中国新生儿基因组计划:罕见病基因型与表型队列研究的新进展

罕见病作为全球公共卫生关注的重点,对儿童群体尤其是新生儿群体产生了巨大影响。近年来迅速发展的二代测序技术为罕见病的早期发现和精准治疗提供了更可行更全面的手段。当前,世界各地开展了诸多新生儿基因组计划,旨在探索基因测序技术在遗传性罕见病诊断中的价值和优势。在中国,中国遗传学会遗传咨询分会联合复旦大学附属儿科医院推出了10万例目标的中国新生儿基因组计划(CNGP)。该计划综合持续收集的大规模基因组数据和详细表型信息,对新生儿罕见病进行深入的基因型-表型相关性研究,为早期揭示罕见病遗传病因和实现精准治疗提供依据,同时也为药物基因组学、成人发病疾病提供预测。本文将基于CNGP已发表的多项新生儿罕见病基因型-表型队列研究,对基因型-表型采集流程和既往队列研究进展进行概述,并对当前新生儿罕见病研究的不足进行总结,从而为今后研究方向提供参考。

Rubinstein-Taybi综合征3例临床及遗传学分析

目的探讨Rubinstein-Taybi综合征(RSTS)的临床表型及遗传学特点。方法回顾性分析2019年我院门诊确诊的3例RSTS病儿的临床资料。结果3例病儿均有特殊面容、拇指和大趾宽扁、体格及智力发育迟滞等特征。分子遗传学检测显示,3例致病基因均为CREBBP,其中1例携带CREBBP基因c.4890+2T>C杂合变异,为新突变;2例为16p13.3连续缺失,为已知致病突变。结论对于存在特殊面容、宽拇指/趾和生长发育迟缓的病儿应考虑RSTS的可能,CREBBP为该病的主要致病基因之一,基因靶向检测和基因组检测有助于RSTS临床确诊。

肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征1例并文献复习

目的总结1例因TNFRSF1A基因变异导致肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征(TRAPS)的诊疗过程,以提高临床医生对该病的认识。方法回顾性分析我院收治的1例TRAPS病儿的临床资料,并进行相关文献复习。结果病儿,女,6岁7个月,反复发热4年,每次发热伴有白细胞、C反应蛋白、红细胞沉降率明显升高,1年前全外显子基因检测示TNFRSF1A基因c.350G>C变异,其父母无此变异,该变异为新发致病性变异,修正诊断为TRAPS。结论TRAPS为罕见遗传病,其临床表现多样,以反复发热最为常见,基因检测有助于诊断和指导治疗。

肇庆地区汉族人群CD36基因突变状况的初步调查

目的调查肇庆地区汉族人群CD36基因突变状况。方法从100份EDTA抗凝全血中提取DNA标本,采用PCR-SSP方法分别检测其CD36基因突变类型。结果 95例标本CD36基因无异常,5例(5%)标本检测出可致CD36抗原缺失的基因突变,其中3例在外显子4第329核苷酸位置发生G→C突变,2例在外显子2第268核苷酸位置发生C→T突变,并且1例标本同时存在上述2种突变。结论初步得出肇庆地区汉族人群CD36基因突变位点和频率(5%),对探讨CD36基因突变导致血小板CD36抗原缺失而引起的同种异体免疫性疾病有重要的诊断意义,对开展临床血小板同型输血具有指导意义。

低血磷性抗维生素D佝偻病23例临床分析

本文统计了2003年1月1日-2012年2月3日在我科诊治的低血磷性抗维生素D佝偻病患儿23例临床资料,现报告如下. 1 资料与方法 1.1 一般资料：本组23例患儿,男性5例,女性18例;年龄11个月~1岁2例,＞1~3岁12例,＞3~7岁6例,＞7～14岁3例;发病地区来自农村16例,城乡结合部5例,城市2例;起病年龄6个月~1岁1例,＞1~2岁13例,＞2~3岁2例,＞3~7岁5例,＞7~11岁2例;病史6个月~7年;有家族史5例,其中4例母亲血磷低,1例外祖母、母亲血磷均低,并伴有不同程度的矮身材,骨骼畸形.20例在院外误诊为维生素D缺乏性佝偻病,1例疑诊为成骨不全症.

双生子指纹的遗传流行病学研究

目的：探讨双生子手肤纹类型特点以及遗传与环境因素对手纹的影响。方法：利用遗传流行病学方法研究济宁市区60对双生子的指纹纹型。结果：在41对同卵双生（MZ）子及19对异卵双生（DZ）子的各类指纹纹型中以斗型纹最常见，其次为尺箕，弓型纹、桡箕最少。指纹效型的遗传度为0．5506。总指嵴纹计数（TFRC）和绝对总指嵴纹数（AFRC）的遗传度分别为0．8316、0.7616。结论：指纹纹型及指纹嵴数主要受遗传因素的影响。

海南岛113种代谢遗传病的筛查

目的 调查海南岛新生儿及儿童代谢遗传病的发病情况 ,了解其种类及发生率。方法 :采用气相——质量色谱分析法出生 5— 10天的新生儿至 14岁以下高危儿童的尿液检测其代谢产物。结果 :检测新生儿及儿童共111例 ,阳性率为 3.6 0 (4/111)。共分两组 ,高危儿为一组阳性 3例 ,阳性率为 2 3.0 8 (3/13) ,对照组 ,阳性 1例 ,阳性率为 1.0 2 (1/98)。两组对比存在显著差异。结论 :采用气相—质量色谱分析法 ,只需少量尿液即可明确诊断113种先天性代谢性疾病 ,可以早期发现、早期诊断、早期预防、早期干预 ,从而避免造成体格发育落后和神经系统发育迟滞 ,如智力障碍。

特发性矮小患者SHOX基因突变及人体测量学特征的分析

目的分析特发性矮小(idiopathic short stature,ISS)患者的人体测量学特征及SHOX基因的突变。方法对70例特发性矮小患者进行身高、指距、坐高的测量及骨龄评分:对骨龄延迟时间与身高标准差积分(height SDS,Ht SDS)、四肢长/坐高比值与靶身高进行Pearson相关分析;选取下肢长/坐高比值较低患者40例,提取DNA,对其SHOX基因的外显子进行测序分析。结果 ISS患儿骨龄延迟与HtSDS呈正相关(r=0.427,P=0.000),下肢长度/坐高比值与靶身高呈正相关(r=0.251,P=0.039),提示ISS患儿可能存在下肢骨生长潜能的减低。下肢长/身高比值较低的40例患者中未发现SHOX基因突变。结论特发性矮小患者可能存在下肢骨生长潜能的减低。SHOX基因突变可能不是江西地区ISS患儿下肢骨生长潜能减低的遗传学因素之一。

EGFR-TKI治疗EGFR突变的Ⅳ期NSCLC的临床观察

目的回顾性分析EGFR-TKIs治疗EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌的临床资料和疗效、生存情况,探索影响疗效和预后的相关因素。方法收集65例福建省肿瘤医院2012年2月至2015年2月诊治的口服EGFR-TKI治疗的EGFR敏感突变的晚期(Ⅳ期)非小细胞肺癌患者的临床资料,分析其与EGFR-TKI的疗效关系。结果 65例患者中,ORR 69.2%,DCR 96.9%。不同临床特征的各亚组间ORR率及DCR率差异无统计学意义。全组患者的中位PFS和中位OS分别为11.0月、28.0月。多因素回归分析显示:ECOG评分、基因突变类型(19del/L858R)为PFS的影响因素,ECOG评分为影响OS的独立因素。结论(1)EGFR-TKI治疗EGFR敏感突变的不同临床特征的患者均可获益,近期有效率及疾病控制率没有差别;(2)ECOG评分是影响PFS及OS的重要影响因素;(3)不同突变类型影响PFS(TKI)时间,19DEL突变者PFS优于L858R突变者。

先天性乳房缺失的临床表现及治疗

先天性乳房缺失是一种少见的先天畸形，特征为一侧或双侧乳房和乳头的缺失。其临床表现具有多样性，常伴有一种或多种畸形，如先天性外胚层发育不良、颅颌面及四肢畸形等。这种生理缺陷会给患者造成很大的心理压力。随着乳房再造技术的发展，多种乳房再造的方法可供选择，最常应用的方法包括应用乳房假体再造、组织扩张后应用假体再造、背阔肌肌皮瓣和各种不同类型的腹直肌肌皮瓣等。现将先天性乳房缺失的病因、临床表现及再造的方法综述如下。

15q11-q13重复综合征1例并文献复习

染色体15q11-q13区域易发生细胞遗传学异常,该染色体区域的多种结构重排包括缺失、间质重复、移位、倒置和额外标记染色体,反复的结构重排与低拷贝数重复序列有关[1]。研究显示,在发育迟缓和孤独症患者中染色体15q11-q13重复综合征的患病率分别约为1/600[2]和2/100[3]。15q11-q13区域包含了数个受基因组印迹调控的基因,普瑞德-威利综合征、Angelman综合征和15q11-q13重复综合征主要由15q11-q13位点的缺失或重复引起,每一种疾病都是由至少1个印迹基因功能丧失或过度表达引起[4]。15q11-q13重复综合征的主要临床表型有孤独症、智力障碍、焦虑、发育迟缓、肌张力减退、轻微畸形特征、运动协调障碍、癫痫发作、语言障碍、学习困难和行为问题[5],但在临床观测到临床表型有显著的个体差异性。目前,有关15q11-q13重复综合征的国内研究甚少。本研究回顾性分析本院收治的1例15q11-q13重复综合征患儿的临床资料,以期加强儿科医师对本病的认识。

Xp21邻近基因缺失综合征1例并文献复习

目的探讨Xp21邻近基因缺失综合征的诊断方法,以便改善患者预后。方法回顾性分析我科1例Xp21邻近基因缺失综合征患儿的临床资料,并对相关文献进行复习。结果患儿以新生儿期黄疸起病,诊断为杜氏肌营养不良,出现进行性皮肤色素沉着和精神运动发育落后;2岁时因肾上腺危象首次来我院就诊,伴血清肌酸激酶和三酰甘油显著升高、肝功能损害及甘油尿,经微阵列比较基因组杂交技术明确X染色体短臂p21.3-p21.1区域6.73×10^6 bp大片段缺失,包括NROB 1、GK、DMD和IL 1 RAPL 1基因,最终诊断为Xp21邻近基因缺失综合征。结论Xp21邻近基因缺失综合征临床表现多样,诊断困难,需总结病例特点,选择恰当、敏感基因检测技术进行精准诊断,以便改善患儿预后。

徐州市0-14岁儿童遗传病及先天畸形流行病学调查

目的：了解徐州市遗传病及先天畸形分布及患病率。方法：对徐州市98642人中的0－14儿童遗传病及先天畸形进行了流行病学调查。结果：共调查24212名0－14岁儿童，男15089名，女13123名，其中遗传病及先天畸形儿445例，男265例．女180例，总患病率15．77‰，男、女患病率分别为17．56‰、13．72‰，男、女患病率有显著性差异；城市儿童3703名，乡村儿童24509名，遗传病及先天畸形患儿各67例、对378例，患病率分别为18．09‰、15．42‰，城乡患病率差异无统计学意义。共发现遗传病及先天畸形72种，其中染色体病、羊基因病、多基因病及其他可能与遗传有关的疾病分S4占病例总数的1．5％、22．02％、68．09％、8．23％。结论：本次调查显示遗传病及先天畸形严重影响儿童素质，加强优生遗传咨询及产前诊断工作．降低遗传病及先天畸形儿的出生是一项紧迫任务。

多巴反应性肌张力障碍1例

多巴反应性肌张力障碍(DRD),又称伴有明显昼间波动的遗传学性进行性肌张力障碍(HPD)或Segawa病,是一种较为少见的遗传性运动障碍疾病,近年来全国虽有多例报道[1],但以"剪刀样"步态为首发症状者尚无人报道,现报告如下.

70例先天畸形引产胎儿尸检病理分析

【目的】通过胎儿尸检，了解先天畸形在治疗性引产儿中的发生情况。【方法】对经产前检查发现严重畸形后予治疗性引产的70例胎儿，采用常规小儿尸检方法行病理检查，对畸形情况进行统计、分析。【结果】本组畸形检出率达100％，内脏畸形中涉及畸次最多的为神经系统，其后依次为：循环、泌尿、生殖、消化等系统的畸形。以复合畸形（同时检出2种以上畸形）为主，占65．7％。【结论】产前检查是防止严重畸形儿出生的有效手段，对于提高出生人口素质具有重要意义。

脑干听觉诱发电位分析在小儿遗传疾病的临床应用

本文报道脑干听觉诱发电位(auditory brainstem response-ABR)在小儿遗传病中的表现。在染色体病、单基因病和其他遗传性疾病中均可见到峰间期、潜伏期、振幅、听阈以及增加刺激重复率后等ABR异常改变。并对先天愚型作3月至2年及小头畸形作了3～17月的随访观察,从ABR上发现这些患者在生后仍有一定程度的继续脑发育。对粘多糖病,Q-T延长综合征作了ABR家系观察、杂合子检测,发现有听阈及ABR波型改变。1例粘多糖病患者在临床典型症状出现前6个月的家系ABR调查中,ABR已显示异常改变。先天性甲状腺功能低下及苯丙酮尿症的治疗早晚的ABR对比观察,可作为疗效随访和追踪观察的客观指标。初步认为,ABR对这些疾病的脑电生理的探讨、随访观察、疗效评估、杂合子检测和家族中患者的早期发现有一定的价值,是遗传医学临床工作中一种值得进一步研究的辅助检查方法。