸的酪氨酸激酶2生物功能及药物研究进展

富含脯氨酸的酪氨酸激酶2(Pyk2)为粘着斑激酶家族重要成员之一,高表达于中枢神经系统及造血系统。Pyk2可使多种含SH2结构域的底物蛋白发生磷酸化,从而参与包括离子通道激活、应激反应、细胞黏附、骨架重组以及囊泡运输等多种信号转导通路的调节,使细胞迁移、存活、增殖等能力发生相应的改变,提示Pyk2可能成为疾病治疗的靶点。目前针对Pyk2的药物研发主要集中在治疗癌症、骨质疏松症、免疫系统疾病等方面。该文将主要对Pyk2的结构域、调控机制及潜在的治疗作用进行综述,为其药物研发提供理论依据。

认知药研究的新突破

认知药物分为两大类,一类是认知障碍改善药,另一类是能提高正常人和动物认知功能的药物。这类药物至少要满足三个标准:①能使健康人和正常动物的认知功能进一步提高,②长期应用无毒性和严重副作用,③生理性作用机制已得到阐明。此外,如果药物纯度高、结构清楚则更为理想。国际上把这类药称之为“聪明药”(smartdrug)。世界各国认知工作者千方百计寻找聪明药,迄今为止均未成功。我们从中医补益药人参研究入手,发现人参皂苷Rg1符合聪明药的所有标准。我已在去年9月英国的一次国际会议和国内几个刊物上发表了这一研究结果。

恒益电厂220kV出线测量技术研究

恒益电厂位于责港市境内，本线路沿线地形以平地和丘陵为主。文章以该工程为研究对象，分析了其技术标准、控制测量、像片调绘等技术工作，研究成果对类似工程有一定借鉴意义。

从聪明脑袋说起,谈人参增加正常智能的作用及其机制

芸芸众生中,有些人聪明,有些人笨拙,有些人拥有一些特殊才能,令人佩服、惊异。丰富的环境或适度的训练可以提升人和动物的智能,那么吃药能使人变聪明吗？为回答上述问题,本文谈两个问题：第一,聪明的脑袋什么样？哪些脑结构和脑物质对提高智力活动至关重要？第二.

富含脯氨酸的酪氨酸激酶2（Pyk2）介导离子霉素诱导的神经递质释放

目的富含脯氨酸的酪氨酸激酶2（proline-rich tyrosine kinase 2,Pyk2）属于非受体型酪氨酸蛋白激酶,其虽在中枢神经系统中高表达,但甚少见其功能的相关报道.Pyk2可被细胞内升高的Ca2＋激活,而细胞内Ca2＋浓度升高可触发突触前膜的神经递质释放,但Pyk2是否参与中枢神经系统中突触前膜的神经递质释放过程并不清楚.因此本研究旨在探索Pyk2在神经递质释放中的作用.方法该研究采用钙离子载体离子霉素诱导大鼠肾上腺嗜铬瘤细胞（PC12细胞）Ca2＋浓度升高,进而触发多巴胺（DA）释放及Pyk2的激活.并采用Pyk2siRNA干扰内源性Pyk2表达,构建Pyk2各磷酸化位点的突变体观察其对递质释放的影响.结果Ca2＋引起的Pyk2磷酸化与PC12细胞释放多巴胺具有时间同步性,提示其可能参与了神经递质释放过程.采用Pyk2siRNA干扰内源性Pyk2表达后可明显抑制Ca2＋诱发的PC12细胞DA释放,表明Pyk2在Ca2＋介导的DA释放过程中具有重要的作用.进一步的研究发现Pyk2的磷酸化改变具有位点特异性,即仅402位酪氨酸发生明显磷酸化改变,我们采用Y402位点特异性磷酸化抗体发现Pyk2时间依赖性的改变来源于其Y402位点的磷酸化改变,而过表达Pyk2Y402F突变体可明显抑制Ca2＋浓度升高诱导的DA释放.结论上述实验结果表明Pyk2Y402位点磷酸化在离子霉素诱导的多巴胺释放中发挥了重要作用.提示我们对其有效调控可能是治疗神经递质释放紊乱的有效途径.

认知药理学,历史与现状

认知药理学（cognitive pharmacology）是伴随认知科学发展而诞生的一门新兴学科,它参与认知科学的基础研究,在积极开发认知改善药物在治疗数以百计的神经精神疾患中的认知障碍和提升正常人的智能活动中起重要作用。迄今为止,国内外尚无文献系统报道＂认知药理学＂这一概念,因此本文将对认知药理学形成的主要依据、认知科学建立之前及建立之后数十年间作出哪些重要贡献进行较详细的论述,