阿司匹林耐受不良综合征1例并文献分析

阿司匹林耐受不良综合征,又称阿司匹林加重呼吸系统疾病(aspirin-exacerbated respiratory disease,AERD),是一种以哮喘、鼻息肉、慢性肥厚性嗜酸性粒细胞性鼻窦炎和对阿司匹林等非甾体抗炎药(NSAIDs)不耐受为临床表现的综合征[1]。AERD患者的病情发展存在规律性,上述症状并非同时存在,而是随时间的推移而演变。发病初期患者仅有鼻炎,然后是支气管哮喘,再后来演变为阿司匹林类药物不耐受。由于疾病进展周期较慢、患者对药物不良反应认识差、专科检查不足、医务人员对疾病认知度不够等因素,AERD往往存在诊断延迟,致使很多患者无法得到及时的救治[2]。

槲皮素通过抑制TGF-β/TAK1/JNK和TGF-β/Smad2信号通路发挥抗肝纤维化的作用

目的探讨槲皮素抗肝纤维化的潜在作用机制。方法通过腹腔注射10 mg·kg^(-1)二甲基亚硝胺构建大鼠肝纤维化模型,于造模第3周开始灌胃槲皮素(12.5、25、50 mg·kg^(-1))治疗,造模第4周末处死;对肝组织进行HE和胶原染色,检测羟脯氨酸含量;检测肝功能指标和肝纤维化指标的变化;实时定量PCR检测肝星状细胞活化相关因子的表达水平;免疫组织化学法测定肝组织中TGF-β/TAK1/JNK和TGF-β/Smad2信号途径相关蛋白表达水平的变化。采用MTT法和Western blot法检测槲皮素对大鼠肝星状细胞系HSC-T6的增殖的影响以及对TGF-β1诱导的TAK1、JNK、Smad2蛋白磷酸化的抑制作用。结果与模型组相比,槲皮素25和50 mg·kg^(-1)组大鼠肝纤维化程度明显降低;槲皮素(20和40μmol·L^(-1))能显著抑制HSC-T6细胞的增殖,并能有效地降低TGF-β/TAK1/JNK和TGF-β/Smad2信号途径相关蛋白磷酸化程度。结论槲皮素可通过调节TGF-β/TAK1/JNK和TGF-β/Smad2信号通路影响肝星状细胞活化以发挥抗肝纤维化作用。

异欧前胡素通过NF-κB和JAK1/STAT1信号通路抑制巨噬细胞M1极化发挥抗炎镇痛作用

目的探讨异欧前胡素抗炎镇痛作用的潜在药理作用机制。方法通过醋酸致小鼠扭体模型观察异欧前胡素的镇痛作用,采用二甲苯致小鼠耳肿胀模型观察抗炎作用;通过脂多糖(LPS,100 ng·mL^(-1))+干扰素-γ(IFN-γ,20 ng·mL^(-1))诱导小鼠巨噬细胞系RAW264.7构建M1极化模型,分别采用CCK8法、Real-time PCR法、ELISA法测定异欧前胡素对RAW264.7细胞增殖、M1极化标志蛋白(CD86和iNOS)的mRNA水平及白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达水平的调控作用;通过Western blot法检测NF-κB和JAK1/STAT1信号途径相关蛋白表达水平。结果异欧前胡素(30和60 mg·kg^(-1))能有效减少醋酸致扭体次数,抑制小鼠耳郭肿胀。异欧前胡素(20和40μmol·L^(-1))能抵抗LPS/IFN-γ诱导的RAW264.7细胞M1极化,抑制细胞增殖,降低IL-6和TNF-α的表达,并能有效地降低NF-κB和JAK1/STAT1信号途径相关蛋白磷酸化和转录。结论异欧前胡素可通过调节NF-κB和JAK1/STAT1信号通路抑制巨噬细胞M1极化,发挥抗炎镇痛作用。

丹参素通过MEK/ERK信号通路抑制肝纤维化

目的探讨丹参素对大鼠肝纤维化的防治作用及其作用机制。方法将48只雄性成年SD大鼠随机分为正常对照组、模型组、丹参素给药组(低剂量组20 mg·kg-1和高剂量组40 mg·kg-1),每组各12只。除正常对照组外,其余3组每周2次50%CCl4/橄榄油溶液(1 m L·kg-1)灌胃建立肝纤维化模型,同时治疗组大鼠分别每日1次腹腔注射丹参素20、40 mg·kg-1。8周后处死所有实验大鼠,观察其肝脏形态和肝脏指数的变化,HE和VG染色检测肝组织病理学的变化,全自动生化分析仪检测肝功能(AST、ALT)和肝纤维化指标(PⅢNP、collagenⅣ、HA、LN),Western blot测定肝组织中MEK/ERK信号通路相关蛋白,同时结合免疫组化、免疫荧光实验结果,探究丹参素抗肝纤维化作用的机制。实时定量PCR检测肝脏细胞外基质的降解(MMP-13、MMP-1、TIMP-1、collagenⅠ和collagenⅢ)、血管生成及调控因子(VEGF、β-FGF、PD-ECGF)及肝脏星状细胞激活因子(α-SMA,TGF-β,Desmin,Vimentin)m RNA的表达,检测Bcl-2、Bax、cleaved caspase 3、caspase-3蛋白表达量的变化,研究丹参素对肝星状细胞激活与凋亡的影响。结果与模型组相比,丹参素给药组显著提高大鼠肝功能指标,并降低其肝纤维化程度,同时大鼠肝组织病理学形态也获得了改善(P<0.05);丹参素增强Bax、cleaved caspase 3蛋白表达水平时的同时能降低Bcl-2及总caspase 3表达。实验结果表明丹参素能促进肝脏星状细胞的凋亡,有效调节细胞外基质的降解并降低血管生成调控因子的表达,抑制肝脏星状细胞的激活。同时丹参素能够降低肝组织中p-MEK、p-ERK蛋白的表达水平。结论丹参素可通过调节MEK/ERK信号途径发挥抗肝纤维化的作用。

木犀草素对肝纤维化进程中肝细胞上皮间质转化的抑制作用

目的:研究木犀草素抑制肝纤维化进程中肝细胞上皮间质转化的作用。方法:大鼠腹腔注射50%CCl4橄榄油溶液(1 ml/kg),每周2次,连续12周以复制大鼠肝纤维化模型。30只SD大鼠随机均分为正常对照(等容含5%CMC-Na溶液)组、模型(等容含5%CMC-Na溶液)组、木犀草素(100 mg/kg)组。第1次腹腔注射CCl4后灌胃给药,每天1次,连续12周。HE和VG染色检测大鼠肝组织病理学变化,免疫组化法检测肝组织α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、转化生长因子(TGF)-β1、波形蛋白(Vimentin)、上皮型E-钙黏蛋白(E-cadherin)的表达。采用门静脉插管Ⅳ型胶原酶原位灌注法分离大鼠原代肝细胞。实验随机均分为空白对照(等容含10%FBS的DMEM溶液)组、模型(等容含10%FBS的DMEM溶液)组与木犀草素高、中、低浓度(40、20、10 mmol/L)组。采用实时荧光定量聚合酶链反应法检测α-SMA、Ⅰ型胶原(CollagenⅠ)、Ⅲ型胶原(CollagenⅢ)、E-cadherin、转录因子Snail、白蛋白(ALB)、糖原合成酶(GS)mRNA的表达;Western blot法检测α-SMA、Vimentin、E-cadherin蛋白的表达。结果:与模型组比较,木犀草素组大鼠肝组织α-SMA、TGF-β1、Vimentin表达减弱,E-cadherin表达增强,肝脏病理学程度减轻;木犀草素高、中、低浓度组大鼠肝组织细胞α-SMA、CollagenⅠ、CollagenⅢ、Snail mRNA表达减弱,木犀草素高、中浓度组大鼠肝组织细胞E-cadherin、ALB、GS mRNA表达增强;木犀草素高、中、低浓度组大鼠肝组织细胞α-SMA、Vimentin蛋白表达减弱,E-cadherin蛋白表达增强。结论:木犀草素具有明显抗肝纤维化的作用,其机制可能与木犀草素抑制肝细胞上皮间质转化作用有关。

木犀草素对模型小鼠癌性恶病质的改善作用

目的:研究木犀草素对模型小鼠癌性恶病质的改善作用。方法:皮下接种小鼠结肠腺癌细胞Colon26于雄性BALB/C小鼠,以复制小鼠癌性恶病质模型。将40只BALB/C小鼠随机均分为正常对照(等容生理盐水)组、模型(等容生理盐水)组与木犀草素高、低剂量(100、50 mg/kg)组,ig给药,每天1次,连续7 d。处死小鼠称定小鼠净质量、干质量、腓肠肌质量、附睾脂肪质量、全身脂肪质量和肿瘤质量;采用自动生化分析仪检测小鼠血液甘油三酯(TG)、非酯化脂肪酸(NEFA)、总胆固醇(TC)和葡萄糖含量;采用荧光法测定小鼠腓肠肌中蛋白酶和钙激活蛋白酶活性;采用酶联免疫(ELISA)法检测小鼠血清中肿瘤坏死因子α(TNF-α)与白细胞介素6(IL-6)的水平。结果:与正常对照组比较,模型组小鼠净质量、干质量、腓肠肌质量、附睾脂肪质量、全身脂肪质量减少,肿瘤质量增加;TG、NEFA、TC含量增加,葡萄糖含量减少;小鼠腓肠肌中泛素蛋白酶和钙激活蛋白酶活性增强;小鼠血液IL-6含量增加,差异均有统计学意义(P<0.01或P<0.05)。与模型组比较,木犀草素高、低剂量组小鼠净质量、干质量、腓肠肌质量、附睾脂肪质量增加;TC、TG、NEFA含量减少,葡萄糖含量增加;小鼠腓肠肌中泛素蛋白酶和钙激活蛋白酶活性减弱;小鼠血液IL-6含量减少;木犀草素高剂量组小鼠全身脂肪质量增加,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论:木犀草素可改善模型小鼠癌性恶病质症状,其机制可能与抑制蛋白酶、钙激活蛋白酶活性和降低细胞因子的水平有关。