Ⅱ型神经纤维瘤病相关多组学及治疗研究进展

Ⅱ型神经纤维瘤病是一种NF2基因突变或缺失导致的常染色显性遗传疾病,主要表现为中枢神经系统及周围神经系统肿瘤的生长。常见的Ⅱ型神经纤维瘤病有双侧前庭神经鞘瘤、脑膜瘤、室管膜瘤、椎管内神经鞘瘤、周围神经鞘瘤等。Ⅱ型神经纤维瘤病常累及多个系统,严重影响患者的生活质量与生存时间。本文基于目前Ⅱ型神经纤维瘤病的相关研究进展,从流行病学、临床特征、发病机制、遗传学、NF2基因表型与疾病特征的相关性、临床治疗等方面展开综述,以期增进对该疾病发病机制及治疗策略的了解。

PD-1/PD-L1抑制剂治疗小细胞肺癌疗效及预后的真实世界研究

背景以PD-1/PD-L1抑制剂为主的免疫治疗在小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)一线治疗中取得重大突破,但在复杂的真实世界背景下,其疗效和安全性需要进一步验证。目的分析SCLC患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的有效性和安全性,并分析其预后影响因素。方法收集解放军总医院第一医学中心2013年8月—2022年6月收治的经PD-1/PD-L1抑制剂治疗的SCLC患者的临床资料,分析其疗效和免疫相关不良反应(immune-related adverse events,irAEs)发生率,使用Kaplan-Meier生存曲线和Log-rank检验评估不同因素对患者生存的影响,使用单因素和多因素Cox回归分析不同因素与预后的关系。结果共250例患者纳入研究,其中男性213例(85.2%),女性37例(14.8%),中位年龄60.5岁。其中局限期(limited stage-SCLC,LS-SCLC)62例(24.8%),广泛期(extensive stage-SCLC,ES-SCLC)188例(75.2%)。中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)为7.6(95%CI:6.2~9.0)个月,中位总生存期(overall survival,OS)为18.2(95%CI:14.7~21.7)个月。免疫治疗再挑战组(rechallenge of immunotherapy beyond progression,RIBP)相比进展后停止免疫治疗组(discontinuation of immunotherapy beyond progression,DIBP)OS显著延长(OS:10.2个月vs 5.1个月,P=0.004)。出现任何级别irAEs患者的OS优于未出现irAEs患者(OS:29.2个月vs 16.1个月,P=0.003)。多因素Cox分析结果提示,肝转移(HR=2.427,95%CI:1.648~3.573,P<0.001)、Ki67指数(HR=1.491,95%CI:1.009~2.203,P=0.045)和治疗线数(HR=1.601,95%CI:1.111~2.306,P=0.011)是独立影响PFS的预后因素,肝转移(HR=3.325,95%CI:2.191~5.046,P<0.001)和疾病分期(HR=2.092,95%CI:1.163~3.761,P=0.014)是OS的独立预后因素。3级及以上一般不良事件发生率低于24%,3级及以上免疫相关不良事件发生率低于11%,未发生导致死亡的不良事件。结论以PD-1/PD-L1抑制剂为主的免疫治疗对SCLC患者的疗效可靠,安全性可耐受。肝转移和疾病分期与OS独立关联。免疫治疗进展后,免疫再挑战可为SCLC患者带来益处。出现任何级别irAEs患者的总生存优于未出现irAEs患者。

卡铂与PD-1免疫检查点抑制剂最佳联合治疗时序的探索研究

背景当前化疗联合免疫治疗广泛应用于各种类型肿瘤的治疗,但二者联合应用的最佳时序尚无定论。目的优化卡铂与PD-1免疫检查点抑制剂联合应用的顺序及间隔时间,使该联合治疗方案对免疫细胞的毒性作用最小。方法体外培养人外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMCs)并用抗CD3抗体激活,测定PBMCs增殖达到最活跃状态的时间;在PBMCs增殖最活跃时添加梯度浓度的卡铂,绘制PBMCs存活率-卡铂浓度曲线,计算使PBMCs存活率不低于90%的卡铂“安全浓度”,并根据文献中卡铂的体内药-时曲线推测卡铂“安全浓度”所对应的时间;在免疫抑制条件下添加抗PD-1抗体,测定抗PD-1抗体使PBMCs增殖达到最活跃状态所需的时间,计算PD-1单抗与卡铂联用的时序。结果PBMCs由抗CD3抗体激活后增殖加速(P<0.05),在第4天达到最大增殖率。卡铂浓度不超过3.981µmol/L时,对PBMCs的体外毒性作用较小。PD-L1蛋白可抑制PBMCs增殖(P<0.01),在PD-L1蛋白存在时,抗PD-1抗体使PBMCs达到最大增殖率需要96 h。结论先使用卡铂、后使用PD-1免疫检查点抑制剂的给药顺序对自身淋巴细胞的毒性更低;若先使用PD-1单抗、后使用卡铂,则二者给药间隔最好不要超过86 h,否则卡铂对淋巴细胞的毒性较大。

敲除CISH敲入并IL-15显著增强NK细胞抗肿瘤活性的研究

背景白细胞介素(interleukin,IL)-15是调节自然杀伤细胞(natural killer cell,NK细胞)功能的关键细胞因子,而CISH可负向调控IL-15信号通路,从而影响NK细胞功能。靶向CISH基因和IL-15基因对NK细胞进行基因编辑,可增强NK细胞抗肿瘤活性。目的探讨CISH基因、IL-15基因对NK细胞的细胞毒性的影响。方法采用AsCas12a Ultra基因编辑工具敲除CISH基因,并敲入IL-15基因,对NK细胞进行基因编辑,并通过基因测序检测CISH基因敲除效率,采用ELISA检测IL-15的表达,用LDH检测基因编辑后的NK细胞对H358细胞系的杀伤活性,评估CISH基因敲除、IL-15基因敲入对NK细胞抗肿瘤功能的影响。结果与对照组相比,CISH基因敲除组和CISH基因敲除+IL-15基因敲入组杀伤效率显著增强[E∶T=2∶1组,34.57%±6.32%vs 71.40%±5.81%和69.23%±4.28%,P<0.001]。结论敲除CISH基因可上调IL-15信号通路,增强NK细胞抗肿瘤活性。

肿瘤细胞计数——单波长噻唑蓝比色分析法

将噻唑蓝（ＭＴＴ）与肿瘤细胞（ＭＧｃ８０－３）共育４～６ｈ，产生ＭＴＴ甲Ｚａ蓝色结晶，溶解后，用酶标比色计采用单一检测波长４９２ｎｍ测定ＯＤ值，可以很好地反映肿瘤活细胞数目的变化，与细胞增殖数目成直线关系。与双波长ＭＴＴ比色分析法、＾３Ｈ－ＴｄＲ掺入法比较，三者与肿瘤活细胞数目的相关密切无显著差异，可互相代替；而单波长ＭＴＴ比色分析法具有简单、方便、客观、准确、重复性好、无同位素污染等优点。

本草九代对慢性迁延性肝炎患者血清可溶性白细胞介素2受体水平的调节作用

用ELISA方法检测了29名慢性迁延性肝炎患者和18名健康献血员血清可溶性白细胞介素2受体(sIL-2R)水平,同时进行了血清IL-2与sIL-2R的相关分析。结果发现,正常人sIL-R为147±72.1u/ml,而慢性迁延性肝炎病人sIL-2R显著升高(210.5±84).GWe治疗3个月后sIL-2水平显著下降(185.8±79);同时发现IL-2水平与sIL-2R 有一定相关性。上述结果提示GWe具有调节机体IL-2功能的独特作用。

恶性肿瘤患者血浆细胞粘附特性测定

目的:观察恶性肿瘤患者血浆对肿瘤细胞的粘附特性的差异,并探讨其生物学意义。方法:采用MTT比色分析法,收集72例恶性肿瘤患者、33例同期的非癌症患者及35例健康成人的清晨空腹血浆,做体外细胞粘附试验。结果:肿瘤患者血浆的细胞粘附性显著低于健康成人及非癌症患者血浆的细胞粘附性,后两者之间无显著差别。结论:恶性肿瘤患者的血浆细胞粘附性显著降低,在恶性肿瘤的诊断、预后及转移防治中具有应用前景。

Gwe治疗对慢性肝炎患者血清补体溶解免疫复合物能力的影响

目的：探讨Ｇｗｅ口服液对慢性迁延型肝炎患者血清补体溶解免疫复合物能力（ＣＭＳＣ）的影响。方法：以健康献血员为对照，采用改良的天野氏比色法，测定１８例慢性迁延型肝炎患者服用Ｇｗｅ前后１个月左右的ＣＭＳＣ。结果：患者的ＣＭＳＣ下降为８４．３％（Ｐ＝０．０２），经Ｇｗｅ治疗后恢复正常。血清Ｃ３含量与其ＣＭＳＣ水平呈显著正相关（ｒ＝０．９２２，Ｐ＜０．０１），血清ＣＭＳＣ与Ｃ４之间无显著相关性。结论：Ｇｗｅ治疗后ＣＭＳＣ活性显著升高，有利于减少免疫复合物的沉积，阻断慢性肝炎的病理进程。

自体NK、T混合淋巴细胞扩增后回输对肿瘤免疫的影响

目的:观察22例恶性肿瘤患者外周血淋巴细胞在体外经细胞因子扩增并回输前后肿瘤免疫状态的变化。方法:体外诱导扩增恶性肿瘤患者外周血淋巴细胞及单个核细胞,收获细胞后每2周回输1次,回输前用流式细胞术测定静脉血CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD3-CD16-CD56+、CD3-CD16+CD56-、CD3-CD16+CD56+、CD3+CD16-CD56+、CD3+CD16+CD56-、CD3+CD16+CD56+,观察回输前后上述指标的变化。结果:回输后2周外周血CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD4+细胞与回输前相似;NK样标志细胞(CD16+/CD56+)比回输前明显增加(P<0.01);连续多次回输(2周间隔)后与上述结果相似;未见不良反应。结论:自体NK、T混合淋巴细胞(NK-Tm)扩增后回输可提高机体抗肿瘤细胞免疫功能,安全性良好。

Ⅰ-Ⅲ_A期老年非小细胞肺癌患者术后辅助化疗回顾性分析

目的:探讨老年非小细胞肺癌(NSCLC)患者术后辅助化疗的无病生存益处及耐受性。方法:收集老年组113例、非老年组192例经过肺癌根治术的I-ⅢA期NSCLC患者的资料,对性别、年龄、病理诊断、分化程度、疾病分期、放化疗顺序、辅助化疗与否进行回顾性分析,以评估无病生存(DFS)期的预后因素。结果:两组接受术后辅助化疗后具有相似的无病生存期(P>0.05)。老年组接受术后辅助化疗比不化疗具有延长无病生存期的趋势,其中IIIA期患者具有统计学差异(P<0.05)。老年组与非老年组化疗后不良反应发生率相似,均可较好耐受。结论:老年NSCLC患者术后接受辅助化疗有延长无病生存的趋势,不良反应可以耐受。

初治的晚期胃癌患者应用氟特嗪胶囊的临床观察

目的:观察氟特嗪胶囊(FTQ)+顺铂治疗晚期胃癌的安全性和有效性。方法:采用多中心、随机、单盲对照方法,共有107例初治的晚期胃癌患者进入随机临床研究,其中89例患者可评价疗效。结果:氟特嗪胶囊组的客观有效率(34.78%对9.30%))、临床好转率(56.52%对23.26%)及临床受益率(95.65%对76.74%)均明显高于替加氟组。氟特嗪胶囊组的血液学毒性与替加氟组基本相同,但其消化道反应明显低于替加氟组。结论:"氟特嗪胶囊+顺铂"的联合方案是治疗晚期胃癌有效且安全的方案。

纤维连接素酶解产物的生物学特性及其对胃癌细胞血行转移抑制作用的初步研究

本文采用胰凝乳蛋白酶和胃蛋白酶联合降解方法得到正常人血浆纤维连接素有限蛋白酶解产物(FN—EP)。体外研究发现,纤维连接素的细胞粘附率可达60％以上;而FN—EP的细胞粘附抑制率可达90％,具有可逆性、竞争性、非细胞毒性等特征。动物实验初步显示,FN—EP可抑制小鼠胃癌细胞实验性肺转移的形成,抑制率达78.6％。本研究提示,FN—EP在恶性肿瘤血行转移防治中具有应用价值。

纤维连接素蛋白酶解产物对MGc80－3细胞繁殖抑制的研究

纤维连接素蛋白酶解产物对ＭＧｃ８０－３细胞繁殖抑制的研究焦顺昌，赵东海，黄昌霞，王洪海北京解放军总医院（１００８５３）人血浆纤维连接素（ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ，ＦＮ）作为一种细胞一胞外基质粘附蛋白，在恶性肿瘤血行转移中起着促进作用［１，２］。ＦＮ分子...

围手术期输血对非小细胞肺癌患者术后无病生存的影响

目的 :研究围手术期输注异体全血或红细胞对非小细胞肺癌术后无病生存时间的影响 .方法 :回顾性调查了 70例接受了手术治疗的非小细胞肺癌患者 ,其中 5 3例 (75 .7% )患者接受了围术期输全血或红细胞悬液 .无病生存期分析采用多因素Cox回归模型 ,并绘制生存曲线 .结果 :Cox模型因素分析表明 ,影响预后的主要因素 (P <0 .0 5 )有分化程度、术后分期、术后辅助治疗措施 ;而包括围手术期输血等均非主要预后因素 (P >0 .0 5 ) ;但生存曲线显示 ,围手术期输血具有缩短非小细胞肺癌患者无病生存期的趋势 .结论 :围术期输血可能具有缩短非小细胞肺癌患者无病生存时间的趋势 。

正常人血浆蛋白酶解产物对胃癌细胞肺转移抑制作用的研究

本文采用胰凝乳蛋白酶和胃蛋白酶联合消化方法得到正常人血浆(NHP)有限蛋白酶解产物(NHP-EP)。体外研究发现,NHP的细胞粘附性可达90％;而NHP-EP的细胞粘附抑制性亦可达90％以上,具有可逆性、竞争性、非细胞毒性等特点。动物实验发现,NHP-EP可抑制小鼠胃癌细胞实验性肺转移的形式,抑制率达83.3％;并可延长带瘤小鼠的中位生存期,实验组生存期35天,而对照组为19天。我们认为,NHP-EP对胃癌血行转移防治可能有较大实用价值。

导言:肿瘤免疫治疗前景探讨

尽管肿瘤免疫治疗的历史最早可追溯到1890年的COLEY毒素的治疗，但真正开始重视是在20世纪50年代由Burnet等提出了免疫监视学说之后，认为肿瘤的发生是免疫逃逸的结果。此后肿瘤免疫治疗的探索层出不穷：卡介苗治疗膀胱癌、灭活肿瘤细胞作为疫苗的初步尝试、单克隆抗体“生物导弹”的梦想、细胞因子及其衍生出来的各种各样的免疫细胞治疗等，伴随着成功与失败、希望与失望的交替直到今天。特别是2010年FDA批准了Sipuleucel—T（又称Provenge）用于无症状或轻微症状的转移性去势拮抗性前列腺癌的治疗、近4年免疫检查点（checkpoints）作为分子靶点的临床研究有新突破促使肿瘤免疫治疗受到了空前的重视。Andrew Baum认为，未来10年60％的肿瘤患者主要接受免疫治疗。果真如此吗？

导言:NSCLC:疗效突破之后的理性思考

针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突变的非小细胞肺癌（non—small cell lung cancer，NSCLC）患者在接受酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKIs）治疗后，患者的生存期已达3年～4年，近10年的疗效进步超过了前30年。但这也仅仅是与肿瘤持久战中的一个阶段性胜利，欣喜之后面临着许多新的问题。如：如何使治疗的优势得到更充分的发挥？耐药之后如何处理？未来如何取得新的突破？本次圆桌会议针对上述问题展开讨论并介绍了相关进展。重视对此类患者科学、有序的全程管理，一定会进一步改善患者的生活质量及生存期。所谓全程化管理包括以下5个方面：（1）首先要进行相关分子检测。强调检测方法、流程规范，目前欧关及我国均有相关规范发表，尽早检测能够发现低频度敏感突变。

中国埃克替尼治疗非小细胞肺癌专家共识(2016年版)

2015年中国肺癌新发病例73．3万，死亡病例61．0万。发病率和死亡率均居恶性肿瘤的首位。80％多的肺癌患者为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer ,NSCLC），70％左右的患者数就诊时已属晚期，失去了手术治疗的机会。化疗是晚期NSCLC治疗的主要手段，其地位虽然没有发生根本的动摇，但其疗效已达到平台，同时化疗的毒副反应也限制了其广泛的临床应用。

原发性肺癌诊疗规范(2011年版)

一、概述原发性肺癌（以下简称肺癌）是我国最常见的恶性肿瘤之一。2010年卫生统计年鉴显示，2005年，肺癌死亡率占我国恶性肿瘤死亡率的第1位。