基于定量构效关系预测血管紧张素转化酶抑制剂活性

应用启发式方法和支持向量机方法建立了114种血管紧张素转化酶抑制剂活性定量构效关系模型,研究了分子结构对抑制剂活性的影响.2种方法均得到了较好的结果,交互检验的相关系数平方分别为0.72和0.82.通过对模型的稳定性和预测能力比较,发现支持向量机建立QSAR模型能够更好地预测血管紧张素转化酶抑制剂活性.

组合优化算法在酶功能设计中的应用

酶功能设计是指野生型酶如何通过基因突变得到具有特定功能的酶的过程,定点突变是改变酶功能的一种重要途径.从数学的观点看,基于定点突变的酶功能设计是一个NP难的组合优化问题.针对该问题,提出一种最优突变组合的预测模型.首先产生酶基因上每个活性位点的饱和突变模拟数据;然后根据位点间的独立性假设得到多个位点组合突变的作用效果;最后利用模拟退火和遗传算法求解最优的突变组合.仿真实验结果表明,遗传算法在求解该问题时具有更优越的性能.文中模型可为生物实验提供一定指导.

氨基酸描述子VHSEH用于多肽定量序效建模研究

从20种天然氨基酸的171个物化性质出发,按照疏水、立体和电性特征及氢键贡献将其分类后,分别进行主成分分析,得到一个新描述子VHSEH(Principal component score vector of hydrophobic,steric,electronic properties and,hydrogen bonds contributions).对后叶催产素的结构进行了表征,并以偏最小二乘法及D-优化划分样本建立了PLS定量序效关系模型,得到复相关系数R2分别为0.958和0.957,Q2分别为0.903和0.845,约高于VHSE描述子模型值;对抗菌肽进行了结构表征,建立了PLS和OSC-PLS模型,其R2分别为0.84和0.995,Q2分别为0.546和0.926,较SZOTT描述子结果好;对58个血管紧张素转化酶抑制剂进行QSAM研究,得到R2,Q2及RMS分别为0.877,0.838和0.361.研究结果表明,VHSEH描述子信息量大,物化意义明确,结果更易解释.

一种新型手性分子电性矩边矢量(Vmedc)的设计及其应用

根据分子中不同类型原子间电相互作用的不同,文中提出了一种手性分子电矩边矢量(Vmedc),进一步拓展分子电矩边性矢量(Vmed)使用范围.为检测该手性描述矢量的结构表达特性和模型预测能力,分别对32个培哚普利拉类血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的对映结构体和7对苯基哌啶类σ-受体抑制剂进行考察.32个ACE抑制剂多元逐步回归系数R=0.913(R2=0.834,SD=0.768,F=33.875),留一法交互检验为Rcv=0.877(Rcv2=0.769,SDcv=0.906,Fcv=22.473),具有较强预测能力;继而用BP神经网络,对60组随机样本(23:9)进行留分法分析取得较好结果,训练集平均为:RTraining=0.931(RTraining2=0.967),预测集为:Rcv=0.918(Rcv2=0.842);而对14个σ-受体抑制剂多元回归(R=0.955,Rcv2=0.849)获得与文献一致结果.再用Fisher线性判别方法和BP神经网络对ACE抑制剂进行判别分析,其活性分类88.89%正确(仅9号错误),非活性分类100.0%正确,总分类正确率为96.87%.两个数据集测试证明该方法与其它文献方法相当,这为定量构效关系(QSAR)研究提供一种新选择,扩充了Vmed描述矢量应用范围。

天然山楂香料挥发性组分的结构表征及其保留时间的估计和预测

用分子电距矢量(MEDV)对天然山楂香料挥发油的51种组分在Ultra2柱上气相色谱保留时间(tR)进行了定量构效关系的研究。通过多元线性回归,得到的模型相关系数R=0.977。用逐步回归的方法筛选5个变量进行建模,相关系数R=0.950,再用留一法(leave-one-out,LOO)交互检验对模型进行评价,得到的相关系数RCV=0.924。所以此模型具有较好的稳定性和预测能力。

木香花挥发性组分的化学结构表征及其保留时间的估计和预测

采用分子电性距离矢量(MEDV)表征木香花挥发性成分的分子结构,运用多元线性回归建立定量结构-色谱保留关系(QSRR)模型,同时采用逐步回归对模型进行变量筛选,建立了46个木香花挥发性成分在Ultra2柱上气相色谱保留时间(tR)与MEDV的定量相关10变量6变量模型。两QSRR模型的建模计算值复相关系数(R)分别为0.906和0.903,留一法(leave-one-out)交互校验复相关系数(rCV)分别为0.904和0.903;表明模型具有良好估计能力与稳定性。

后叶催产素的定量构效关系研究

基于氨基酸物化性质的描述子矢量VHSE,对21个后叶催产素类似物进行结构表征.经逐步回归与偏最小二乘相结合的变量筛选技术,根据模型的外部预测结果,筛选得到一个最优的9变量组合.应用该变量组合对21个后叶催产素类似物的促宫缩活性进行偏最小二乘建模,模型复相关系数R2为92.6%,留一法和留组法交互验证Q2分别为78.3%和79.4%.结果表明,后叶催产素的促宫缩活性主要与第3号氨基酸残基的疏水性、立体结构和电性性质以及第8号氨基酸残基的电性特征密切相关.

吡啶类葡萄糖激酶激动剂的三维定量构效关系分析

葡萄糖激酶GK是调节体内葡萄糖代谢和参与血糖动态平衡的主要靶点之一。本文针对46个具有GK激动剂活性的吡啶类衍生化合物进行构效关系研究,研究了其结构与活性的关系。基于分子共同骨架叠合用分子力场分析法(COMFA),比较分子相似指数法(COMSIA)两种经典三维定量构效关系(3D-QSAR)方法,建立相应模型,进行分子结构和抗糖尿病活性分析。COMFA模型的交叉验证系数q^2为0.613,相关系数r^2为0.989;COMSIA模型交叉验证系数q^2为0.621,相关系数r^2为0.982。数据证明两种模型都显示出较好的预测性,为设计新的活性更高的小分子激动剂提供了可靠信息。

罗望子挥发性组分的定量结构--色谱保留值关系研究

采用分子电性距离矢量(MEDV)表征罗望子挥发油各组分的分子结构,运用多元线性回归建立定量结构-色谱保留关系(QSRR)模型,同时采用逐步回归结合统计检测对模型进行变量筛选,建立了罗望子挥发油定量结构-色谱保留(QSRR)关系的8变量和5变量模型,两QSRR模型的建模计算值复相关系数(R)分别为0.975和0.974;留一法(leave-one-out)交互校验复相关系数(R)分别为0.951和0.965,表明模型具有良好的估计能力与稳定性。

苯并咪唑衍生物BM935抑制T细胞增殖的机制研究

目的探讨苯并咪唑衍生物BM935抑制人T细胞增殖的作用机制。方法流式细胞术检测细胞增殖、CD25表达及细胞周期。ELISA检测细胞培养上清IL-2含量。结果 BM935能抑制PHA或anti-CD3/CD28活化的T细胞增殖及混合淋巴细胞反应。BM935不抑制anti-CD3/CD28活化的T细胞产生IL-2和表达CD25,但将细胞周期阻滞在G0/G1期。结论 BM935通过阻滞细胞周期进程抑制T细胞增殖。BM935可以作为一种先导化合物用于开发新型免疫抑制剂。

H-MEDV描述法对蒙椴树叶挥发性组分的气相色谱保留时间的预测

应用按氢分类的分子电距矢量(H-MEDV)对蒙椴树叶挥发油的45种组分的气相色谱保留时间(tR)进行了定量结构-色谱保留关系(QSRR)的研究。通过多元线性回归得到的模型(M1)相关系数R为0.953。用逐步回归的方法建立6变量模型(M2)和7变量模型(M3),相关系数R分别为0.947和0.950。再用留一法(Leave-one-out,LOO)交互检验对三模型进行评价,得到的相关系数RCV分别为0.889、0.914和0.916。结果表明所建模型具有良好的稳定性和预测能力。

大气中痕量挥发性有机物气相色谱保留时间的预估

为探寻环境中挥发性有机物气相色谱保留行为与结构的关系,应用三维原子场全息作用矢量(3D-HoVAIF),对39个大气中痕量挥发性有机物进行了结构表征。采用逐步回归对变量进行筛选,建立了8变量定量结构色谱保留相关(QSRR)模型,模型的复相关系数为R1=0.985;进而将3D-HoVAIF矢量与相对分子质量结合,建立了9变量QSRR模型,模型的复相关系数为R2=0.991;采用留一法交互检验,结果分别为RCV,1=0.970、RCV,2=0.978,表明模型具有良好的估计能力和稳定性。

氰基吡咯烷类FAP抑制剂的分子对接及3D-QSAR研究

成纤维细胞激活蛋白(FAP)与肿瘤微血管的形成和肿瘤的生长密切相关,是药物设计的理想靶点。本文运用分子对接分析51个(4-喹啉)-甘氨酰-氰基吡咯烷衍生物与FAP受体的相互作用,研究结果表明吡咯烷衍生物与FAP受体ASP46、THR51、GLN721等氨基酸残基形成氢键和立体作用。采用比较分子力场分析(Co MFA)和比较分子相似性指数分析(Co MSIA)组合场进行3D-QSAR研究。Co MFA和Co MSIA模型的q2及r2分别为0.821,0.967和0.710,0.951,3D-QSAR结果表明模型具有较强的预测能力。3D-QSAR等势图显示小分子的立体、静电、疏水、氢键等性质影响生物活性,与分子对接结果一致,为设计出更高活性吡咯烷类抑制剂提供借鉴。

木香花挥发性组分的定量结构-色谱保留关系研究

采用分子电性距离矢量(MEDV)表征了木香花挥发性成分的分子结构,建立了色谱定量结构-保留关系(QSRR)模型,同时运用多元线性回归/逐步回归对模型进行变量筛选,建立了53种木香YANG Shan-bin花挥发性成分气相色谱保留时间(tR)与MEDV的定量相关10变量、6变量模型及线性保留指数(ILR)的10、7、6变量模型。QSRR模型的建模计算值复相关系数(R)分别为0.949、0.906、0.906、0.949和0.943。留一法交互校验复相关系数(RCV)分别为0.867、0.904、0.905、0.901和0.904。结果表明所建模型具有良好估计能力与稳定性。

驱动蛋白Eg5抑制剂在肿瘤研究中的进展

有丝分裂双极纺锤体是癌症化学疗法中一个已证实的药物靶点，如紫杉烷和长春碱等作用于微管抑制纺锤体形成，在临床上是一类很成功的抗肿瘤药物。但微管在细胞的高尔基体、突触小泡等细胞器的转运具有重要作用，对轴突微管也有抑制影响。因此，作用于微管的抗增殖药物具有不可逆转的神经毒性，长期使用这类药物会使肿瘤产生抗药性。

棉红铃虫信息素结合蛋白的同源模建

用同源模建的方法构建了棉红铃虫Pectinophora gossypiella信息素结合蛋白。Procheck、Verify_3D、Errat、ProSa2003等程序的评价结果表明模建结构是可靠的。模建结构显示棉红铃虫的信息素结合蛋白由6个α-螺旋和连接这些螺旋的回折构成,底物结合口袋成锥形。6个保守的半胱氨酸形成三个对结构起稳定作用的二硫键。

环己烯类神经氨酸酶抑制剂的定量构效关系研究

研究了37个环已烯类神经氨酸酶抑制剂结构与其抗流感活性的定量构效关系。采用本实验室提出的三维原子场全息作用矢量对环已烯类神经氨酸酶抑制剂进行结构参数化表征,采用逐步回归对变量进行筛选后运用偏最小二乘回归建模。训练集模型的复相关系数(R^2)、交互校验复相关系数(Q_(cum)~2)和拟合均方根误差(RMSEE)分别为0.862,0.575和0.4864,预测集RMSEP为0.4435,模型具有良好稳定性和预测能力。结果表明三维原子场全息作用矢量能较好表征该类分子结构信息,值得进一步推广应用。

HPV16 E7抗原CTL表位拟肽设计及活性评价

人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)早期基因E7是致癌的关键基因,其表达在宫颈癌细胞癌变进程及维持癌细胞恶性表型方面发挥重要作用,已成为宫颈癌治疗的理想靶标.目前,基于HPV16 E7抗原细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic lymphocyte,CTL)表位设计多肽疫苗是抗宫颈癌治疗发展的重要方向,但天然CTL表位肽普遍存在体内半衰期短、激发CTL反应效果不佳等缺点.因此,本研究基于前期HPV16 E7抗原CTL表位鉴定的基础,结合多肽酶解实验结果,进行分子动力学模拟及结合自由能计算,初步筛选了3条表位模拟肽.人工合成相关待测表位肽,并利用T2细胞株测定各肽与HLA-A2分子的结合力.研究结果表明,3条表位模拟肽体外抗酶解能力较天然HPV16 E7抗原CTL表位肽均有提高,以(d)RAHYNIVTF表位模拟肽的效果最为明显.此外,(d)RAHYNIVTF表位模拟肽与HLA-A2分子的结合力也有所提高(荧光系数为2.06).以上结果表明,基于HPV16 E7抗原CTL表位模拟肽进行结构修饰有望为宫颈癌治疗性疫苗的设计奠定基础.