胆石症的形成机制及外科治疗现状

胆石症是肝胆外科的临床常见疾病,其发病机制复杂,复发率高,手术取石是胆石症的主要治疗手段。近年研究发现,病理性胆汁形成及胆道动力学改变是胆道结石形成和复发的关键环节,且随着科学技术的进步,外科取石手段也愈加多样化,临床中为达到更优疗效,会根据发病部位及不同取石方式的特点,从而制定对应的外科治疗方案。本文现就胆石症的形成机制与外科治疗现状进行综述。

大黄灵仙方调控胆管细胞炎症的作用及机制研究

目的 观察大黄灵仙方调控白细胞介素-1受体相关激酶(interleukin-1 receptor-associated kinase 1,IRAK)-1和IRAK-4以及成纤维生长因子-3激活酶1MAP3K7结合蛋白2(TGF-3 activator 1 map3k7-binding protein 2,TAB2)的表达水平,探讨其缓解胆管细胞炎症的作用机制,为预防肝胆管结石的形成及术后复发提供理论依据。方法 将45只SPF级健康雄性SD大鼠随机分为9组,空白组、模型组、大黄灵仙颗粒组、激活核转录因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)阻断剂组、p38丝裂活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)阻断剂组、NF-κB阻断剂+p38MAPK阻断剂组、NF-κB阻断剂+大黄灵仙颗粒组、p38MAPK阻断剂+大黄灵仙颗粒组、NF-κB阻断剂+p38MAPK阻断剂+大黄灵仙颗粒组,每组大鼠5只。除空白组以外,其余各组大鼠于胆总管处一次性注射5 mg/kg内毒素脂多糖以构建肝内胆管感染动物模型。第7天灌胃结束后取材,取大鼠完整胆管树组织,采用蛋白免疫印迹法和实时荧光定量PCR检测IRAK-1、IRAK-4、TAB2蛋白及mRNA表达量。结果 (1)与空白组比较,模型组IRAK-1、IRAK-4、TAB2蛋白及mRNA表达量升高(P<0.05);(2)与模型组比较,大黄灵仙颗粒组、NF-κB阻断剂组、p38MAPK阻断剂组、NF-κB阻断剂+p38MAPK阻断剂组、NF-κB阻断剂+大黄灵仙颗粒组、IRAK-1、IRAK-4、TAB2的蛋白及mRNA表达量降低(P<0.05),NF-κB阻断剂+p38MAPK阻断剂+大黄灵仙颗粒组IRAK-1、IRAK-4、TAB2蛋白及TAB2 mRNA表达量均显著下降(P<0.05);(3)与大黄灵仙颗粒组比较,NF-κB阻断剂+大黄灵仙颗粒组、NF-κB阻断剂+p38MAPK阻断剂+大黄灵仙颗粒组IRAK-1、IRAK-4、TAB2的蛋白表达量和NF-κB阻断剂+p38MAPK阻断剂组的IRAK-1、IRAK-4、TAB2 mRNA表达量均下降(P<0.05)。结论 大黄灵仙方可缓解内毒素脂多糖诱导的大鼠胆管炎症反应,抑制炎症因子的异常表达,促使胆道恢复至非炎症状态,从而达到预防肝胆管结石的形成及术后复发的目的,其作用机制可能与抑制TLR4/NF-κB/MAPK信号通路下游IRAK-1、IRAK-4和TAB2因子的活化有关。

基于MAPK信号通路的中药治疗急性胰腺炎作用机制研究进展

随着对急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)的深入研究,具有成分丰富、靶点众多特点的中药,被发现在调节机体免疫炎症反应中发挥着重要的作用,并为治疗AP提供关键方向。本文通过对近年相关文献的搜集梳理发现,由细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)1/2、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)、p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)三条主要子通路构成的MAPK信号通路在抑制炎症反应、抗氧化应激、促进细胞凋亡等方面具有显著的作用。近年来,中医药领域以MAPK信号通路为起点,发挥辨病辨证特色优势对中药方剂、中药单体、中药提取物及中药活性成分等干预AP中MAPK信号通路进行了大量的研究,并将中药治疗AP的机制归纳为调控炎症因子、介导信号因子表达以抑制炎症级联反应;通过减少活性氧产生和释放、调控氧化酶的活性达到抑制氧化应激反应;增加线粒体膜通透性调节半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Caspase-3)、B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)和Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X,Bax)等蛋白与基因的表达、诱导内质网应激,进而平衡细胞凋亡,达到减轻胰腺损伤的作用。因此,本文针对目前基于MAPK信号通路中药治疗AP的相关文献进行总结分析,旨在为今后治疗AP的研究提供一定的参考。

大黄灵仙方调控肝内胆管细胞炎症大鼠的作用及机制研究

目的:观察大黄灵仙方对肝内胆管细胞炎症模型大鼠MAPK/NF⁃κB信号通路中IKKα、ASK1、MKK3以及CX3CL1关键因子的表达水平的影响,探讨其缓解肝内胆管细胞炎症的改善作用及可能机制。方法:45只SD大鼠按照完全随机方法分为9组,每组大鼠5只,空白组、模型组、大黄灵仙颗粒组、NF⁃κB组、p38MAPK组、NF⁃κB+p38MAPK组、NF⁃κB+大黄灵仙颗粒组、p38MAPK+大黄灵仙颗粒组、NF⁃κB+p38MAPK+大黄灵仙颗粒组。除空白组外,余下各组大鼠均在胆总管注射5 mg/kg LPS制备肝内胆管炎症模型。第7天灌胃结束后取大鼠胆管树,采用HE染色观察其炎性程度,蛋白免疫印迹法和实时荧光定量PCR检测IKKα、ASK1、MKK3以及CX3CL1蛋白及mRNA表达量。结果:HE病理结果显示,模型组的肝内胆管组织和细胞炎症明显,加入大黄灵仙颗粒和信号阻断剂后肝内胆管炎症状态较前改善,总病理评分差异有统计学意义(P<0.05)。与模型组比较,大黄灵仙颗粒组、p38MAPK组、NF⁃κB组、NF⁃κB+p38MAPK组、NF⁃κB+大黄灵仙颗粒组、p38MAPK+大黄灵仙颗粒组、NF⁃κB+p38MAPK+大黄灵仙颗粒组的ASK1、CX3CL1蛋白及mRNA表达量下降,MKK3 mRNA表达量上升以及p38MAPK组IKKα和NF⁃κB+大黄灵仙颗粒组MKK3蛋白表达量上升(P<0.05)。与大黄灵仙颗粒组比较,p38MAPK组、NF⁃κB组、NF⁃κB+p38MAPK组、p38MAPK+大黄灵仙颗粒组、NF⁃κB+大黄灵仙颗粒组、NF⁃κB+p38MAPK+大黄灵仙颗粒组的ASK1、CX3CL1 mRNA表达量下降,p38MAPK+大黄灵仙颗粒组、NF⁃κB+大黄灵仙颗粒组、NF⁃κB+p38MAPK+大黄灵仙颗粒组的MKK3 mRNA表达量上升(P<0.05)。与大黄灵仙颗粒组相比,p38MAPK组的IKKα蛋白表达量下降,NF⁃κB+大黄灵仙颗粒组的ASK1、MKK3蛋白表达量上升(P<0.05),而NF⁃κB+p38MAPK+大黄灵仙颗粒组的CX3CL1蛋白表达量下降(P>0.05)。结论:大黄灵仙方可缓解LPS诱导的大鼠肝内胆管炎症反应,促进胆管细胞的修复,从而达到降低PIS发生及术后复发的目的,其作用机制可能与抑制NF⁃κB/MAPK信号通路中的IKKα、ASK1、MKK3以及CX3CL1关键炎症因子的活化有关。

中医药调控肝脏疾病Th17/Treg免疫失衡的研究进展

肝脏作为机体最大的内脏器官,起着代谢、消化、解毒等重要作用。临床常见的肝脏疾病包括非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、病毒性肝炎、肝纤维化、肝癌、肝衰竭等。近几十年来,由于工业化发展、人们生活饮食习惯的改变等原因,肝脏疾病的发病率也逐年上升。据统计,2018年我国NAFLD患病率为29.2%[1],而2021年全球NAFLD的总患病率已达到了32.4%[2]。研究预测,到2030年NAFLD病例总数可出现多至30%的增长;2019年,全球慢性乙肝病毒感染的患病率为4.1%,而目前,我国患病率约占全球的25%[3]。尽管1990—2019年我国的病毒性肝炎发病率和死亡率一直呈下降趋势,但其在中国的绝对数量仍然庞大[4-6];NAFLD及病毒性肝炎也与肝纤维化、肝癌、肝衰竭等疾病进展密切相关。肝癌目前在我国常见恶性肿瘤中排第四位,其死亡率远高于英美发达国家[7-9]。由此可见,中国是肝脏疾病负担较重的国家,肝脏疾病已经成为危害人民健康及社会发展的严重公共卫生问题。

MDT模式下中国原发性肝癌的外科治疗现状

原发性肝癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一,发病率高,预后差。目前手术治疗依旧是肝癌最主要的根治性手段,但随着医学科学技术的不断发展,包括消融术、精准放化疗、靶向及免疫治疗等手段给患者带来了更多的选择,然而由于肝癌的个性化差异,对于大部分初诊时已经丧失手术机会的患者而言,总体治疗效果欠佳。因此如何提高手术疗效、减少复发、控制肿瘤进展、使不可切除患者重新获得手术机会及延长患者生存期成为了肝癌治疗面临的问题,当前转化治疗、术前新辅助、术后辅助治疗等综合性治疗方案的出现,表示肝癌的治疗正朝着以手术为中心的多学科团队参与模式转变。本文聚焦当前多学科团队诊疗模式下的肝癌外科治疗现状作如下综述。

大黄灵仙方对胆固醇结石豚鼠模型胆囊Cajal间质细胞中scf/c-kit信号通路的影响

目的 观察在大黄灵仙方的调控下干细胞生长因子(scf)、酪氨酸激酶受体(c-kit)的表达水平,探讨其影响胆囊动力学改变的可能机制,为大黄灵仙方预防胆石症的发生及复发提供理论依据。方法 将45只SPF级健康雄性豚鼠随机分为正常组、模型组、中药组,其中正常组予正常饲料喂养,模型组、中药组予高脂致石饲料喂养,喂养8周后分别从各组中随机抽取5只豚鼠,肉眼观察下结石形成超过4只,则判断为模型建立成功。造模成功后中药组予大黄灵仙方灌胃,模型组予等体积生理盐水灌胃,连续灌胃给药8周后取豚鼠胆囊组织,HE染色观察观察胆囊组织的病理学改变,Western blot测定胆囊组织中TNFα的表达水平,免疫组化测定胆囊平滑肌组织中scf、c-kit的蛋白表达水平。符合正态分布的计量资料多组间比较采用单因素方差分析,进一步两两比较采用LSD多重比较法。结果 HE染色显示模型组胆囊组织炎症明显,中药组胆囊组织内炎症程度较模型组明显减轻。Western blot结果表明在模型组中,胆囊组织中TNFα的表达水平最高,中药组次之,正常组最低(P值均<0.05);免疫组化结果表明豚鼠胆囊平滑肌组织中scf、c-kit蛋白在正常组、中药组中的表达水平显著高于模型组(P值均<0.05)。结论 大黄灵仙方能增强胆囊动力功能,其作用机制可能与上调胆囊Cajal间质细胞中的scf、c-kit信号通路有关。

基于IL-6/JAK/STAT3信号通路探讨大黄灵仙方缓解胆管细胞炎性反应的作用机制

目的:基于IL-6/JAK/STAT3信号通路探讨大黄灵仙方缓解脂多糖(LPS)诱导肝内胆管炎症模型大鼠的胆管细胞炎性反应的作用机制。方法:将50只SD大鼠随机分为5组,空白组、模型组、胆宁片(0.5 g/kg)、大黄灵仙方低、高浓度组(2.4 g/kg、4.8 g/kg),每组10只。除空白组以外,其余各组大鼠于胆总管处一次性注射1.25 mg/kg LPS以构建肝内胆管感染动物模型。第8天灌胃结束后取材,取大鼠肝门处肝脏组织,采用HE染色观察肝门和胆管树组织病理变化。生化法测定血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)的表达水平。酶联免疫吸附法(ELISA)检测大鼠血清中白介素6(IL-6)、Janus蛋白酪氨酸激酶2(JAK2)、信号转导和转录活化因子3(STAT3)的表达水平。蛋白免疫印迹法(WB)、实时荧光定量PCR(RT-qPCR)检测胆管树组织中的IL-6、JAK2、STAT3蛋白及mRNA的表达水平。结果:(1)与空白组对比,模型组大鼠的肝窦和门管区小叶间胆管等结构均被破坏,周围存在炎性细胞浸润,血清中ALT、AST、MDA、IL-6、JAK2、STAT3表达量明显上升,SOD的表达水平下降,IL-6、JAK2、STAT3蛋白及mRNA表达水平升高。(2)与模型组比较,胆宁片组、大黄灵仙方低、高浓度组的大鼠肝脏病理损伤程度均有改善,能显著降低血清中ALT、AST、MDA、IL-6、JAK2、STAT3和上调SOD的表达水平,下调IL-6、JAK2、STAT3蛋白及mRNA的表达,以大黄灵仙方高浓度组效果最佳。(3)与胆宁片组相比,大黄灵仙方低、高浓度组的大鼠肝脏病理损伤程度趋于正常,无明显炎性细胞浸润,血清中ALT、AST、MDA、IL-6、JAK2、STAT3表达量以及IL-6、JAK2、STAT3蛋白及mRNA表达水平均降低,SOD的表达水平上升,以大黄灵仙方高浓度组治疗效果最佳。结论:大黄灵仙方可有效减缓LPS诱导的大鼠胆管炎症反应,促使胆道恢复至非炎症状态,其机制可能与下调IL-6/JAK/STAT3信号通路的活化有关,以大黄灵仙方高浓度组治疗效果最佳。

中西医对胆石症的认识及其治疗复方中高频单味中药作用机制研究进展

胆石症是发生于胆道系统的常见病、多发病,以腹痛、黄疸、寒战发热、恶心呕吐等为主要临床表现,严重者可诱发胆源性胰腺炎、胆囊坏疽、胆囊穿孔甚至胆囊癌等并发症,严重威胁人类健康。目前,关于胆石症的治疗仍以手术为主。手术治疗虽然见效快,但普遍存在结石残留率及术后结石易复发等问题。研究表明,术后辅以中药治疗在处理术后结石残留、降低结石复发率、改善临床症状等方面具有显著疗效,能有效解决上述问题,除此之外,中药在预防结石形成方面也具有显著优势。通过探讨中药复方中使用频率较高的单味中药在胆石症防治方面的可能作用机制,为临床使用中药复方治疗胆石症及其组方加减提供科学依据。

原发性肝脏边缘区小B细胞淋巴瘤1例

患者,男,37岁,因“发现肝脏占位性病变1d”于2023年7月16日收住广西中医药大学第一附属医院肝胆外科。入院时患者无腹痛、腹泻,无恶心、呕吐,无巩膜黄染,无肢体乏力,无头晕、头痛,无恶寒、发热等不适,近期体重未见明显改变。既往有慢性乙型病毒性肝炎(乙肝)病史20余年,未行抗病毒治疗。查体无特殊。患者入院后血常规结果显示:白细胞计数5.21×10^(9)/L,淋巴细胞百分比13.7%,淋巴细胞计数0.71×10^(9)/L,血红蛋白160g/L,血小板计数171×10^(9)/L。

mFOLFOX-HAIC联合靶向及免疫治疗对巨块型肝细胞癌的临床疗效

目的评估改良5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂方案(mFOLFOX)用于肝动脉灌注化疗(HAIC)联合靶向及免疫治疗对肿瘤直径>10 cm的巨块型肝细胞癌(HCC)的临床疗效,并总结不良事件发生情况。方法30例肿瘤直径>10 cm的巨块型HCC患者接受mFOLFOX-HAIC联合靶向及免疫治疗。回顾性分析相关临床资料,比较治疗前后血液生化指标变化,采用实体瘤临床疗效评价标准(RECIST 1.1)和美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(5.0版)分别进行疗效和安全性评估。结果经2个周期联合治疗后,RECIST 1.1疗效评估结果显示,疾病控制率达90.0%;肿瘤学指标明显下降;3级不良事件发生率为36.7%,1~3级不良事件予以对症处理后均可缓解,未影响下一个周期治疗。结论mFOLFOX-HAIC联合靶向及免疫治疗对巨块型HCC是安全、有效的。

肝动脉灌注化疗与TACE在巨块型肝癌中的应用疗效对比

目的:探究肝动脉灌注化疗(HAIC)与肝动脉化疗栓塞术(TACE)在原发性巨块型肝癌治疗中的应用疗效。方法:选择2020年1月至2021年12月在广西中医药大学第一附属医院肝胆外科收治的巨块型肝癌患者的资料,根据患者介入治疗手段的不同将患者分为HAIC治疗组(研究组)和TACE治疗组(对照组),并采用倾向得分匹配法对两组基线资料进行1:1匹配,配对后比较两组在总治疗有效率、并发症发生率等方面的差异。结果:本研究共收集到符合条件的114例原发性巨块型肝癌患者,其中研究组54例,对照组60例,采用倾向得分匹配法完成匹配60例,每组30例,配对后两组基线资料比较无显著差异(P > 0.05);HAIC组与TACE组比较:两组术后AFP指数均较术前明显降低,HAIC组术后AFP指数较TACE组明显低下(P +指数较TACE组明显高出(P 0.05)。结论:肝动脉灌注化疗和TACE对原发性巨块型肝癌均有疗效,并发症少,但肝动脉灌注化疗能够更快有效控制肿瘤进展,可使肿瘤尽快降期,近期疗效较高,可改善患者预后。Objective: To investigate the therapeutic efficacy of hepatic artery infusion chemotherapy (HAIC) and transarterial chemoembolization (TACE) in the treatment of primary massive hepatocellular carcinoma (HCC). Methods: Data from patients with massive HCC admitted to the Hepatobiliary Surgery Department of the First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine between January 2020 and December 2021 were selected. Patients were divided into the HAIC treatment group (study group) and the TACE treatment group (control group) based on their interventional treatment methods. Propensity score matching (PSM) was used to perform 1:1 matching of baseline data between the two groups. After matching, differences in total treatment efficacy rate, complication incidence rate, and other aspects were compared between the two groups. Results: A total of 114 eligible patients with primary massive HCC were included in this study, with 54 in the study group and 60 in the control group. After PSM, 60 patients were matched, with 30 in each group. There were no significant differences in baseline data between the two groups after matching (P > 0.05). Comparison between the HAIC group and the TACE group: The AFP index was significantly lower after surgery compared to before surgery in both groups, and the AFP index was significantly lower in the HAIC group than in the TACE group (P + index was significantly higher in the HAIC group than in the TACE group after surgery (P 0.05). Conclusion: Both HAIC and TACE are effective in the treatment of primary massive HCC with few complications. However, HAIC can more rapidly and effectively control tumor progression, enable rapid tumor downstaging, demonstrate higher short-term efficacy, and improve patient prognosis.