新型N-取代靛红杂合喹唑啉类化合物的合成及其抗肿瘤活性

以N′-(2-氰基-4-碘苯基)-N,N-二甲基甲脒和靛红为起始原料,N′-(2-氰基-4-碘苯基)-N,N-二甲基甲脒先与芳胺发生Dimroth重排,再进行Suzuki偶联生成化合物4a~4c;靛红经1-位取代、3-位成腙生成化合物7a~7c;最后经化合物4a~4c和7a~7c之间的亲核加成,合成了9个新型N-取代的靛红杂合喹唑啉类化合物8a~8i。利用核磁共振、红外光谱和高分辨质谱对目标化合物进行表征,并以SW480、A431、NCI-H1975和A549人肿瘤细胞为受试细胞,采用MTT法对9个目标化合物的抗肿瘤活性进行评价。结果表明:大部分化合物均具有较强的肿瘤细胞增殖抑制作用,其中化合物8a、8b、8e、8g对4种受试细胞均具有良好的生长抑制作用,优于阳性对照拉帕替尼和吉非替尼。可见,当在喹唑啉单元4-位引入3-乙炔基苯氨基时,对肿瘤细胞的增殖抑制活性较好;当引入3-氯-4-氟苯氨基和3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基时,对肿瘤细胞的增殖抑制活性次之。当靛红单元5-位无取代基或被F取代时,对肿瘤细胞的增殖抑制活性较好;当被Cl取代时,对肿瘤细胞的增殖抑制活性较差。

双核铑催化异丙基苯和β-二羰基化合物的去饱和化[3+2]环加成反应

二氢呋喃是构成天然产物和活性分子的重要结构骨架,目前还未见通过惰性烷烃和β-二羰基化合物参与的环化反应构建这类化合物的报道。本文以异丙基苯衍生物和β-二羰基化合物为原料,NaHCO_(3)作为碱,在Rh_(2)(esp)_(2)和N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)催化体系下,通过去饱和化过程以及[3+2]环化过程合成了12个二氢呋喃化合物3aa~3fb,收率最高达50%。所有产物结构由~1H NMR,~(13)C NMR, HR-MS(ESI)确证。

苯并呋喃酮类衍生物的合成及抗肿瘤活性评价

以苯并呋喃酮和不同取代的苯甲醛为底物,通过羟醛缩合反应,合成了21个苯并呋喃酮类衍生物3a~3u,收率40~91%,用^(1)H-NMR进行结构表征。采用Schrodingers Maestro软件将它们与9个抗肿瘤相关的蛋白进行分子对接预测活性,结果导入Discovery Studio软件进行可视化分析确定结合模式,预测结果表明苯并呋喃酮类衍生物主要通过Pi-Alkyl键、Alkyl键、氢键、范德华力等作用力与靶蛋白结合而发挥作用。进一步对预测活性好的化合物采用MTT法评价抗肿瘤活性,结果发现化合物3h、3g、3u和3n对Hela或A549的活性优于阳性对照药顺铂,IC_(50)分别为8.24±0.54、8.64±0.62、14.22±1.12和15.32±1.06μM。

郁金香素A拼接双螺环恶嗪啉-氧化吲哚的合成

开发一种有效而直接的方法提高螺环氧化吲哚的结构多样性,对于进一步进行生物测试具有重要的研究意义。以靛红、脯氨酸和郁金香素A为起始原料,通过[3+2]环加成反应,N-氧化反应和分子内1,2-迁移和扩环反应,得到8个新型目标产物郁金香素A拼接恶嗪啉双螺环氧化吲哚(4a~4h),总产率为50%~62%,dr>20∶1,产物结构经^(1)H NMR,^(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征,化合物4g的相对构型通过单晶X-射线衍射进行了进一步确定。化合物4g属Monoclinic晶系,P 21/n空间群。反应机理表明:靛红和脯氨酸先与郁金香素A发生[3+2]环加成反应,生成环加成中间体3;中间体3中的氮原子在氧化剂间氯过氧苯甲酸的作用下发生N-氧化反应,得到不稳定的中间体3′;中间体3′再发生分子内1,2-迁移和扩环反应,得到目标产物4。结果表明:该类新型拼接衍生物4可为生物活性测试提供新化合物筛选。

新型去氢木香内酯/郁金香素A拼接螺环氧化吲哚的合成及其抗白血病活性

开发天然产物优势骨架的多样性衍生物库是天然有机化学的一个重要课题。本文以脯氨酸、靛红和去氢木香内酯/郁金香素A为起始原料,通过[3+2]环加成反应,N-氧化反应和分子内1,2-迁移导致的扩环反应,得到8个未见文献报道的新型目标产物去氢木香内酯/郁金香素A拼接螺环氧化吲哚(4a~4h),总产率43%~63%,dr值>20∶1,其结构经^(1)H NMR,^(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征,化合物4e的相对构型通过单晶X-射线衍射进一步进行了确定。采用MTT法研究了(4a~4h)对人白血病细胞(K562)的体外抗肿瘤活性。结果表明:去氢木香内酯拼接螺环氧化吲哚(4b,4c)和郁金香素A拼接螺环氧化吲哚(4f,4g)对K562具有一定的抑制活性。

手性菲咯啉叔胺衍生的N-氧化物的合成及其在吲哚的不对称烷基化反应中的应用

手性菲咯啉配体的多样性合成仍然是不对称催化领域重要的课题。本文以经济易得的各种取代的光学纯脯氨酰胺或羟脯氨酰胺(1)为起始原料,与菲咯啉-2-甲醛(2)发生缩合环化反应,合成了中间体3。中间体3继续在氧化剂间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)的作用下发生叔胺氮原子上的氧化反应,合成了9个未见文献报道的手性菲咯啉叔胺衍生的N-氧化物4a~4i,总产率32%~35%,dr值为8/1~>20/1。化合物4结构经^(1)H NMR,^(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。此外,化合物4a~4i可用作配体参与金属催化吲哚(5)与β,γ-不饱和α-酮酯(6)的不对称Friedel-Crafts烷基化反应。其中,配体4i能够提供最好的手性环境,并得到最佳结果(81%的产率和39%的ee)。

新型双螺环[吡咯啉酮-氧化吲哚-六氢山酮素]拼接化合物的合成及其抗人白血病细胞活性

天然产物优势骨架多样性衍生物库的构建是植物化学领域的一个重要课题。本文基于新的方法学策略,以不同取代基的底物色原酮-氧化吲哚合成子(1)和3-烯-2-羰基吡咯烷(2)发生[4+2]环加成反应,合成了10个未见文献报道的双螺环[吡咯啉酮-氧化吲哚-六氢山酮素]拼接化合物(3a~3j),产率73%~85%,dr>20∶1。化合物3的结构经^(1)H NMR,^(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征,化合物3j的相对构型通过单晶X-射线衍射进行了确定。采用MTT法研究了化合物3对人白血病细胞(K562)的体外抗肿瘤活性。结果表明:双螺环[吡咯啉酮-氧化吲哚-六氢山酮素]拼接化合物3b,3e,3g和3i对K562具有一定的抑制活性。

硝基苯并噁二唑修饰的共轭增强型氟硼二吡咯类纳米光敏剂的合成及性能研究

氟硼二吡咯(BODIPY)类荧光染料是常用的光动力治疗(PDT)/光热治疗(PTT)光敏剂,具备良好的光物理性质。将硝基苯并噁二唑(NBD)与聚乙二醇(PEG)化的BODIPY母核偶联,改造分子的共轭结构得到BDP-1,并自组装成纳米光敏剂BDP-1 NPs,利用粒度电位分析仪分析了BDP-1 NPs的粒径分布与Zeta电位,系统评价了BDP-1 NPs的光学性质、光热转换效率及对HeLa和MCF-7细胞的光暗毒性。结果表明,BDP-1 NPs的粒径约为90.0 nm,具有良好的分散性;680 nm激光(功率密度1.00 W·cm^(-2))照射下,BDP-1、BDP-1 NPs的单线态氧量子产率分别为0.51、0.28;BDP-1 NPs的光热转换效率为62.4%,具有较好的光热治疗效果,光稳定性较好;BDP-1 NPs对HeLa和MCF-7细胞的暗毒性很低,而在光照条件下显示出较好的光毒性。光敏剂BDP-1 NPs有望协同PDT/PTT用于癌症光疗,为光敏剂的开发提供了一定参考。

甲基2,3-O-磺酰-α-D-葡萄糖苷合成5-羟甲基糠醛(5-HMF)及其衍生物的新方法

为解决现有的以生物质为起始原料制备5-羟甲基呋喃甲醛(5-HMF)工业化所存在的问题,本研究开发了一种新颖的5-HMF的制备方法。该制备方法以最重要的生物质——纤维素的酸水解得到的无水D-葡萄糖单体为起始原料,经甲苷化、异丙叉化、环硫酸酯化和高温脱水反应,最终获得5-HMF。该方法中,各步所获得的中间体无需纯化即可用于后续制备过程,制备中所涉及到的各类型试剂廉价易获取,因此该方法具有较好的工业应用前景。

新型手性联吡啶叔胺及其衍生的N-氧化物的合成

手性联吡啶配体和叔胺衍生的手性N-氧化物配体的合成是不对称催化领域研究的热点。本文以光学纯的各种取代脯氨酰胺(1)与联吡啶-6-甲醛(2)发生缩合环化反应,合成了8个未见文献报道的手性联吡啶叔胺3a~3h,收率75%~80%,dr>20∶1。化合物3在氧化剂m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)的作用下发生氮原子上的氧化反应,合成了8个未见文献报道的手性联吡啶叔胺衍生的N-氧化物4a~4h,总产率45%~51%,dr>20∶1(4e为14/1)。化合物3和4结构经^(1)H NMR,^(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征,化合物3h的绝对构型(3R,7aS)通过单晶X-射线衍射进一步进行了确定。手性联吡啶和手性N-氧化物作为优势配体,其骨架类化合物3和4的合成今后可以为不对称路易斯酸催化提供新配体筛选。

交流电频率范围变化对电化学合成的聚吡咯薄膜电致变色性能的影响

采用电化学阻抗谱法,以吡咯和对甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid,p-TSA)为原料配制反应溶液,以掺氟SnO2透明导电玻璃为基底,简单而有效地一步合成聚吡咯(polypyrrole,PPy)薄膜。研究了电化学合成中交流电频率范围的变化对所制备的聚吡咯薄膜的结构和电致变色性能的影响。结果表明,在初始电位0.7 V,施加±100 mV正弦波的基础上,交流电频率范围的变化改变了PPy薄膜颗粒的分布形态,频率范围变化越宽,薄膜颗粒越小,尺度接近于纳米级。当交流电频率范围在10^(-1)-10^(3)Hz时,制备的PPy薄膜的电致变色性能最佳,其800 nm光波处的光调制幅度达到65.4%,该薄膜还具有较快的电致变色响应,着色和褪色开关时间分别为5 s和6.5 s,且其着色效率达到137.4 cm^(2)-C^(-1),100次电致变色循环后的光调制幅度保留率可达65.7%。

液相法合成MOF-808催化糠醛转移加氢研究

采用简单易行的常压液相合成法,通过调节氧氯化锆和均苯三甲酸的比例,制备得到MOF-808-x,利用X-射线衍射(XRD)、傅里叶红外光谱(FT-IR)、场发射透射电子显微镜(TEM)等对其结构、形貌进行一系列表征。以糠醛加氢为探针反应,考察了MOF-808-x在异丙醇为氢供体体系中催化糠醛转移加氢制糠醇反应性能,并优化了反应条件。结果表明:合成催化剂适宜的原料配比可以提高反应活性。以MOF-808-1为催化剂时,在100℃反应2 h,糠醛转化率为100%,糠醇选择性>99%。

基于(4+1)环化反应绿色合成新型吡咯及其衍生物

吡咯结构广泛存在于自然界中,是一类具有多种生物活性的药物骨架。传统合成方法主要是由金属催化且常以有机溶剂作为媒介进行合成,然而以水作溶剂的绿色合成方法鲜有报道。以2-烯丙基丙二腈与S,S-二苯基硫亚胺为原料,以水为溶剂,在温度为50℃且无催化剂的温和绿色的条件下发生(4+1)环化反应,顺利构建了9个不同取代的5,5-二氰基-3-羧酸乙酯吡咯烷(3a~3i),分离收率为62%~77%,其结构经^(1)H NMR,^(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。

辉铜矿催化合成双吲哚甲烷性能及反应机理

针对双吲哚甲烷合成尚存在释放有害物质、需贵金属作为催化剂等问题,研究了“辉铜矿/过氧化氢”耦合体系催化N甲基吲哚与N,N二甲基乙酰胺反应,实现双吲哚甲烷绿色合成新方法。经对铜矿种类、氧化剂类型等影响反应因素进行筛选,得到合适反应条件为:N甲基吲哚0.5 mmol、N,N二甲基乙酰胺1.0 mL、辉铜矿20 mg、30%过氧化氢1.0 mmol、反应温度140℃、反应时间4 h。在此条件下,催化剂可循环使用6次而不失活性,并得到9种3,3’二N烷基取代吲哚甲烷,产率为82%~95%。根据控制实验结果与相关文献,提出了N,N二甲基乙酰胺经单电子转移,并与N甲基吲哚进行亲电反应的机理。该方法为双吲哚甲烷类物质绿色合成提供理论基础及技术支撑。

具备亚甲基紫结构的BODIPY类自组装纳米粒子制备及其光治疗应用

光治疗主要包括光动力治疗(PDT)、光热治疗(PTT),已经发展成为当今癌症治疗的重要备选方法;光治疗的核心涉及光触发光敏剂产生高活性的单线态氧或产生热量。氟硼二吡咯(BODIPY)类荧光母体由于其良好的光热和化学稳定性、易于构建功能分子等优势,已被广泛用于有机分子型或纳米型光敏剂的构建;另一方面,亚甲基紫也是一类重要荧光染料,被用于光治疗等领域。在此,将亚甲基紫与聚乙二醇(PEG)化的共轭增强型BODIPY偶联,制备有机分子BDP-2,并自组装为纳米粒子BDP-2NPs,旨在通过亚甲基紫(3RAX)和BODIPY结构,高效提升光治疗效率。实验结果表明:BDP-2NPs的平均粒径分布为118.5 nm,多分散指数为0.204,具备良好分散性质;光照时(680 nm, 1 W/cm^(2),10 min),BDP-2NPs的单线态氧量子产率为0.16,光热转化效率为30.2%,具备同步产生单线态氧和光热的能力,且该粒子具备较好的光稳定性;最后,HeLa细胞的毒性分析发现,BDP-2NPs光敏剂对癌细胞具有较低的暗毒性和显著的光毒性。因此,本文中开发的具备亚甲基紫结构的BODIPY类自组装纳米粒子BDP-2NPs,可协同触发癌细胞中PDT和PTT过程,具备潜在的抗癌应用前景。

二取代吡咯衍生物的合成与强碱性试剂DBU的促进作用研究

提出了一种使用强碱性试剂1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯,促进二取代衍生物的合成,实现提高二取代衍生物制备效率的目的。利用该方法进行实验,结果表明,未使用强碱性试剂的2,4-二取代吡咯化合物的产率为20%,使用强碱性试剂后2,4-二取代吡咯化合物的产率由20%上升到55%,且随着DBU试剂使用量的增加而增加,最终产率稳定在85%。综上,研究提出的使用强碱性试剂促进二取代吡咯衍生物合成的方法具有简单易行、高效且可控性好的特点,为进一步探索其在医药和材料科学领域的应用奠定基础。

金属催化合成1,3-二氢异苯并呋喃的研究进展

1,3-二氢异苯并呋喃骨架存在于许多药物分子、天然产物中,其具有广泛的药理活性,同时也是合成中的通用结构单元。利用金属催化合成1,3-二氢异苯并呋喃是一种有效策略之一,本文综述了近十年来以过渡金属催化、金属光催化剂催化、稀土金属催化、双金属共催化合成1,3-二氢异苯并呋喃及其衍生物的研究进展,重点介绍各类方法中的催化剂和可能的反应机理,并对该领域所面临的挑战和发展前景进行了初步探讨。

氮杂环卡宾/二氯化钯催化1,3-二亚烷基-1,3-二氢异苯并呋喃的合成

由于1,3-二氢异苯并呋喃类化合物在医药和合成方面有着越来越重要的作用,本文探讨了噻唑卡宾与二氯化钯接力催化邻炔基苯甲醛与N-酰基亚胺生成1,3-二亚烷基-1,3-二氢异苯并呋喃的新方法。反应经历了卡宾催化的氮杂苯偶姻反应和钯催化的5-exo-dig环化的历程。通过筛选得到了氮杂苯偶姻反应优化的条件为:30%(物质的量分数,下同)噻唑卡宾为催化剂、原料1与化合物2a的物质的量之比为1.5∶1.0、三乙胺为碱、乙腈为溶剂、反应温度为50℃、反应时间为12 h;环化的优化条件为:PdCl_(2)为催化剂、乙腈为溶剂、反应温度为25~30℃和反应时间为12 h。通过底物拓展,合成了中间产物α-酰胺基芳酮(4a和4b),产率为90%~96%;目标产物1,3-二亚烷基-1,3-二氢异苯并呋喃(5a和5b),产率为91%~94%,并对产物结构进行了^(1)H NMR确证。

绿色合成融入化学实验教学—光催化制备呋喃

当前医科院校有机化学实验普遍缺乏绿色合成理念的介绍,而且通常需要用到强酸、高温等苛刻反应条件。将绿色合成融入实验教学是一种必然趋势。可见光是一种绿色无污染能源。我们为药学类专业有机化学实验课程设计了一个光催化自由基串联反应的教学实验,以(1-氟乙烯基)苯与2-溴苯乙酮作为原料,在可见光照射下合成呋喃衍生物。本实验具有步骤经济性、条件温和、环境友好等优点,非常适合本科生实验教学和创新型人才的培养。

教研融合提升有机化学教学策略

以氟化钾为催化剂,固相法研究α,α-二氰基烯烃化合物和N-苄基马来酰亚胺的Michael加成反应,高收率合成产物;把相关领域的理论知识、实验操作技能和社会关注热点结合起来,形成“教研融合”的教学和实验方案;在实验中引入适合学生的新颖反应和操作单元,对产物进行核磁共振法和X-射线衍射法表征,增强了教学内容的前瞻性和新颖性,增加了学生对有机化学课程学习的愿望和兴趣。