探索罕见病,感恩遇见

岁序易,华章新。当我们携手跨入充满希望与挑战的2024年,向您奉上新年首刊——泌尿系统罕见病专题。伴随国家罕见病事业的跨越发展,《罕见病研究》已经走过两年。我们立足学科前沿,聚焦难题热点,加强选题策划,期刊学术影响力不断扩展。感恩遇见,与您同行,一起在提升中国罕见病防治保障能力的大道上探寻向前。泌尿系统作为人体排泄代谢废物、维持内环境稳定最重要的调控系统,还承担着调节血压和水盐代谢、骨骼健康、红细胞生成、男性生殖等重要功能。

难治性肾病综合征的中西医诊断与治疗

难治性肾病综合征(refractory nephrotic syndrome,RNS)指原发性肾病综合征(nephrotic syndrome,NS)经标准激素治疗无效,或出现激素依赖,或有疗效而后频复发者。目前,RNS的治疗是医疗的重点和难点。因此,本期论坛特邀请首都医科大学附属北京中医医院赵文景教授,河南中医药大学第一附属医院张琳琪教授,北京协和医院陈丽萌教授,以及北京中医药大学东直门医院刘伟敬教授和刘玉宁教授就RNS中西医诊断与治疗问题展开讨论。本期论坛由刘玉宁教授主持。

从事罕见病工作医生状况调查及对罕见病人才培养的初步探讨

背景近年来,罕见病已成为重大公共卫生问题,亟须提高该类疾病诊疗水平,而其中关键一环就是罕见病人才的培养。方法本研究通过对北京协和医院从事罕见病诊治的专科医生进行问卷调查,并与非从事罕见病工作的医生做比较,了解其人员特征,评估其心理和工作状态。结果本研究共回收从事罕见病工作的医生问卷95份,其中女性∶男性为1.6∶1,以40~54岁年龄组为主(63.2%),享受研究罕见病的过程为最主要的选择从事罕见病工作的原因(64.2%)。与同期调查的108名非从事罕见病工作的医生相比,自我评价工作得到患者认可度更高(P<0.001)。用时较多的工作内容除常规医教研工作外,还有34.7%选择了医患沟通,31.6%选择了医疗管理沟通工作。结论本研究通过分析从事罕见病工作医生的问卷调查结果,对罕见病人才培养过程、继续教育平台的搭建、所需技术和政策支持提出了一些思考和建议。

阵发性睡眠性血红蛋白尿症多学科诊疗专家共识(2024)

阵发性睡眠性血红蛋白尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,PNH)是一种由于磷脂酰肌醇聚糖A基因突变引起细胞膜上锚链蛋白糖基磷脂酰肌醇(glycosylphosphatidylinositol,GPI)表达异常所致的后天获得性克隆性造血干细胞疾病,临床常表现为血管内溶血、反复血栓形成及骨髓衰竭,也可出现肾功能异常、肺动脉高压、吞咽困难、胸痛、腹痛、勃起功能障碍等多系统受累的症状。由于PNH为罕见病,且临床表现异质性强,常需进行多学科协作诊疗。北京协和医院依托罕见病诊疗平台,邀请多学科临床专家,在PNH诊疗方面达成了统一意见,并形成《阵发性睡眠性血红蛋白尿症多学科诊疗专家共识(2024)》,以期促进PNH诊疗的标准化、规范化。

Bartter综合征诊疗中国专家共识(2023)

Bartter综合征是一种罕见的遗传性失盐性肾病,以继发性醛固酮增多症伴低血钾、低氯性代谢性碱中毒、血压正常或偏低为主要临床特点。可出现早产、低血容量、室性心律失常、横纹肌溶解、肾功能衰竭、生长发育迟缓、感音神经性耳聋等临床情况,疾病危害大。近年来,Bartter综合征相关研究取得了长足进步。中华医学会罕见病分会、中国研究型医院学会罕见病分会、中国罕见病联盟、北京罕见病诊疗与保障学会联合相关领域专家全面复习了Bartter综合征相关文献,基于最新循证医学证据,在Bartter综合征的临床表现与分型、诊断、治疗、并发症管理方面达成共识,为临床规范化诊疗提供了依据。

范可尼综合征:是否与抗线粒体抗体有关?

范可尼综合征(Fanconi syndrome)为广泛性近端肾小管功能障碍,可导致多种溶质重吸收异常,临床表现为肾性糖尿、全氨基酸尿及磷酸盐尿等。本文报道1例低钾血症伴少量蛋白尿起病、后期诊断为范可尼综合征且抗线粒体抗体(anti-mito-chondrial antibody,AMA)M2型阳性的病例,以提高临床医生对肾小管功能障碍及相关病因的认识。

一例Schimke免疫-骨发育不良患者的多学科诊治

Schimke免疫-骨发育不良(SIOD)是一种罕见的遗传性疾病,由SMARCAL1基因变异引起,患者多系统受累,表现为T细胞功能缺陷、骨发育不良、身材矮小、肾病综合征和慢性肾脏疾病等。本次多学科会诊为一例9岁的男童,宫内发育迟缓,表现为身材矮小、T细胞减少、蛋白尿和退行性骨关节病。治疗以对症支持治疗为主。通过罕见病多学科会诊,为患者提供多学科综合诊治和全方位的支持。同时通过本病例报道,提高临床医师对SIOD的认识,提高罕见病的管理和治疗水平。

2型糖尿病小鼠(KKA^y)动物模型的鉴定和早期肾脏病理改变

目的探讨ＫＫＡ ｙ 小鼠作为２型糖尿病动物模型在肾脏病研究方面的价值。方法８周龄的雄性ＫＫＡｙ 小鼠（ｎ＝１５）和Ｃ５７ＢＬ－Ｊ小鼠（ｎ＝１８），于１６、２０、２４周处死动物。尾静脉取血测血糖（血糖仪试纸法），全自动生化分析仪测定血ＬＤＬ、ＴＧ、ＣＨＯ、Ｃｒ 、ＢＵＮ，放免方法测血胰岛素水平。用三氯醋酸比浊法测定２４ｈ尿蛋白浓度，不同病理染色方法了解其肾脏病理改变与蛋白尿的关系。用北京航空航天大学计算机中心提供的医学彩色图象分析软件分析。结果不同周龄的ＫＫＡｙ小鼠的体重、血糖（Ｐ＜０．０１），血浆胰岛素水平、血甘油三酯、胆固醇和低密度脂蛋白水平都比同龄Ｃ５７ＢＬ小鼠高（Ｐ＜０．０５）。而血肌酐、尿素氮差异无显著性。２０，２４周时ＫＫＡｙ小鼠的尿蛋白浓度较同龄Ｃ５７ＢＬ小鼠也显著升高（Ｐ＜０．００５）。ＫＫＡｙ小鼠的肾小球面积普遍比Ｃ５７ＢＬ小鼠大，系膜基质增加，肾小管腔扩大，管壁变薄，肾小球基底膜增厚，还可以见到蛋白管型、小管灶状萎缩。结论ＫＫＡｙ小鼠１６周龄以后出现高血糖、高胰岛素血症、高脂血症，伴有尿蛋白增加，和肾小球系膜基质增加，肾小球基底膜增厚和小管扩张，是较好的研究２型糖尿病肾脏早期发病的动物模型?

一例结节性硬化症多器官受累患者的多学科诊疗

结节性硬化症(TSC)是一种罕见的遗传性疾病,可于皮肤、脑、眼、口腔、心脏、肺脏、肾脏、肝脏和骨骼等多部位器官发生良性血管平滑肌脂肪瘤,主要表现为癫痫、智力障碍、皮肤白斑和面部血管纤维瘤等症状,发病率为1/10000~1/6000新生儿。本例展示了一例中年女性,以癫痫、结节样白斑起病,后期出现下腹包块、肌酐升高、重度贫血,根据临床特征和全外显子组测序明确原发病为TSC,实验室和影像学检查明确下腹包块为子宫来源,CT引导下穿刺活检病理和手术病理考虑平滑肌瘤伴脓肿。患者多器官受累,存在主线诊断之外诸多合并症,该例患者的诊治过程体现了严谨的临床思维和多学科协作在疑难罕见病诊疗过程中的重要意义。

2型糖尿病小鼠肾脏纤溶酶原激活物抑制物-1表达

目的探讨2型糖尿病动物模型KKAy小鼠肾脏纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)和组织纤溶酶原激活物(tPA)mRNA表达与肾脏细胞外基质蓄积的关系。方法选取8周龄雄性KKAy小鼠和C57BL-J小鼠,分别于16、20和24周处死。采用发色底物法检测不同周龄的KKAy小鼠及参照组C57BL/J小鼠的血浆PAI-1活性,RT-PCR法检测小鼠肾皮质tPAmRNA表达,原位杂交法检测肾皮质PAI-1mRNA水平,免疫组织化学和免疫印迹法检测肾皮质层粘连蛋白表达。结果不同周龄KKAy小鼠肾皮质层粘连蛋白表达均高于同龄对照组(P<0.05)。2型糖尿病KKAy小鼠与C57BL/J小鼠血浆PAI-1活性的差异没有显著性(P>0.05);但肾皮质tPAmRNA水平却显著降低,以16周时最为显著,仅为C57BL/J小鼠的47%,随周龄的增加,其差异逐渐减小。原位杂交显示KKAy小鼠PAI-1mRNA可在肾脏多部位表达,并以近端小管上皮细胞内的表达为主,且明显高于同龄C57BL小鼠。结论2型糖尿病KKAy小鼠早期肾病时,细胞外基质蛋白的蓄积可能和tPAmRNA表达下调及PAI-1mRNA表达上调所致的纤溶酶降解细胞外基质作用降低有关。

持续腹膜透析患者的生存率及多变量预后分析

目的分析腹膜透析患者的生存率及其独立的预后因素,观察腹膜转运特性及相关临床特点对患者生存的影响。方法选择北京协和医院肾内科随诊腹膜透析患者232例,采用Cox模型回归分析透析开始时各临床指标对生存时间的影响。结果CAPD患者1年、2年、3年及4年总体生存率分别为91.1%、77.7%、68.7%及55.8%;单因素COX模型回归分析表明:糖尿病患者、腹膜高转运状态、年龄增加、血浆白蛋白低于3.0的患者预期生存率均降低(P<0.05)。232例患者中180(78%)位患者在开始透析的前6个月完成腹膜平衡实验(PET),其中高转运状态与死亡显著相关(与低于平均转运患者相比,RR2.70;95% CI 1.03 to 7.05;P=0.043)。经多因素COX模型回归分析,糖尿病和年龄是尿毒症腹膜透析患者死亡的独立危险因素。糖尿病患者死亡的相对危险度为非糖尿病患者的2.96倍(95% CI 1.62 to 5.38;P<0.0001);年龄每增加10岁,相对危险度增加0.31(P=0.039)。结论根据透析前年龄、原发病、血清白蛋白和腹膜的转运状态可以对腹膜透析患者的预后进行初步判断。

2型糖尿病KKA^y模型小鼠肾脏中TGF-β及其受体和细胞外基质蛋白表达的关系

探讨 2型糖尿病动物模型KKAy 小鼠肾脏细胞外基质蓄积的原因和TGF β及其受体的关系。 15只KKAy 小鼠和 18只C5 7BL J小鼠 ,分成 3组 ,分别于 16、2 0和 2 4周处死动物 ,常规测体重、肾功能、血脂和尿蛋白 ,取肾皮质常规切片、染色 ,观察肾脏病理改变。用免疫组化和免疫印迹法检测不同周龄的KKAy 小鼠及参照组C5 7BL J小鼠肾皮质TGF β1及TGF βⅠ、Ⅱ型受体的表达 ,并用RT PCR方法检测肾皮质细胞外基质Ⅳ型胶原和纤维连接蛋白(fibronectin ,FN)mRNA水平。KKAy 小鼠 16周龄以后便开始出现明显的肥胖、高血糖、高胰岛素血症和蛋白尿 ,符合2型糖尿病早期肾病特点。其FN和Ⅳ型胶原mRNA表达都比同龄参照组C5 7BL J小鼠高 2～ 4倍 ,其中以 16周时最为显著 ,FN为 1 5 3± 0 4 6比较 0 6 3± 0 16 (P <0 0 0 1) ;Ⅳ型胶原为 5 0 8± 1 92比较 1 2 1± 0 2 5 (P <0 0 1)。KKAy 小鼠肾小球内TGF β1及TGF βⅠ型受体的水平明显低于C5 7BL J小鼠 ,而Ⅱ型受体表达却高于C5 7BL J小鼠。2型糖尿病KKAy 小鼠早期肾病时 ,肾皮质细胞外基质合成增加 ,与TGF βⅡ型受体表达增加有关。

洛伐他汀对高糖和低密度脂蛋白所致肾小管上皮细胞外基质蓄积的改善作用

为探讨洛伐他汀对高糖环境和低密度脂蛋白（LDL）刺激下人肾小管上皮细胞外基质（ECM）蓄积的作用。经体外培养人肾脏近端小管上皮细胞(HKC)，分别用LDL和/或高糖刺激HKC细胞，并与洛伐他汀共孵育。采用3H－脯氨酸参入法测定总胶原合成，ELISA方法测定细胞培养上清中IV型胶原和板层素浓度，RT－PCR技术观察HKC细胞中IV型胶原及纤维连接蛋白(FN) mRNA表达。结果表明高糖和LDL均可增加HKC细胞培养上清中的IV型胶原和板层素水平，并能上调IV型胶原和FN mRNA 的表达，洛伐他汀可以部分或全部逆转高糖和LDL的作用。说明高糖和LDL均可促使HKC细胞合成细胞外基质，洛伐他汀可以逆转它们的作用。

活性维生素D调节肾素分泌机制及其潜在降压作用的研究进展

高血压是目前威胁人类健康的常见疾病,尽管高血压发病机制的研究已有不短的历史,但至今并未完全阐明。自1898年Tigerstedt和Bergmann首次证实肾素的作用以来,肾素-血管紧张素系统（renin angiotensin system，RAS）已得到了广泛研究，目前已认识到RAS是机体控制细胞外容量、维持血压最重要的激素，在高血压的发生、发展中发挥重要作用。

肾内科腹透患者的血糖管理

腹膜透析是维持终末期肾脏病患者的主要治疗之一,我国透析患者中糖尿病肾病的比例在快速上升,如何管理进入透析阶段的糖尿病患者的血糖,特别是腹透患者的血糖是重要的临床问题。本文试图简述近年来国内外进展和共识,并结合临床实践,简述糖尿病肾病患者透析方式的选择、血糖控制的目标和胰岛素的用法。

糖尿病与核转录因子NF-κB

核转录因子 κB (NF κB)作为一种转录调节因子在体内各组织细胞中广泛存在 ,调控多种细胞因子和炎性介质的基因表达 ,调节免疫反应 ,与多种疾病的发生发展密切相关。了解其生物学特点 ,与肾脏病的关系 ,特别是近年来在糖尿病及糖尿病肾病发病中的作用 ,有助于该病的防治。

遗传性罕见肾脏病:精准肾脏病学的窗口

作为罕见病的重要组成部分,遗传性罕见肾脏病病种繁多,近年来其诊疗研究管理策略均有较大进步,越来越多新基因和新机制被揭示,催生了一批精准医学诊疗新技术和新药临床应用。本文系统梳理了中国罕见病目录中泌尿系统受累的罕见病,举例说明遗传性罕见肾脏病诊疗研究和管理思路、通过拓展生理机制推动新药临床应用的启示,特殊血液净化在危重罕见病领域的应用,展望了未来罕见肾脏病精准诊疗前景。

环孢A治疗肾病综合征

近年来，ＣｓＡ治疗激素依赖、激素拮抗或不能用激素治疗的肾病综合征已愈来愈受到众学者的重视，本文试从作用机制、用法、疗效及副作用等方面综述近年来的进展。

翻转课堂结合案例中心教学法在医学遗传学课程中的应用

近年来随着基因诊断和药物研发技术的进步,遗传病诊治领域取得了迅猛发展,也对医学遗传学的授课提出了更高的要求。作为一名医学遗传学教师,作者有幸参与了本课程近10余年来的探索改革,从遗传病网络实践活动到翻转课堂结合案例中心教学法,取得了较好的教学效果,在此过程中也对未来的课程设计提出了新的思考。