《中国药物流行病学研究方法学指南(第2版)》及其系列解读(1):概述

药物流行病学是一门运用流行病学的研究方法评估药物在人群中的应用和效果的交叉学科。规范药物流行病学研究方法是保障研究质量、促进学科发展的关键。中国药学会药物流行病学专业委员会在2019年制订了《中国药物流行病学研究方法学指南(第1版)》,但至今已超过5年未更新。国际上,欧美日韩等国家/地区在指南制订与更新方面已取得较多进展。因此,考虑我国药物流行病学领域的快速发展以及与国际接轨的广泛需求,更新指南极为必要。本次指南更新经系统综述、实践调研和多学科协作等过程形成第2版,相比第1版,在研究设计、数据源、具体应用场景等方面有诸多重要变更,并增加了人工智能的应用等全新内容。本文旨在强调指南更新的必要性,并遴选重要变更内容制定解读计划,为相关领域研究人员全面理解与应用新版指南提供参考,以期推动我国药物流行病学研究的规范化发展和质量的提升,促进学科进步。

真实世界中2型糖尿病患者二甲双胍联用西格列汀的心血管安全性

目的:评估真实世界中2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者在二甲双胍治疗基础上联用西格列汀对心血管不良事件的发生风险的影响。方法:使用来自宁波市鄞州区域健康信息平台的真实世界数据,选取2017年1月1日至2022年12月31日期间,在平台中具有诊疗记录的T2DM患者。根据其用药情况,将其分二甲双胍联用西格列汀组(联用组)以及二甲双胍单用药组(单用组)。根据用药索引日期构建一系列回顾性队列,并使用倾向性评分匹配,将可能与结局有关的基线协变量纳入模型,用单用组研究对象匹配联用组研究对象,以增加组间基线特征的可比性,构建最终的回顾性队列。随访终止时间为结局发生、死亡或者是研究结束时间(2022年12月31日),以先发生者为准。观察结束后使用Cox比例风险模型估算两组间三点主要心血管不良事件(3-point major adverse cardiovascular events,3P-MACE)复合结局(心血管死亡、心肌梗死、卒中)以及各次要结局发生的风险比(hazard ratio,HR)及其95%置信区间(confidence interval,CI)。结果:倾向性评分匹配前,联用组基线使用胰岛素、α糖苷酶抑制剂、钠-葡萄糖转运体2抑制剂(sodium-glucose transporter 2 inhibitors,SGLT-2I)、格列奈类降糖药的患者比例大于单用组,且联用组基线空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)与糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)水平高于单用组。在倾向性评分匹配后,联用组和单用组各纳入5416例研究对象,组间基线特征均得到有效平衡。两组3P-MACE的发病密度分别为6.41/100人年和6.35/100人年。与单用组相比,联用组3P-MACE发生风险不增加也不降低(HR=1.00,95%CI:0.91~1.10)。次要结局比较,联用组患者心血管死亡发生率低于单用组(HR=0.59,95%CI:0.41~0.85),未发现二甲双胍联用西格列汀与心肌梗死和卒中发生风险的关联(HR=1.12,95%CI:0.89~1.41;HR=0.99,95%CI:0.91~1.12)。结论:在我国宁波市鄞州区T2DM患者中,与单用二甲双胍相比,二甲双胍联用西格列汀治疗可能降低心血管死亡的发生风险,且不增加或减少总体心血管事件发生风险,研究结果可为西格列汀的心血管安全性评价提供真实世界证据。

润燥止痒胶囊与氯雷他定片所致药物性肝损伤比较的真实世界队列研究

目的 比较润燥止痒胶囊与氯雷他定片所致药物性肝损∶伤(DILI)的风险差异。方法 基于药品安全性主动监测获取的电子病历数据,采用回顾性队列研究,提取2004—2021年口服润燥止痒胶囊或氯雷他定片患者的临床资料。按12组的混杂因素后,采用logistic回归模型分析2组人群DILI的发生风险。同时对匹配前及逆概率加权法后的数据进行敏感性分析。结果 共纳入31 636例患者,其中口服润燥止痒胶囊的患者26 840例。匹配后2组各4 072例,润燥止痒胶囊组发生DILI的风险明显低于氯雷他定片组(0.12%vs.0.83%),OR=0.15 [95%CI(0.06,0.38)]。匹配前及逆概率加权后,润燥止痒胶囊组DILI发生率仍低于氯雷他定片组,差异均有统计学意义(P<0.001)。结论 润燥止痒胶囊在肝损伤安全性方面优于氯雷他定片。科学评价并理性对待何首乌及其制剂的肝毒性对于保障用药安全和健康至关重要。

设置外部对照的单臂试验偏倚控制方法研究进展分析

目前,单臂试验设置外部对照的方法学研究仍处于发展阶段,面临数据存在样本异质性、偏倚识别及其校正方法不完善等挑战。本文系统检索设置外部对照的单臂试验偏倚控制相关文献,并提取有关信息,总结了研究过程中控制偏倚的策略措施,为相关研究者在单臂试验设置外部对照及控制偏倚方面提供方法学参考。

北京市颗粒物污染对慢性阻塞性肺疾病急性加重住院的影响

目的:研究北京市颗粒物污染对慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)的影响,并分析颗粒物污染对不同特征人群的影响差异。方法:从国家卫生与计划生育委员会医疗管理服务指导中心获取北京市2014年至2015年三甲医院AECOPD患者的住院资料,从中国空气质量监测平台获取同期大气污染资料,从中国气象局获取同期气象资料。采用广义相加Poisson回归模型,在控制长期趋势、周效应、节假日效应、气象条件等混杂因素后,评估PM_(2.5)、PM_(10)对AECOPD住院人次的影响。根据患者不同特征(性别、年龄)进行亚组分析,确定颗粒物污染的高危人群。结果:纳入15家医院,共7 884例住院患者,男女比例2.3∶1,65~79岁患者最多(45.5%)、≥80岁(37.1%)次之、<65岁(17.4%)最少。PM_(2.5)、PM_(10)日均浓度分别为(77.1±66.6)μg/m^3、(111.9±75.8)μg/m^3,两者均在移动平均滞后4 d时对AECOPD的影响最大,即PM_(2.5)日均浓度每增加10μg/m^3,AECOPD住院人次增加0.53%(95%CI:0.01%~1.06%,P=0.0478),PM_(10)日均浓度每增加10μg/m^3,AECOPD住院人次增加0.53%(95%CI:0.07%~1.00%,P=0.025 0)。亚组分析结果显示,PM_(2.5)、PM_(10)日均浓度每增加10μg/m^3,女性患者住院人次分别增加1.13%(95%CI:0.19%~2.07%,P=0.018 3)、1.06%(95%CI:0.22%~1.91%,P=0.013 6);≥80岁患者住院人次分别增加1.25%(95%CI:0.40%~2.11%,P=0.004 0)、1.18%(95%CI:0.42%~1.95%,P=0.002 4);而男性、<65岁、65~79岁患者中,PM_(2.5)、PM_(10)与AECOPD的关联无统计学意义。由此可见,女性、≥80岁患者对颗粒物污染更敏感。结论:颗粒物污染会增加AECOPD住院风险,且女性、年老者风险更高。

异常检测方法及其应用综述

随着信息技术的不断进步和高速发展,对数据的采集、存储和管理手段日益完善的同时实现了全球的信息高速传输和共享。目前爆炸式增长的数据对于数据处理和分析方法提出了很多挑战,尤其是在异常检测领域,各种方法不断涌现。为了能够了解异常检测技术的分类的最新研究进展,掌握异常检测技术在当前计算机研究领域方向,综述了异常检测技术的分类、检测结果以及检测技术方法及其应用现状,对比各种方法并总结,对未来可能的发展趋势进行了展望。

基于电子医疗数据库的药品不良反应信号挖掘方法概述

随着电子医疗记录的不断发展和完善,基于大规模电子医疗数据库开展药品安全主动监测成为可能。本文对基于电子医疗数据库的药品不良反应(ADR)信号挖掘方法进行了综述,并对评价这些方法的研究进行了总结。综述的信号挖掘方法包括比值失衡法、传统药物流行病设计、处方序列对称分析、序贯统计检验、时序关联规则、有监督的机器学习和树状扫描统计量方法。从评价这些方法的研究结果可以看出,自身对照设计、处方序列对称分析和有监督机器学习方法的性能较好。当考虑使用信号挖掘方法开展常规药品安全主动监测时,方法原理容易理解有利于结果的解释。此外,方法能否给出信号强度以及方法是否易于实现,都是影响其实际应用的关键因素。

使用常规收集医疗卫生数据开展观察性研究的报告规范(药物流行病学版)RECORD-PE规范中文版(上)

在药物流行病学中,从电子医疗记录中常规收集的数据(包括初级卫生保健、注册登记和医疗保险数据库)是用以研究评估真实世界药物有效性和安全性的资源。目前已有针对使用常规收集数据(非随机对照试验来源)的研究报告规范,尤其是使用常规收集医疗卫生数据开展观察性研究(reportingof studies conducted using observational routinelycollected health data, RECORD )和加强流行病学观察性研究(strengthening the reporting of observationalstudies in epidemiology, STROBE)的报告规范,但是均没有体现药物流行病学研究的复杂性。

真实世界研究外对照设置的方法学进展

目前,在全球范围内,基于真实世界数据开展真实世界研究获取真实世界证据,用以支持药品/医疗器械的临床和监管决策,已成为值得研究与关注的重要话题,而形成证据的关键环节是设置可比的对照。该文从外对照设置出发,探讨真实世界研究外对照定义、应用场景,应用外对照的研究设计、统计分析、偏倚评估及报告规范等方面内容,以期为相关研究获取高质量真实世界证据,及使用真实世界证据支持决策提供参考。

北京市某医院临床医生心理压力现状研究

目的了解医生心理压力现状,探索医生心理压力相关因素及压力来源。方法采用自编基本信息采集问卷、压力评价问卷的组合问卷,对北京市某家三甲医院231名医生进行调查访问。结果不同科室医生压力水平差异具有统计学意义(P<0.05),并受年龄、收入、家庭情况、睡眠质量等基本因素的影响。医生心理压力主要来自于人际社交、家庭问题、工作问题、社会环境、科研学习等多个方面,不同科室、不同性别的医生心理压力主要来源有差别。结论医生心理压力较大,并因其科室分工、薪金收入、家庭环境等不同而在压力水平和压力来源等方面呈现差异。

使用常规收集医疗卫生数据开展观察性研究的报告规范(药物流行病学版)RECORD-PE规范中文版(下)

10方法(数据来源)10. 1 RECORD-PE规范条目8. a描述产生药物暴露记录的卫生保健系统及其机制。明确处方产生的临床场景。10. 2解释卫生保健系统的种类、可获得用药数据的患者特征和患者处方药报销的范围均可影响药物使用的可能性和研究数据中记录药物使用情况的可能性——如法规限制可能妨碍药物的使用。

药物流行病学研究中的非死亡时间偏倚及其控制

非死亡时间是指在队列研究的随访期内研究对象不可能发生结局事件的一段时间,由非死亡时间错分或剔除引起的偏倚称为非死亡时间偏倚。在基于数据库的药物流行病学队列研究中,非死亡时间偏倚较为常见,而且可能对结果产生严重影响,以致于得出完全错误的结果和结论。因此在文献阅读和研究设计时,应识别和避免非死亡时间及其引起的偏倚。本文介绍了非死亡时间引起偏倚的原理、偏倚的识别以及避免该偏倚的研究设计和数据分析方法。

基于鄞州区域医疗数据的利巴韦林临床使用的分析

目的描述宁波市鄞州区医疗机构门诊利巴韦林的使用情况。方法利用鄞州区医疗卫生信息数据库对3家综合性医院,24家社区卫生服务中心在2010年至2016年期间利巴韦林门诊使用情况进行分析。结果研究期间,鄞州区医疗机构门诊中利巴韦林处方量为1587 504次,使用人数为673 661,其中利巴韦林注射液和粉针处方数占97.74%。利巴韦林处方主要由一级医疗机构开出,处方次数和人数呈逐年减少趋势。14岁及以下儿童处方人次数约占总处方数的50.56%。患者用药原因主要为急性上呼吸道感染,约占总处方数的68.85%。结论利巴韦林处方仍存在不合理,尤其对于注射剂临床上使用应该进一步规范处方适应证,密切关注治疗情况。

基于真实世界数据的研究中设置外对照的现状及案例解读

在药品和医疗器械评价中,利用真实世界数据开展研究得到各国政府监管决策机构的重视,各国相继出台政策法规支持采用这类研究证据来评估产品的安全性和有效性。真实世界数据多源异构,开展高质量的真实世界数据研究需要多学科共同参与。在真实世界药品和医疗器械疗效比较研究中,当内对照难以获得时,设置合适的外对照有助于结果的合理解读和促进证据转化。

北京市医药分开综合改革对医疗费用及其结构的影响

目的:研究北京市2017年医药分开综合改革对医疗费用及其结构的影响。方法:从全军合理用药监测网数据库中提取位于北京市的军队三级甲等医疗机构门诊和住院医疗中产生的全部就诊和费用数据,计算就诊人次和费用并将费用划分为药品、诊疗、材料和其他等四类,采用成分数据分析方法结合分段线性回归模型对2017年北京市医药分开综合改革实施前后医疗费用及其结构的变化进行分析。结果:医药分开改革使样本医院门诊和住院次均费用分别降低了44.7和414.9元,但对次均医疗费用的变化趋势没有显著影响。医疗总费用中药占比下降了5.8%,相应的诊疗收入占比上升了6.1%。门诊和住院医疗费用中药占比分别下降4.8%和5.8%,诊疗费用占比则分别上升了3.9%和6.4%。医院药品收入损失主要由诊疗收入补偿。医药分开改革对医疗费用结构的变化趋势影响不显著,材料和其他费用的占比在改革实施后均没有显著的变化趋势。结论:北京市医药分开综合改革有效控制了医疗费用的过快增长,基本实现了以医事服务费补充药品收入损失的目标,但医疗收入中药占比仍然很高,需要继续深化改革,进一步降低药品费用占比。

鄞州区门诊利巴韦林注射剂18至44岁育龄使用者用药情况分析

目的分析鄞州区医疗机构门诊利巴韦林注射剂育龄使用者情况。方法从鄞州区医疗卫生信息数据库6 896万余条门诊记录中提取2010年至2016年期间,利巴韦林注射剂处方中18~44岁使用者的处方数据,包含206 511例患者的363882张处方,分析育龄人群利巴韦林的用药情况。结果研究期间,鄞州区18~44岁的就诊总人数为3665082例,总处方数为20 508 923张。其中利巴韦林注射剂使用者人数占总人数1.77%,处方次数占总处方数5.71%。符合说明书要求的次剂量处方约占总处方数的85.59%,日剂量处方约占总处方的99.33%。妊娠诊断记录前后6个月有利巴韦林注射剂处方的患者有617例。结论利巴韦林注射剂处方存在不合理,医务人员应规范处方适应证和使用剂量,尤其在为育龄期妇女处方时应常规询问末次月经,同时提示患者避免在用药期间和停药后6个月内怀孕。

真实世界证据与随机对照试验:RCT DUPLICATE项目方法学介绍

传统随机对照试验(RCT)之外基于真实世界数据(RWD)分析产生的证据,即真实世界证据(RWE),在医学研究领域受到越来越多的关注。哈佛大学的研究团队于2018年率先发起了RCT DUPLICATE项目,旨在利用RWD开展非随机的研究,来重复或预测RCT的结果,探索RWD产生RWE涉及的理论方法,进一步推广RWE的应用。本文简要介绍了该项目的产生背景、待重复或待预测的RCT的遴选标准,并对开展RWD研究过程中存在的偏倚及实际应用中的应对策略进行了重点讨论。本文进一步总结归纳了研究者在设计、实施和评估这类研究时需要关注的关键问题,并整理了该项目组提出的RWD研究的结构化流程框架,以期帮助国内学者更好地理解RWD研究的应用价值及其局限性,为相关领域的学者今后开展更深入的研究工作提供参考,为医疗监管机构进行决策提供证据支撑。

增强真实世界证据可信度与应用价值的国际研究经验与启示

基于真实世界数据(RWD)产生的真实世界证据(RWE)可以更好地反映药物在实际用药人群中的效果。该文介绍了RWE研究的产生背景,梳理各国有关提高RWE研究设计规范化与透明度的相关举措,并对目前国际上具有代表性的随机对照试验(RCT)模拟研究进行概述,以期促进国内学者更好地理解RWE的适用范围和应用价值。

中国门诊患者高钾血症分布及诊疗现状的流行病学研究

目的描述我国门诊患者高钾血症的发生率、诊断率、治疗率和复查率。方法利用全军合理用药监测网数据管理中心数据库,提取2015年~2017年门诊血钾检测、诊断和用药记录。纳入全部至少有1次血钾检测记录的18岁以上门诊患者。对如下指标在不同人群、季节和地区中的分布进行了描述性分析:所有门诊就诊且合并慢性疾病(慢性肾脏病、心力衰竭、糖尿病和高血压)患者中高钾血症患者比例,高钾血症诊断率、治疗率和7日内复查率。结果2015~2017年间,共纳入至少有1次血钾检测记录的患者2,997,634例,其中115,826例(3.86%)患者至少发生过1次高钾血症(血钾>5.0mmol/L)。在合并慢性肾脏病、心力衰竭、糖尿病和高血压的门诊患者中,高钾血症患者比例依次为22.89%、12.54%、7.11%和6.51%。本研究中门诊患者高钾血症诊断率为2.53%,总体治疗率为8.69%,7日内血钾复查率为11.41%。结论我国门诊患者中高钾血症并不少见。慢性肾脏病、心力衰竭、糖尿病和高血压患者中高钾血症发生率高于其他患者,且更严重。高钾血症的诊断率、治疗率和复查率均较低,应加强门诊患者高钾血症的识别和管理。

队列数据共享的必要性与可行性

近年来,复杂性疾病(例如恶性肿瘤、心脑血管疾病等)逐渐成为现代社会最主要的疾病负担,并造成巨大的健康和经济损失[1]。复杂性疾病的发生是基于生活方式、环境、遗传的相互作用而导致的,探讨此类疾病的发病机制已经成为现代病因学研究的重要课题。队列研究是流行病学最基本的分析性研究设计之一,在病因学研究中具有不可替代的地位和作用。当检验病因假说时,队列研究可以探讨有害暴露的致病作用,而基于人群构建的队列(population-based cohort)可以用来研究多种暴露因素和多种健康结局的关系,且研究结果具有较好的外推性[2],不仅是解决现代医学一些迫切问题的重要研究手段,也是转化医学研究的重要基础[3]。1队列数据共享的必要性1.1样本量需求增长迅速传统的流行病学研究通常是单一项目组收集和整理数据,而后完成数据分析和文献发表,研究计划和数据通常仅限于课题组内部使用,外部无法接触原始数据。这对研究结果的可重复性、可追溯性和研究效率都会造成一定程度的影响[4]。同一问题的不同研究其结果可能相互支持,也可能相互违背。当同类研究结果不一致时,很难区分这种差异是不同研究采用不同的方法所致,还是人群间确实存在真实差异[5],另外,样本量也是制约队列研究开展的主要局限之一。