基于冰雪路面危险驾驶行为谱的行车风险识别方法

为描述驾驶人在冰雪路面行车时危险驾驶行为的具体表现形式,并量化其整体行车风险,通过模拟驾驶试验获取驾驶人操作类数据和车辆运动类数据,构建包含猛打方向、急变速、超速行驶、横向摇摆和跨道行驶这5种行为的危险驾驶行为谱。根据具体试验条件和四分位差法,分别确定不同路面附着系数下危险驾驶行为的阈值,并通过加权平均的方式计算危险驾驶行为谱特征值。以特征值作为行车风险评价指标,利用K-means聚类算法,将行车风险状态划分为4类,将随机森林模型、元启发式优化算法与支持向量机(Support Vector Machine, SVM)结合,建立冰雪路面行车风险识别模型。结果表明:超速行驶对冰雪路面行车安全影响最大,其权重为0.285;危险驾驶行为谱特征值主要分布于区间[0.00, 0.20]内,最大值出现在路面附着系数为0.2条件下;在路面附着系数为0.2和0.4条件下,严重行车风险明显增加,其占比分别为正常路面的4.85倍和2.49倍;鱼鹰优化算法(Osprey Optimization Algorithm, OOA)与SVM结合得到的行车风险识别模型的识别准确率为93.96%,优于浣熊优化算法(Coati Optimization Algorithm, COA)和灰狼优化算法(Gray Wolf Optimization Algorithm, GWOA)。研究结果有助于了解驾驶人在冰雪路面和正常路面行车时的差异,为提升驾驶人的行车安全水平提供依据。

面膜中蓝铜肽经皮渗透性和改善皮肤衰老作用研究

目的考察面膜中蓝铜肽的皮肤渗透性和对衰老皮肤的改善作用。方法采用离体小鼠皮肤为皮肤模型材料,应用Franz扩散池法测定Ⅰ代和Ⅱ代面膜中蓝铜肽在皮肤真皮层中驻留量和经皮累计透过量;采用D-半乳糖联合紫外光照射连续60 d诱导小鼠皮肤衰老模型,测定贴敷面膜后小鼠皮肤的含水量、透明质酸、Ⅰ型胶原蛋白含量和血浆中MMP-1与MMP-2表达水平,以评估面膜中蓝铜肽对衰老皮肤的改善作用。结果贴敷20 min后,Ⅱ代面膜中蓝铜肽在小鼠真皮层中驻留量和经皮累计透过量分别约是Ⅰ代面膜的5.8和4.6倍;与Ⅰ代面膜相比,Ⅱ代面膜能显著提高衰老小鼠皮肤中含水量、透明质酸、Ⅰ型胶原蛋白含量,显著降低小鼠血浆中MMP-1与MMP-2表达水平。结论Ⅱ代面膜中蓝铜肽的皮肤渗透性更好,且具有较好地改善皮肤衰老的作用。

川芎散剂体外溶出特征研究

目的比较川芎散剂在不同介质中的溶出度,探讨川芎散剂的溶出特征。方法采用桨法,以阿魏酸为指标,利用紫外分光光度法测定川芎散剂在5种介质(水、0.1 mol/L盐酸、pH 4.5醋酸缓冲盐、pH 6.8磷酸缓冲盐、pH 7.4磷酸缓冲盐)中的溶出量,绘制溶出曲线,以相似因子法和威布尔模型评价。结果川芎散剂在5种介质中的溶出量具有差异性。在水、0.1 mol/L盐酸、pH 4.5醋酸缓冲盐和pH 6.8磷酸缓冲盐中的溶出具有相似性且符合威布尔模型,在pH 7.4磷酸缓冲盐中的溶出则发生突变,30 min即达最大溶出量。结论川芎散剂在酸性到中性再到碱性介质中溶出量逐渐增多且溶出时间缩短,在酸性和中性介质中溶出曲线相似,在碱性介质中溶出快而完全。

基于质-效-代关联理论的黄芪多成分离体肠段分析研究

目的:通过对黄芪水煎液多成分肠吸收暴露特征的分析,探讨黄芪多成分在大鼠体外肠吸收以及体内代谢情况。方法:采用翻转肠囊法和腹主动脉取血等试验,结合HPLC指纹图谱,研究黄芪水煎液化学成分在肠吸收与体内代谢情况。结果:通过翻转肠囊实验,明确了16种通过肠吸收的成分,其中成分1、2、4、6(毛蕊异黄酮葡萄糖苷)、7(芒柄花苷)、11以原型成分被肠吸收。成分M1、M2、M3、M4、M5、M6、M7、M8、M9、M10是通过肠壁代谢的新成分。HPLC分析腹主动脉采血明确了8种成分入血,其中M9为可通过肠壁代谢吸收入血的成分,成分R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7为经过代谢吸收入血的新成分。结论:综合肠吸收、入血成分分析,肠道和肝脏对黄芪水煎液化学成分具有一定代谢作用,十二指肠段与回肠段是对黄芪成分吸收较好的部位,空肠段是代谢的主要部位,且肠道和肝脏存在明显的吸收代谢差异。

基于拥挤度的哈尔滨公交线路优化

现以哈尔滨市中心为例的多条拥挤的公交线路为优化目标,通过实地调查收集数据,比较各条线路的拥挤度及走向,调整拥挤度过大和拥挤度较小的公交线路的走向,以实现线路拥挤度平均的基本要求,达到缓解线路拥挤,提高乘客乘车的舒适度的目的。现根据公交拥挤度数据调查,主要对公交拥挤度的界定;公交拥挤度数据的初步统计分析;根据数据进行线路优化;具体公交拥挤度优化方案等进行了数据分析。

菊花水提物的质量控制成分筛选及其网络药理学作用研究

目的:基于多成分代谢筛选菊花的质量控制成分,并研究其网络药理学作用。方法:制备菊花水提物样品溶液。选取1只大鼠,腹腔麻醉后取其空肠段灌流菊花水提物,采用双灌流采血法收集血浆样品1;另选3只大鼠灌胃菊花水提物,采用腹主动脉采血法收集血浆样品2。采用超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)法分析菊花水提物及血浆样品成分,并鉴定菊花水提物经代谢后的原型入血成分。采用中药系统药理学数据库及分析平台(TCMSP)和Swiss Target Prediction数据库检索筛选原型入血成分的核心靶点,并利用DAVID数据库对核心靶点的相关通路进行富集,再根据拓扑参数筛选出质量控制成分,并采用Cytoscape 3.7.1软件分析菊花质量控制成分的药理作用。结果:经UPLC-MS/MS分析后,菊花水提物中共鉴定27个化合物,其中鉴定出原型入血成分共12个。经网络药理学分析后共确定7个质量控制成分,分别是大波斯菊苷、芹菜素-7-O-葡萄糖醛酸苷、木犀草素、田蓟苷、芹菜素、橙皮素、金合欢素,其可通过作用于代谢通路、癌症相关通路、信号转导相关通路、脂肪细胞脂解调控作用通路等治疗癌症、心脑血管疾病、神经疾病等。结论:本研究筛选了菊花水提物的可能质量控制成分,并通过网络药理学初步明确其药理作用,可为菊花药材的利用提供新的思路。

利用柱前在线衍生-高效液相色谱法测定培植牛黄及天然牛黄中18种氨基酸的含量

目的:建立1种利用高效液相色谱同时测定培植牛黄药材中18种氨基酸含量的方法。方法:以邻苯二甲醛(OPA)和9-芴甲基氯甲酸酯(FMOC)为柱前衍生化试剂。色谱柱为AJS-02氨基酸分析专用柱C18(150 mm×4.6 mm,3μm);流动相A为磷酸氢二钠-四硼酸钠缓冲液(pH 8.2),流动相B为甲醇-乙腈-水(9∶9∶2),梯度洗脱;流速为1.6 mL·min^-1;柱温为50℃;检测波长为338 nm(一级氨基酸)和262 nm(二级氨基酸)。结果:各个氨基酸在线性浓度范围内,峰面积与内标比值与浓度呈良好的线性关系(除Lys外,r>0.9990),平均回收率为90%~110%。结论:本方法准确、灵敏、简便,适用于培植牛黄药材中门冬氨酸等18种氨基酸的含量测定。

基于网络药理学探究香砂枳术丸治疗功能性消化不良的作用机制与实验验证

目的:借助网络药理学的研究思路,探寻香砂枳术丸(XSZZW)治疗功能性消化不良(FD)的作用机制,并使用动物实验进行验证。方法:使用中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)和中药分子机制生物信息学分析工具(BATMAN-TCM)筛选活性成分和靶点,借助Perl语言与UniProt将靶点进行标准化;通过TTD、DrugBank、OMIM以及GeneCards数据库筛选FD相关靶点;利用Cytoscape构建“中药复方-活性成分-作用靶点”网络;使用STRING数据库分别构建活性成分和疾病相关靶点蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络并导入Cytoscape软件,以度值、接近中心性和介度中心性为条件筛选核心靶点;将核心靶点映射到DAVID数据库,进行基因本体(GO)富集分析和京都基因和基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。最后,使用分子对接和动物实验进行结果验证。结果:获得活性成分75个以及靶点292个,FD相关的疾病靶点666个,经筛选最终获得核心靶点90个;GO富集分析主要在同源蛋白结合、酶结合、蛋白结合等生物学调控方面;KEGG富集分析得到信号通路103条,主要涉及癌症、细胞凋亡、炎症通路等方面。结论:香砂枳术丸可通过调控PI3K-AKT、FoxO、核因子κB、神经营养因子信号通路来预防或治疗FD。

基于多成分序贯代谢的石榴皮中枢神经系统保护作用物质基础研究

将序贯代谢法与超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)相结合,研究石榴皮发挥中枢神经系统保护作用的物质基础。首先制备石榴皮提取液,通过肠灌流和封闭肠环法收集肠壁代谢、肠道菌群代谢的血浆样品,经液相色谱-串联质谱分析以原型吸收入血成分和代谢产物;综合代谢组大鼠灌胃给药后,鉴定其血中移行成分;再结合以上结果对脑脊液样品进行解析,鉴定出入脑成分。结果表明,从提取液中共检测到鞣质类、黄酮类、酚酸类和异香豆素类等38个化学成分。肠壁代谢、肠道菌群代谢情况基本一致,检测到30个原型入血成分和12个代谢产物;综合代谢组血浆中检测到7个原型入血成分和16个代谢产物;在脑脊液中发现2个原型成分和4个代谢产物,分别是柠檬酸、鞣花酸和2个甲基鞣花酸同分异构体、二甲基鞣花酸、二甲基鞣花酸葡萄糖醛酸化物。本研究基于多成分序贯代谢靶向识别出石榴皮及其代谢产物中入脑成分,可为阐明石榴皮中枢神经系统保护作用提供证据。

培植牛黄中7种胆汁酸类成分含量测定方法的建立及验证

目的:基于分析方法质量源于设计理念,建立与优化同时测定培植牛黄中7种胆汁酸含量分析方法。方法:应用Plackett-Burman和全析因设计筛选和优化色谱参数;应用设计空间确定关键色谱参数的最优值和控制范围。最后,对所建立的分析方法进行方法学验证。结果:设计空间确定关键色谱参数范围和最优值:柱温可接受范围:30~40℃,最优值35℃;乙腈初始浓度范围可接受范围:38.8%~41.6%,最优值40%;乙腈终点浓度可接受范围:61.3%~64.60%,最优值63%。方法学验证各项指标均合要求。鹅去氧胆酸、去氧胆酸、牛黄脱氧胆酸钠、甘氨胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠的相对校正因子分别为1.15、1.19、1.29、1.54、1.49。结论:所建立的胆汁酸含量测定分析方法准确稳定,可用于同时测定培植牛黄中7种胆汁酸的含量。

黄芩水提物的代谢特征谱研究

目的:研究黄芩Scutellaria baicalensis Georgi根中紫外可检出成分的代谢过程。方法:①运用HPLC-DAD技术建立黄芩水提物化学成分特征谱,进行其总体化学成分的并行即时监测;②肝门静脉采血,建立黄芩水提物入血成分特征谱;③腹主动脉采血,建立黄芩水提物血中成分特征谱;④离体外翻肠囊法研究黄芩水提取物在大鼠无菌肠道的吸收,建立黄芩水提物肠吸收成分特征谱;⑤在相同色谱条件下,分析比较大鼠肝门静脉入血成分、腹主动脉血中成分及肠吸收成分的化学成分特征谱,推断黄芩水提取物中化学成分的代谢过程。结果:分析的17种成分中,4种成分被肠道菌群代谢转化,未能吸收入血,4种成分不能被肠直接吸收,7种成分可被肠道直接吸收入血;血中出现的1种成分在黄芩水提取物中未能查见,推测其为肠代谢转化后新生的成分吸收入血。结论:采用大鼠肝门静脉入血成分、腹主动脉血中成分及肠吸收成分(离体翻转肠囊法)的HPLC-DAD化学成分特征谱分析比较法可以判定中药整体用药时所含化学成分的代谢过程。

基于序贯代谢的五味子入血及脑脊液成分分析

目的:基于序贯代谢方法,结合液质联用技术鉴定五味子入血和入脑脊液原型成分和代谢产物。方法:雄性SD大鼠在灌胃给药和在体肠灌流给药后收集其综合代谢、肠代谢、肝代谢血浆和脑脊液样品,利用超高效液相色谱-四极杆/静电场轨道阱高分辨质谱法(UPLC Q-Exactive Orbitrap MS)分析并比对五味子提取液、空白血浆、含药血浆、空白脑脊液、含药脑脊液样品谱图差异,采用ACQUITY UPLC BEH Shield RP18色谱柱(2.1 mm×100 mm,1.7μm),流动相乙腈(A)-0.1%甲酸水溶液(B)梯度洗脱(0~7 min,95%B;7~12 min,95%~35%B;12~17 min,35%~15%B;17~20 min,15%~12%B;20~22 min,12%~5%B;22~23 min,5%B;23~25 min,5%~95%B;25~28 min,95%B),加热电喷雾离子化源(HESI),正、负离子检测模式,扫描范围m/z 100~1500。根据化合物的保留时间、特征碎片、分子式及对照品信息鉴定五味子入血及脑脊液的原型成分和代谢产物。结果:从五味子提取物中共鉴定出42个化学成分,包含木脂素、黄酮、氨基酸、鞣质等化合物,其中以木脂素类化合物为主。从不同部位获取的血浆样品中共鉴定出27种原型入血成分与14种代谢产物;在脑脊液中共鉴定出15种原型成分和9种代谢产物;代谢产物生成过程中涉及的代谢反应主要有去甲基化、甲基化、去甲氧基化和羟基化等。结论:通过对五味子在大鼠体内的原型成分与代谢产物的系统鉴定,为后续更好地挖掘五味子中治疗中枢神经系统疾病的药效物质基础提供了数据支撑。

白芍的中药代谢特征谱研究

目的探讨芍药Paeonia lactiflora Pall．的干燥根中紫外可检出成分在大鼠体内的代谢过程。方法①运用HPLC—DAD技术，建立白芍水提物化学成分特征谱，进行其中总体化学成分的并行即时监测；②采用门静脉采血、腹主动脉采血、离体外翻肠囊法，建立白芍水提物入血成分、血中成分及肠吸收成分特征谱；③在相同色谱条件下，分析比较大鼠门静脉入血成分、腹主动脉血中成分及肠吸收成分的化学成分特征谱，推断白芍水提取物中化学成分的代谢过程。结果在分析的24种成分中，白芍中的6种成分不能被肠直接吸收；8种成分可被肠道直接吸收入血；7种成分被肠道直接吸收入血前已被肠内菌群代谢；血中出现的8种成分在白芍水提取物中未能查见，推测其为肠代谢转化后新生的成分吸收入血。结论本实验可判定整体用药时白芍所含化学成分的代谢过程。

中药“质效代关联”研究方法与理论的建立

如何明确中药临床作用的药效物质基础,建立以药效为核心的质量评价方法是目前中药亟待解决的关键问题。为此,根据中药质量评价的基本现状和主要问题,以疗效为理论核心,采用化学分析方法、药理模型实验法和数学分析模型计算相结合的方法,提出中药与"质-效-代"关联的"质量评价方法研究模式",建立"质效代关联"的中药质量评价理论,从中药吸收、代谢和药效多重角度共同把关中药质量,补充和完善现行"惟成分论"的中药质量控制和评价方法与标准,保证中药产品安全和有效。

中药生物药剂学分类系统中多成分环境对葛根素溶解度的影响

该研究针对中药生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system of Chinese materia medica,CMMBCS)中的溶解度问题,实验考察人工制造的多成分环境对溶解度的影响,并利用所获数据进行数学建模总结相关规律。实验采用递进式设计,分别研究了单一成分背景(黄芩苷、小檗碱和甘草酸)、两成分背景(黄芩苷+甘草酸、黄芩苷+小檗碱和甘草酸+小檗碱)和三成分背景(黄芩苷+甘草酸+小檗碱)对葛根素溶解度影响的变化趋势,从而建立多成分环境对葛根素溶解度影响的数学回归模型方程。

多成分药物代谢学术思想在中医临床药学研究中的应用分析

多成分药物代谢可以界定为以多成分中各成分间转运蛋白及药物代谢酶相互影响为核心,以多成分同时测定为原则,以多成分环境影响每一成分代谢变化为重点的研究方向;完全区别于药代动力学与药效学研究。多成分药物代谢学术思想创新在中医临床药学研究中贯彻,将中医临床药学的整体辨证思维与药物代谢化学的具体分子思维结合,通过多成分间相互作用及其动态过程的阐述,可从学术思想和研究方法角度证明多成分药物代谢与中医临床药学的密切关联。因此多成分药物代谢可发展成为中医临床药学研究的一个有力工具。

质效代关联理论在道地药材质量研究中的应用分析

道地药材是优质药材的代表,其特定的地域、优良的品质和确切的疗效使之成为中医药的精髓。但道地药材优质性的科学内涵、其质量与疗效的关系一直是道地药材研究工作的重点与难点。质效代关联理论是以疗效为评价核心,以道地药材和非道地药材为研究对象,以多成分同时检测为手段,采用化学分析方法、药理模型实验法和数学分析模型计算相结合的方法将"质量、药效、代谢"相关联,从中医药吸收、代谢和中药药效多重角度共同评价道地药材的质量,探讨道地药材质量评价指标与方法。该研究首先采用指纹图谱的方法对道地药材的质控成分进行指认和遴选,建立药材多成分的定性、定量方法;然后通过生理动物和模型动物对比研究的方法开展质效代关联实验,全面考察成分;最后通过药效关联的数学模型分析,得到与药效关联的首选质控组分及其比例关系,确定药效物质基础,建立道地药材质量最优的科学评价体系,为道地药材的研究提供新思路。

中药生物药剂学分类系统的多成分溶出评价方法在葛根芩连片中的应用

该研究是中药生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system of Chinese materia medica,CMMBCS)用于中成药评价的实例,重点评估可能影响多成分吸收时序的溶出同步性问题。实验采用HPLC测定复方葛根芩连片中9种成分在不同溶出介质中不同时间点的累积溶出百分率,绘制体外溶出曲线,采用相似因子(f2)和聚类分析进行溶出曲线的相似性比较分析,结果表明在水介质中,峰7和峰8(黄芩苷)所代表的成分与2号参比峰(葛根素)相似性较差,相似因子均为43;在p H 7.4介质中,峰7和峰8(黄芩苷)所代表的成分与2号参比峰(葛根素)相似性较差,相似因子分别为31和45;其他介质中各峰所代表的成分与2号参比峰(葛根素)均相似性较好。该实验表明峰3,4,5和6(小檗碱)所代表的成分与2号参比峰(葛根素)具有完全同步溶出的特性;峰1和峰9所代表的成分与2号参比峰(葛根素)具有基本完全同步溶出的特性;峰7和峰8(黄芩苷)所代表的成分与2号参比峰(葛根素)不具有同步溶出的特性。

应用生理药动学模型预测酮康唑和地拉韦啶对替格瑞洛药动学特征和药效学的影响

目的:建立替格瑞洛(ticagrelor)与竞争性抑制剂酮康唑(ketoconazole)及时间依赖性抑制剂地拉韦啶(delavirdine)联合应用的药物相互作用(DDIs)的动态模型和PKPD模型。采用该DDIs模型和PKPD模型预测两种不同类型的抑制剂对替格瑞洛药动学特征和药效学的影响,为指导临床合理用药提供理论依据。方法:通过文献检索以及ADMET Predictor预测,收集获取替格瑞洛、酮康唑和地拉韦啶的理化性质参数、生物药剂学参数、药物代谢酶促反应参数、人体生理参数等;同时收集替格瑞洛与代谢物AR-C124910XX的血药浓度(PK)及药效学(PD)数据,建立并验证三者的生理药动学(physiologically based pharmacokinetic,PBPK)模型与血药浓度(PK)-药效学(PD)结合模型。结合酮康唑与地拉韦啶的酶抑制参数与酶降解速率常数,分别建立其与替格瑞洛的DDIs动态模型,预测2种抑制剂引起替格瑞洛及其活性代谢物的药动学变化的过程;再根据PKPD结合模型,预测两种抑制剂对替格瑞洛的药效影响。结果:替格瑞洛与酮康唑的DDIs动态模型显示,合用后替格瑞洛在体内的Cmax,AUC0-inf和AUC0-t值均增加,分别增加至单独服用的2.07倍、3.70倍及3.76倍;替格瑞洛与地拉韦啶的DDIs动态模型显示,合用后替格瑞洛在体内的Cmax,AUC0-inf和AUC0-t值均增加,分别增加至单独服用的1.66倍,2.66倍和2.68倍。替格瑞洛的PKPD结合模型显示,酮康唑会使替格瑞洛在体内的I48h(%),AUEC0-t及AUEC0-inf和t1/2值均有大幅度增加,分别增加至单独服用的1.80倍、1.27倍、1.67倍和3.11倍;地拉韦啶会使替格瑞洛在体内的I48h(%),AUEC0-t及AUEC0-inf和t1/2值均有较大程度增加,分别增加至单独服用的1.83倍、1.27倍、1.91倍和3.23倍。结论:从药物相互作用结果分析,抑制剂酮康唑、地拉韦啶会使替格瑞洛的血药浓度大幅度增加。对于替格瑞洛而言,2种抑制剂分别与其联合使用时,替格瑞洛的剂量均需要调整。从药效学预测模型结果分析,在当前服用剂量下酮康唑和地拉韦啶建议不与替格瑞洛联合使用,否则将带来临床上的高风险。

基于PBPK建模预测替格瑞洛在人体内的药动学行为

目的:建立替格瑞洛在健康人群中的生理药动学(PBPK)模型,预测其口服给药后在人体的吸收部位与吸收量及组织分布特征,为预测替格瑞洛药物互相作用和临床治疗提供参考依据。方法:通过文献和ADMET Predictor软件计算获取替格瑞洛建模的理化参数及生物药剂学参数,通过替格瑞洛注射给药的药动学数据获取替格瑞洛在人体的清除率(CL),应用Gastro PlusTM软件建立替格瑞洛口服给药的PBPK预测模型,并对模型进行验证和优化。通过所建立的预测模型,能预测药物体内药-时曲线,预测药物吸收部位与吸收量及口服给药后药物在各个组织及器官中的药物暴露量。结果:模型拟合替格瑞洛的药-时曲线与实测值的平均折合误差(AFE)和绝对平均折合误差(AAFE)值分别为1.0和1.1,这表明所建立的PBPK模型有效性良好。药物主要的吸收部位为空肠,吸收量为35.8%。口服替格瑞洛后,药物在身体各个组织中均有广泛的分布,其在脂肪组织、红骨髓和黄骨髓中的药物显露量约是血中药物暴露量1.6倍。结论:所建立的PBPK模型可较好模拟替格瑞洛口服给药后的体内药动学行为,对于预测药物可能的相互作用及临床给药方案有指导意义。