零期临床助力中国原创药研发新范式迭代

新药研发是一项耗时长且风险高的系统工程,需要投入大量资源。由于药物的安全性很难预料,药物开发失败花费的75%左右都在早期临床阶段。零期临床研究主要通过“微剂量”研究快速获得人体药代动力学及药效学等重要信息,为后期的药物临床试验节约资源,提高成功率。但在我国零期临床研究尚处于起步阶段,没有相应的法规和指导原则,缺乏合理的研究设计和专业的研究人员。本文就创新药物零期临床研究的内涵、目前存在的问题及解决策略与如何在中国有效开展零期临床等作一概述,以期为我国的原创药研发提供新范式参考。

光谱特征和纹理特征融合的红茶萎凋含水率检测方法

为实现对红茶萎凋含水率的定量检测,研究提出了一种基于谱图特征融合的红茶萎凋含水率检测方法。通过采集不同萎凋时刻的高光谱图像,利用灰度共生矩阵法提取图像的7个纹理特征并与提取到的光谱特征相融合;通过采用PLSR、RF和GBDTR建立含水率预测模型,分析光谱特征、纹理特征以及“光谱特征+纹理特征”对含水率预测的准确性,实现红茶萎凋含水率快速无损检测。结果表明融合后的特征效果均得到较大提升,相比于其他两种模型,PLSR表现良好,在测试集上特征融合后的决定系数R2达0.7932,相较于光谱特征和纹理特征分别提升0.047和0.039。该研究对红茶加工设备的智能化具有重要意义,同时所提出的基于谱图特征融合的模型为红茶萎凋过程的智能检测提供了新思路。

探索药物靶点:寻找“头雁分子”

新药发现的关键之一是药物靶点,本文探讨了新药研究中对药物靶点的研究和一些思考。虽然一个哺乳动物细胞可以有几万个蛋白质分子,但真正起关键性作用的只有极少数,它们的功能配置如同大雁群在迁徙飞行中的“头雁效应”。从治疗疾病的角度看,我们称这些极少数关键分子为“头雁分子”;在细胞环境支持的条件下它们可以接受药物的调节并发出指令信息(如蛋白修饰等),由此带领大多数其他相关蛋白分子协同完成重编程的任务,产生有效且安全性较好的治疗效果。这些“头雁分子”可能是最好的药物靶点。本文以AMPK、GLP-1受体和LDLR为例,展示了这些“头雁分子”在能量代谢和脂质代谢中的核心地位。未来新药研究中的挑战在于如何在复杂的蛋白质网络中识别这些头雁分子,并理解它们如何与环境条件相互作用以产生疗效,以期实现标本兼治的治疗目标,即通过增加机体的负熵作用来改善健康。

小檗碱通过调控JAK/STAT通路减缓阿托伐他汀诱发的斑马鱼脑出血

目的探讨小檗碱(BBR)对阿托伐他汀(ATV)诱导的斑马鱼脑出血模型的保护作用及其潜在机制。方法利用ATV诱导斑马鱼脑出血模型,同时给予BBR,观察其出血情况及神经损伤,并对其出血后炎症因子和运动神经功能进行检测。分离斑马鱼脑部组织进行转录组测序分析,通过基因本体(GO)和基因与基因组百科全书(KEGG)数据库进行差异基因的功能分析,探寻BBR发挥作用的机制。结果2μmol/L的ATV可显著诱导斑马鱼幼鱼发生脑出血以及出血后损伤,80%斑马鱼在给药后48 h观察到严重出血,出血后神经元数量明显减少,斑马鱼运动距离缩短。在用BBR处理后平均出血面积由0.019 mm2下降至0.011 mm2,神经损伤及炎症情况有所缓解,运动距离比模型组明显增长。转录组测序发现,模型组和对照组的差异基因与BBR处理组和模型组的差异基因出现48个交集基因,对其进行KEGG分析,JAK/STAT信号通路显著富集,其中与脑出血相关的il11b、stat1b、lepa、lepb 4个基因发生显著变化,经qPCR验证与测序结果一致。结论BBR可以保护ATV诱导的斑马鱼脑出血及其出血后脑损伤,JAK/STAT信号途径可能是BBR发挥作用的潜在途径。

深研中国原创古今品种,推动临终关怀用药中国方案

随着中国人口老龄化加剧,老年人慢病和癌症高发。老年慢病及癌症生命终末期患者面临着严重的经济压力,对临终关怀服务的迫切需求应受到社会重视。临终关怀用药作为提升生命终末期尊严和生存质量的重要手段,其研究在西方国家起步早,而我国近年来重视程度也在迅速提升。本文从药学工作角度出发,探讨了临终关怀期病人用药面临的管理机制和药物研发问题。通过调研临终关怀发展状况、临终关怀用药种类、药物研发政策,就如何调整临终关怀期病人用药范围,以更好服务于病患展开讨论。同时,发现中国特色用药包括中药及副作用较小的中国原创药,可以在临终关怀用药中发挥重要作用。借鉴西药成功经验,开发中国原创危重症用药,创新管理体制机制,推动临终关怀用药研究中国方案,是中国新药创制重要的新范式,有望促进我国临终关怀事业健康持续发展。

生物膜用于纳米药物递送的研究进展

生物膜作为一种天然的生物材料,近年来在纳米药物递送领域受到了广泛关注。由于其独特的生物相容性和可调控性,生物膜能够有效地提高药物递送的靶向性和降低免疫反应。本文综述了生物膜在纳米药物递送中的应用,包括红细胞膜、白细胞膜、血小板膜、巨噬细胞膜及细菌膜等在内的不同类型生物膜的研究进展,探讨了其在肿瘤治疗、免疫调节和感染控制中的潜力,并展望了未来的研究方向和应用前景。

土壤旋切振动减阻的有限元分析

提出了一种对旋耕机具施加振动载荷进行压实土壤切削减阻的方法。对板结土壤参数进行土壤三轴测试试验,结合LS-DYNA的MAT147材料模型,测试土壤材料模型参数,并建立了南方丘陵地带板结土壤本构模型及土壤振动旋切过程的有限元数值模型。通过三维数值模拟和计算,分析了外加激励的振型、频率及振幅等因素对土壤切削阻力的影响及变化规律,并得到实现最优减阻效果的各项参数组合。研究结果表明,采用振动旋耕机具进行土壤作业过程中,选择合适振动频率、幅值以及振动类型的外加刀具振动能实现土壤耕作减阻,有效降低机具的土壤切削功率。

同源重组法构建多功能农药降解基因工程菌研究

构建遗传稳定的多功能农药降解基因工程菌可以为农药污染的生物修复提供良好的菌种资源,然而,构建遗传稳定且不带入外源抗性的基因工程菌是一个难点。通过以受体菌的16SrDNA为同源重组指导序列、sacB基因为双交换正筛选标记构建同源重组载体,二亲结合的方法将甲基对硫磷水解酶基因(mpd)整合到呋喃丹降解菌Sphingomonassp.CDS1染色体的16SrDNA位点,分别成功构建了含1个和2个mpd基因插入到rDNA位点且不带入外源抗性的基因工程菌株CDSmpd和CDS2mpd。同源重组单交换的效率为3.7×10-7～6.8×10-7。通过PCR和Southern杂交的方法验证了同源重组事件。基因工程菌遗传稳定,能同时降解甲基对硫磷和呋喃丹。甲基对硫磷水解酶(MPH)的比活在各生长时期均高于原始出发菌株,比活最高达6.22muμg。

有机磷农药对韭菜虫害的防治效果及农药的微生物降解

采用 3 0 0kg(a.i)·hm-2 辛硫磷和 2 6 3kg(a.i)·hm-2 甲基对硫磷来防治韭菜蓟马 ,3d后与不施农药的对照相比 ,虫口减退率分别达到 98 2 8%和 98 39% ;2 0d后虫口减退率分别达到 89 94 %和94 0 4 % .用浓度分别为 15 0 0、18 0 0和 2 1 0 0kg(a .i)·hm-2 的辛硫磷来防治韭蛆 ,3d后与不施农药的对照相比 ,虫口减退率分别达到了 80 77%、93 10 %和 96 98% ;35d后虫口减退率分别达到了 92 4 4 %、95 0 5 %和 96 81% .施用降解菌剂对防治蓟马和韭蛆没有不良影响 ,但可显著降低韭菜中的农药含量 .蓟马施药防治后 3d喷施 4 5 0 0L·hm-2 的降解菌剂 ,3d后与不施菌对照相比 ,辛硫磷和甲基对硫磷的降解率分别为 99 5 2 %和 98 83% ;2 0d后韭菜 (苔 )中农药含量均检测不出 .韭蛆施药防治后 3d灌施 75 0 0L·hm-2 降解菌剂 ,35d后不同辛硫磷施用量的降解率分别为 10 0 %、10 0 %和 99 6 9% .

细菌对环境污染物的趋化性及其在生物修复中的作用

细菌对有机化合物的降解能力是一种利用碳源和能源的优势,这种能力可以用来设计安全、有效和无二次污染的污染物的生物修复系统。趋化性是细菌适应外界化学环境变化而作出的行为反应,是一种寻找碳源和能源的优势。细菌的趋化性能够增强细菌在自然环境中的降解污染物的效果,细菌的趋化性与降解性之间的关系研究已经成为热点。介绍了细菌的趋化性的基本概念和趋化信号转导的机制,重点讨论了细菌对环境污染化合物的趋化性,从基因水平揭示了趋化性与降解性之间的紧密联系,认为趋化性可以有效地促进降解性细菌对污染物的生物修复作用。

基于ALE有限元仿真的土壤切削振动减阻

针对浙江省茶园土壤压实问题造成小型茶园作业机功率不足问题,提出了茶园振动深松的土壤作业方法。以浙江龙井茶园压实土壤为分析对象,针对土壤深耕铲-土壤切削过程的动力学数值仿真,建立了土壤静态切削力学模型,并进行了土壤大变形切削的屈服失效分析。采用ALE算法模拟了土壤静态切削中深耕铲的切削阻力变化情况,建立了深耕铲-土壤的三维有限元模型并分析了振动切削的振动类型、频率、振幅以及深耕铲的前进速度对土壤切削阻力降低的关系,得出了振动频率和振幅对切削力的影响规律。进一步研究了不同的振动切削条件下,振动类型和刀具的切削速度对切削阻力的影响,通过合理选取一定的深松铲外加振动激励的振幅和频率能够得到最小的切削阻力,实例分析证明,振动频率取为25Hz,振幅为14mm时,振动切削的插入阻力能达到最小,切削阻力能降低约22%。上述研究结果为土壤振动切削减阻的外加振源参数优化提供了设计依据。

面向大批量定制生产的小型农业作业机客户需求模型的构建研究

从小型农业作业机的市场需求出发,建立了大批量定制生产下产品的客户需求模型,并采用关联分析、模糊聚类等技术将大批量定制生产模式下的属于客户视角的、模糊的市场需求转换为产品设计视角的、量化的、具有工程意义的技术参数和指标。最后以SF系列温室管理机的产品族规划实例进行了上述方法和模型的验证,结果表明上述方法和模型为企业提供了客户群体需求倾向分析,为大批量定制生产产品的产品族规划、功能模块化以及产品快速设计中及时响应客户群体需求倾向技术奠定了基础。

多功能农药降解基因工程菌株m-CDS-1环境释放安全评价

【目的】为了评价多功能农药降解基因工程菌株m-CDS-1的环境释放中间试验水平的安全性。【方法】通过农药检测、平板计数、Most probable number-PCR(MPN-PCR)和Denaturing Gradient Gel Electrophoresis(DGGE)等方法在江苏大丰进行了工程菌株m-CDS-1田间降解农药效果、定殖动态和对土壤微生物群落结构影响的研究。【结果】投加1.01×107CFU/g干土的工程菌株m-CDS-1在30d时均能完全降解10.71mg/kg的甲基对硫磷和1.29mg/kg的呋喃丹。平板计数表明工程菌株m-CDS-1在土壤中快速下降;MPN-PCR检测结果显示,在4d,15d和30d时,0～10cm混合土壤中该工程菌株的数目分别为2.15±0.98×106CFU/g干土,3.70±4.66×104CFU/g干土和检测不出。工程菌株m-CDS-1的投加不会对土壤可培养三大微生物菌群数量产生显著影响;基于细菌16S rDNA V3区的DGGE分析结果表明,施加农药对细菌菌落结构有显著影响,4d,11d,30d时农药施用区与空白对照区的图谱相似性分别为17.16%,49.81%和75.01%,但到60d时的相似性为98.62%。工程菌株m-CDS-1释放在前期对细菌群落结构有一定影响,4d,11d和30d工程菌株释放区相对于空白的相似性分别为49.57%,38.30%和83.30%。在60d时,空白、施药和施菌小区的图谱相似性都在90%以上。【结论】工程菌株m-CDS-1不仅可同时高效降解甲基对硫磷和呋喃丹,仍保持了实验室内的原有特性,而且不会成为优势菌群长期在土壤环境中存在,也不会对土壤微生物群落结构造成长期影响。

基于CBR小型农业作业机的可重构设计

提出了一种支持小型农业作业机(SAM)产品开发的可重构设计方法,将实例推理技术(CBR)应用于可重构设计过程中,对CBR技术进行了系统分析,并以SAMJSX5D型的变速箱可重构设计结合CBR推理方法为实例,证明在共用通用变速箱模具的设计约束下,可满足客户的个性化需求。上述设计方法在SAM产品设计中充分利用了企业资源,实现了低成本定制生产的目的。

考虑积温效应的短期负荷组合预测方法

给出了积温效应的量化公式,提出了考虑积温效应的小波变换与神经网络负荷组合预测方法。该方法首先通过小波变换,把负荷序列分解为不同频段的趋势性负荷子序列和细节性负荷子序列;采用BP神经网络对各子序列分别进行建模和预测,对趋势性负荷子序列加入了积温系数等特征参数;最后由小波重构得到负荷序列的最终预测结果。该方法考虑了积温效应的影响,充分利用了小波变换与神经网络的优点。算例结果表明了所提出方法能有效提高负荷预测的精度。

多功能农药降解基因工程菌剂保藏条件研究

应用多功能农药降解基因工程菌修复农药污染潜力巨大,但由于微生物菌剂的保存一直是个难题,直接影响到微生物菌剂的应用。本实验室构建的基因工程菌属于鞘胺醇单胞菌属,易受到污染而消亡,液态菌剂保藏效果不理想,因此找到一种吸菌量大,并能增加细胞密度和保持菌种存活力的载体显得尤为迫切。通过单一载体吸菌量的测定、不同剂型保藏试验、不同接种量保藏试验、保护剂选择试验等方法研究了不同剂型对微生物菌剂活菌数量及保存期的影响。结果表明草炭是一种优良的固体载体——吸菌量大,可达1011CFU·g-1,并能促进工程菌的生长,109CFU·g-1接种量接种后120d仍能使工程菌数量维持在108CFU·g-1水平。通过盆钵试验表明长期保藏后的微生物菌剂能在25d内将甲基对硫磷和呋喃丹完全降解,应用效果不受保藏影响。本实验为工程菌剂的保存和应用提供了理论参考。

茶叶加工过程远程云监控与溯源研究及系统设计

针对茶叶加工过程远程监控需求及茶叶溯源的加工环节缺失问题,构建了茶叶加工过程中茶叶状态参数及加工设备工艺参数远程物联网监测平台,实现了茶叶加工生产线远程设备运行参数监测监控与茶叶品质溯源。本研究采用B/S框架实现信息实时显示,综合鲜叶采摘信息和生产信息完备溯源过程,运用层次分析法分析生产过程参数对茶叶品质的影响,建立了茶叶加工过程溯源评价模型。在此基础上,构建茶叶生产离线与在线数据库融合质量评价模型,提高了数据存储质量。针对黄山毛峰初制加工生产线进行了远程监控系统开发及溯源信息采集验证试验,结果显示,平台运行稳定,数据显示准确完整,实时性较好。研究结果可为茶叶品质优化及大数据分析提供技术支持。

瑞舒伐他汀对急性冠脉综合征血脂和高敏C反应蛋白的影响

目的:观察不同剂量瑞舒伐他汀治疗急性冠脉综合征患者血脂和高敏C反应蛋白的疗效及安全性。方法:82例急性冠脉综合征患者随机分为A组(瑞舒伐他汀20mg/d,n=41)和B组(瑞舒伐他汀10mg/d,n=41);观察4周后两组血脂、hs-CRP水平和不良反应发生率等指标变化。结果:4周后A组、B组的LDL-C水平较治疗前均有显著下降,分别为(2.67±0.94 vs.2.13±0.64;P=0.005)、(2.68±0.77 vs.2.37±0.58;P=0.044),但两组的LDL-C达标率差异有统计学意义(70.1%vs.43.9%,P=0.014),治疗后hs-CRP水平小于10mg/L的比例两组差异有统计学意义(85.4%vs.58.5%,P=0.007),试验中两组均未发现与药物相关的严重不良反应事件。结论:瑞舒伐他汀20mg/d能更显著降低急性冠脉综合征患者血脂与高敏C反应蛋白水平,且具有良好的耐受性和安全性。

履带式移动机器人自主跟随算法研究

基于履带式移动机器人自主跟随控制平台,研究并设计了一种履带式农业机械自主跟随控制系统.结合神经模糊控制(ANFIS)思想,提出一种自适应前视距离自主跟随算法,并进行了履带式移动机器人的运动学求解并建立其纯追踪模型,在纯追踪算法中对前视距离参数进行动态调节.通过将引导车行驶路径划分成多段直线路径组合成的折线路径,使跟随车自主跟随的本质转化为对折线路径的快速跟踪,实现跟随车对引导车的自主跟随.仿真及试验结果表明:折线路径平均横向偏差由0.092m减少为0.022m,调节时间缩短约50%,该算法对折线路径的跟踪精度较高,响应时间短,满足自主跟随需求.

参数不对称电网故障计算的虚拟端口法

通过引入虚拟支路和虚拟节点,构造出模拟参数不对称和故障的虚拟端口,以虚拟端口为边界,将故障后的参数不对称电网分解成无故障对称网络和模拟参数不对称及故障的网络两部分。根据线性电路的基本理论,建立了参数不对称电网故障分析计算模型,提出了在序坐标系下进行参数不对称电网故障计算的虚拟端口法。该方法具有如下特点:通过电网参数不对称的模拟,将参数不对称电网化为参数对称电网,故障计算中可以充分利用电网中占绝大多数的对称元件在序坐标系下可以解耦的优点;电网参数不对称和故障的模拟方法统一,模拟电网参数不对称和故障的网络结构简单,构成方法规律性强,易于实现;模拟电网参数不对称和故障的端口参数计算方法一致,可由处理后的对称电网节点阻抗参数得到,计算效率高。文中最后以一个不对称电网故障为例进行了计算。