配体-受体相互作用的计算机模拟及其在药物设计中的应用

配体－受体相互作用在许多生物过程中起重要作用，计算机分子模拟技术和理论化学计算方法在配体－受体相互作用研究中得到了广泛的应用。本文综述了有关配体－受体相互作用分子模拟和理论计算的常用方法及其在药物设计中的应用。

阳离子-π体系相互作用的理论研究——Ⅲ.碱金属阳离子-苯复合物体系的量子化学研究

运用ah initio Hartree-Fock从头算,微扰MP2和密度泛函B3LYP方法在不同的基组水平上对碱金属阳离子-苯复合物体系的可能构型进行了自由优化,得到了复合物的能量最低构型为碱金属阳离子位于苯环平面的正上方,频率计算结果表明该结构为稳定结构.复合物的键长、原子净电荷、分子轨道系数、前沿轨道能量、Mullicken键级等都表明,碱金属阳离子和苯环碳原子之间的作用包含p-π作用方式,碱金属阳离子与苯结合时电子从苯环向碱金属阳离子转移,形成电荷转移复合物.它们之间的结合方式和氢键的结合方式相似,但计算得到的热力学参数表明复合物中碱金属阳离子与苯之间的结合强度远远大于典型的氢键,尤其是锂离子-苯复合物的生成焓已和普通的化学键相当.复合物的红外特征振动频率位于200cm^(-1)附近,对应于碱金属阳离子垂直于苯环平面的来回振动,同时形成复合物后,原来位于3200cm^(-1)的苯的C—H振动红外活性消失.

1型酸敏感离子通道固有动力学与门控机制的关联

1型酸敏感离子通道（ASICI）是胞外质子的关键受体。虽然已对该通道进行了大量的结构和功能研究，然而结构动力学下的门控机制却仍然不清楚。利用简正模型分析、诱变、电生理学方法来揭示ASICI固有动力学和门控机制的联系。研究发现一系列与酸敏感功能有关的ASICI结构域和亚结构域的集体运动。计算结果提示．ASICI的胞外结构域的内在旋转以及由质子结合所引起的‘手指’和‘拇指’。

后基因组时代的药物发现:趋势和实践

人类基因组计划深刻地影响了药物研究和开发的思路和策略 ,生命科学的研究方法和技术与药物研究的结合日益紧密 ,计算机信息技术也越来越多应用到药物研究过程中来。本文以实例说明了虚拟筛选。

分子间相互作用的量子化学研究方法

分子间相互作用是一类十分重要的作用，这类作用的实验和理论研究越来越受到化学家、生物学家、材料科学家等的重视。本文综述了这种相互作用的量子化学研究现状和特点，主要集中于常见的３种量子化学方法。

虚拟筛选与新药发现

虚拟筛选是创新药物研究的新方法和新技术,近年来引起了研究机构和制药公司的高度重视,并且已经成为一种与高通量筛选互补的实用化工具,加入到了创新药物研究的工作流程(pipeline)中。本文介绍国际上虚拟筛选及其在创新药物发现中应用的研究进展,特别介绍了我国这方面研究的状况。

石杉碱甲的合成及结构改造研究进展

石杉碱甲是一高效、高选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，由于其独特的药理特征和低毒性，引起了人们的广泛注意。本文系统地综述了石杉碱甲的全合成方法、结构改造工作及构效关系的研究。

阳离子-π体系相互作用的理论研究——Ⅱ.铵离子-二苯复合物体系的密度泛函研究

运用密度泛函B3LYP/6-31G~*方法对铵离子-二苯复合物体系的可能构型进行了结构优化,得到了复合物的能量最低构型为:铵离子位于两个苯环平面之间分别以两个氢原子和苯环作用,频率计算结果表明该构型为稳定结构.复合物的键长、原子净电荷、分子轨道系数、前沿轨道能量、Mullicken键级等都表明,铵氢原子和与之接近的苯环碳原子之间通过s-π相互作用而实现铵与两个苯环的结合,结合时电子从苯环向铵转移,形成电荷转移复合物.它们之间的结合方式和铵离子-苯复合物及典型氢键的结合方式相似,计算得到的热力学参数证明了这一点.复合物的红外特征振动频率位于230cm^(-1)附近,振动方式为铵平行于苯环平面来回振动.

先导化合物的发现——整合计算机虚拟筛选、化学合成和生物测试方法

先导化合物的发现在药物研究中起关键作用。基于分子对接的虚拟筛选是创新药物研究的新方法和新技术,已成为一种与高通量筛选互补的方法,广泛应用于先导化合物的发现中。本文结合本课题组的研究实例,综述了通过计算机虚拟筛选、化学合成和生物测试相结合的方法来发现先导化合物的研究工作。

中国红树植物木榄Bruguiera gymnorrhiza中新颖罕见多聚二硫大环化合物的结构研究

通过对采自湛江红树林植物木榄(Bruguiera gymnorrhiza)中化学成分的系统研究,从中分离得到5个聚二硫化合物.经现代波谱学分析(IR,1HNMR,13CNMR,2DNMR,MS等),鉴定其中1个化合物是结构新颖的多聚二硫大环化合物,命名为木榄八硫醇(neogymnorrhizol,1),该化合物是由4个重复的2-羟基-1,3-丙二硫醇基聚合而成的二十元大环分子;此外还分离得到了4个已知聚二硫化合物,它们分别为木榄六硫醇(gymnorrhizol,2a)、新木榄二硫醇(bruguiesulfurol,3)、木榄二硫醇(brugierol,4)和异木榄二硫醇(isobrugierol,5).其中化合物3的立体化学结构经过X单晶衍射并与文献对照得以确定,在此基础上重新对化合物4和5的核磁共振信息进行全归属;同时修订了文献中对化合物4立体化学结构的表述.探讨了聚二硫化合物可能的生物合成途径,分析了化合物1～5可能的相互间的生源关系;经体外生物活性测试研究发现,化合物2a和3均对II型糖尿病靶标分子人蛋白酪氨酸磷酸酯酶(hPTP1B)具有显著的抑制活性.

雌激素受体和选择性雌激素受体调节剂的研究进展

雌激素受体属于核受体超家族成员,是一类重要的核转录因子,它在生殖系统、骨组织、心血管和中枢神经系统中发挥着重要的生理作用,是治疗骨质疏松和乳腺癌的重要药物作用靶标。已知的雌激素受体有α和β两种亚型,它们由两个不同的基因编码组成。选择性雌激素受体调节剂是一类在不同的组织细胞中对雌激素受体发挥不同调节作用的化合物,用于治疗绝经后妇女的骨质疏松和乳腺癌等。对近年来有关这两方面的研究情况进行综述。

石杉碱甲-AChE复合物中石杉碱甲的结构特征——量子化学研究

在运用量子化学从头计算方法(HF/4-31G)结合点电荷模型方法对AChE-HuPA复合物活性位点的410个原子和1929个点电荷进行理论计算的基础上,比较了石杉碱甲分子在形成复合物前后的结构变化特征.发现复合物中石杉碱甲分子构象并非能量最低构象,它的能量比HF/4-31G全优化得到的构象的能量高91.8kJ/mol.和单分子状态相比,形成复合物后季铵基和内酰胺基的N—H,C(?)O键的键长变长、键强减弱,其总原子净电荷也发生了明显的变化.且这些基团的空间取向都有不同程度的改变,C(8)—N(21)键的旋转达20°.这些信息将有益于设计新的AChE抑制剂.

他汀类调血脂药物的潜在新作用——抗骨质疏松

骨质疏松症是一种常见于中、老年人的以骨组织骨量减少和微观结构退化为特征、致使骨脆性增加并易于发生骨折的疾病。近年来的实验研究及临床流行病学调查提示 ,他汀类 (statins)调血脂药物如洛伐他汀 (lovastatin)等可诱导骨形态发生蛋白 2 (bonemorphogeneticprotein 2 ,BMP 2 )基因表达 ,促进骨合成代谢 ,增加骨密度 ,降低骨质疏松病人发生骨折的危险。他汀类的这一作用具有抗骨质疏松的潜在应用价值 。

生物大分子体系量子化学计算方法新进展

本文就近年来报道的４ 种研究生物大分子体系的量子化学计算方法 （计算显微镜方法、定域分子轨道方法、线性标度半经验量子化学方法和并行算法） 作了较为详细的介绍， 并展望了该领域的研究前景。

药物分子设计研究进展

综述了药物分子设计研究取得的一些进展,对今后的发展趋势进行了展望,对我院在药物设计方面的发展提出了一些建议。

亲环素A抑制剂研究进展

亲环素A是亲环素家族重要成员,是重要的免疫抑制药物环孢素A的体内结合蛋白,除了具有肽脯氨酰顺反异构酶活性,亲环素A在一系列生物途径中发挥作用,如蛋白折叠、装配、转运、神经生长调节和HIV病毒复制。总结了天然产物抑制剂、肽类抑制剂和有机合成分子等亲环素A抑制剂的发现和发展历程,对亲环素A抑制剂的研究进展进行了综述。

石杉碱甲类化合物定量构效关系的量子化学研究

对１１个石杉碱甲类化合物进行了半经验量子化学（ＡＭ１）方法计算，讨论了主要基团抑制乙酰胆碱酯酶活性的作用特点．用３个变量对其中的１０个化合物建立起了良好的定量构效关系，结果表明。

3-甲基芬太尼衍生物立体异构体的 QSAR 研究

用比较分子力场分析（ＣｏＭＦＡ）方法研究了３甲基芬太尼和羟甲芬太尼立体异构体的三维定量构效关系（３ＤＱＳＡＲ）。所得ＣｏＭＦＡＱＳＡＲ模型有很好的预测能力（γ２ｃｒｏｓｖａｌｉｄａｔｅｄ＝０７１６，ｎｏｐｔｉｍａｌｃｏｍｐｏｎｅｎｔ＝５，γ２ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ＝０９９９，ｓ＝００５２，Ｆ＝１３０５１），模型中，被研究化合物的构象可能就是其活性构象。以ＡＭ１方法进行量子化学计算，获得上述可能活性构象的结构参数及空间位置参数。基于这些参数，用偏最小二乘法（ＰＬＳ）获得了被研究化合物的ＱＳＡＲ方程。所得ＰＬＳＱＳＡＲ模型具有较好的预测能力，并且显示被研究化合物的镇痛活性取决于分子中负电性的哌啶氮原子（ＮＰＡ）净电荷以及哌啶氮原子、羰基氧原子、１β苯环、４Ｎ苯环、３甲基和２′羟基的空间位置。

Ni(Ⅱ)螯合物在氨基酸合成中的应用

Ni(Ⅱ)螯合物诱导合成氨基酸是氨基酸合成方法中一类新颖且有工业生产价值的合成方法.从合成方法学、络合金属离子的优选、配体的改进、卤代片段的选择、合成氨基酸种类等方面介绍该合成方法的研究进展.

Raltegravir的合成工艺研究(英文)

目的:研究治疗获得性免疫缺陷综合症药物raltegravir的合成工艺。方法:经过成氨基腈,苄氧羰基保护氨基,从腈成氨肟,环合成二羟基嘧啶,氮甲基化,微波催化成酰胺,脱保护,再经酰化缩合成酰胺等8步反应制备raltegravir。结果:经过对合成工艺的改进得到了目标产物,其结构经1H NMR,13C NMR,LR-MS和HR-MS确证,总收率为12.0%。结论:此方法原料易得、操作简单、成本低。