卵巢癌中血管生成相关免疫基因预后模型的构建和肿瘤微环境分析

目的:采用生物信息学方法探索卵巢癌中与血管生成相关的免疫基因(ARIG),探讨其与卵巢癌患者预后的关系,并说明不同预后患者肿瘤微环境和免疫治疗的潜在差异,为卵巢癌患者提供新的治疗靶点。方法:分别从TCGA和GEO数据库下载卵巢癌的转录组数据和生存数据。利用R软件分析差异表达基因,利用Pearson相关系数鉴定血管生成相关基因与免疫相关基因之间的相关性,筛选出差异表达的ARIG。通过Lasso回归分析构建预后模型,通过Cox分析临床特征和风险评分,将样本分为高风险组和低风险组。通过单样本基因集富集分析(ssGSEA)、肿瘤免疫功能障碍和排斥(TIDE)分析预后风险模型与免疫浸润、免疫治疗反应的相关性。最后,收集河北医科大学第四医院2015年5月至2016年5月手术的卵巢癌患者的肿瘤组织和输卵管组织85对,通过qPCR和WB法验证五个差异表达的ARIG在卵巢癌组织中的表达情况,分析其与卵巢癌患者临床病理特征的关系,并初步探索其在卵巢癌细胞的生物学功能。结果:通过生信分析筛选出142个差异表达的ARIG,通过Lasso和Cox回归分析,得到5个基因作为预后基因(PTGER3、SCTR、IGHG1、HSPA8、IGF2),构建了预后风险模型,高风险组患者的预后更差;此外,不同风险评分的患者在免疫细胞浸润和免疫治疗反应方面存在显著差异(均P<0.05)。通过qPCR和WB法验证这5个基因在卵巢癌组织中均为高表达(均P<0.01),其中HSPA8表达量最高,且高表达HSPA8与卵巢癌患者FIGO分期晚、组织分级差、淋巴结转移及腹膜转移呈显著正相关(P<0.001)。细胞功能实验证实,HSPA8可促进卵巢癌细胞的增殖、迁移和侵袭(P<0.01)。结论:差异表达的5种ARIG能有效预测卵巢癌患者的预后,并且与免疫细胞浸润和免疫治疗疗效有关,初步证实其在卵巢中发挥促癌作用。

靶向性CPI-444载药纳米微粒的制备及其对T细胞活性和抗肿瘤效应的影响

目的:制备并表征包载CPI-444并偶联CD8抗体的纳米微粒(CNP/αCD8),探讨其对CD8^(+)T细胞活化、增殖和抗肿瘤作用的影响。方法:采用复乳溶剂蒸发法和EDC/NHS法制备包载腺苷受体A2A(A2AR)特异性拮抗剂CPI-444(C)或香豆素6(C6)荧光素的纳米微粒并分别在其表面偶联CD8抗体,制得CNP/αCD8和C6NP/αCD8。扫描电镜和NanoPlus粒度测定仪表征纳米微粒形态和粒径,液相色谱与串联质谱联用(LC-MS/MS)法和离心法测定纳米微粒的载药量和药物释放情况,荧光显微镜和流式细胞仪检测CD8^(+)T细胞内化C6NP/αCD8的情况,流式细胞仪、ELISA和LDH法检测CNP/αCD8对CD8^(+)T细胞增殖、活化、细胞毒活性和杀瘤能力的影响。结果:CNP/αCD8纳米微粒为圆形、粒径约150 nm,能有效包载CPI-444和偶联CD8抗体,药物包封率和CD8抗体偶联效率分别约为60%和53.4%;CNP/αCD8纳米微粒具有良好稳定性,能被CD8+T细胞内化,抑制A2AR分子表达。生物学功能实验显示,CNP/αCD8增强CD8^(+)T细胞的增殖能力、促进T细胞活化、分泌细胞因子及产生颗粒酶B和穿孔素,并增强CD8^(+)T细胞杀伤肿瘤细胞的能力。结论:CNP/αCD8纳米微粒能显著增强CD8^(+)T细胞免疫效应功能,其增强CD8^(+)T细胞功能可能是通过抑制A2AR分子的表达起作用。

人LIGHT和HSV-TK-EGFP基因共转染的MSCs抗肿瘤免疫的体内研究

目的研究与单纯疱疹病毒的糖蛋白D竞争结合单纯疱疹病毒进入介导物(herpes virus entry mediator,HVEM)的淋巴毒素类似物(homologous to lymphotoxins,exhibits inducible expression,and competes with HSV glycoprotein D for HVEM,a receptor expressed by T lymphocytes,LIGHT)基因和单纯疱疹病毒胸苷激酶(herpes simplex virus thymidine kinase,HSV-TK)基因共转染的骨髓间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)在体内的抗肿瘤免疫功能。方法将pIRES2-LIGHT基因和HSV-TK-EGFP基因共转染小鼠骨髓间充质干细胞(MSCs/LT组),以转染空载体和转染HSV-TK-EGFP基因的骨髓间充质干细胞作对照。流式细胞仪检测LIGHT分子和HSV-TK-EGFP分子在稳定转染的骨髓间充质干细胞上的表达。体内迁移实验观察MSCs/LT在小鼠体内迁移情况。观察更昔洛韦注射前后MSCs/LT对荷瘤小鼠体内肿瘤的治疗作用。ELISA法检测小鼠肿瘤组织中IFN-γ,IL-2和IL-10的水平。结果流式细胞仪检测发现,MSCs/LT能稳定高表达LIGHT分子。MSCs/LT有特异地向肿瘤组织趋化的特性。MSCs/LT和MSCs/T有较好的抑制肿瘤生长的能力,但在更昔洛韦诱导后,MSCs/LT的抗肿瘤效应下降甚至消失。同时,MSCs/LT可促使T细胞进入肿瘤组织,并促进T细胞分泌IL-2、IFN-γ,抑制IL-10分泌(P<0.05)。结论共转染人LIGHT和HSV-TK-EGFP基因的骨髓间充质干细胞能稳定高表达LIGHT分子,能特异性地向荷瘤小鼠体内肿瘤组织趋化并抑制肿瘤的生长,这种体内抗肿瘤功能可能与促进T淋巴细胞IL-2、IFN-γ等细胞因子的分泌,改善局部免疫抑制环境有关。

免疫检查点抑制剂相关不良反应预测因素的研究进展

鉴于免疫检查点抑制剂(ICI)在非小细胞肺癌及黑色素瘤治疗方面取得的令人瞩目的成效,其关于不同瘤种及不同联合方案的临床试验也随之展开。随着ICI的大规模应用,其引发的自身免疫毒性即免疫相关不良反应(irAE)受到了广泛关注。irAE可能会导致治疗的终止甚至危及生命,早期识别和处理至关重要,然而其发生的具体机制尚不明确,因此亟需寻找高效、特异的irAE预测因素。目前,人口学特征及病理学特征(性别、年龄、自身免疫病史和用药史等),免疫细胞(血细胞计数、嗜酸性粒细胞、T细胞和B细胞水平等),细胞因子,自身抗体,肠道微生物和全身免疫炎症指数等用于预测irAE发生的价值已被关注并开展研究,本文综述了相关研究进展,为确定irAE的预测因素提供了参考。

不同分期恶性肿瘤患者外周血凝血功能指标、NLR检测及其临床意义

目的 探讨不同分期恶性肿瘤患者外周血凝血功能指标、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)检测及其临床意义。方法 选择2021年1月至2023年1月通用环球西安西航医院收治的85例恶性肿瘤(宫颈癌26例,结直肠癌24例,肺癌19例,卵巢癌16例)患者作为肿瘤组,根据TNM分期分为早期组44例(TNM分期为Ⅰ、Ⅱ期)和晚期组41例(TNM分期为Ⅲ、Ⅳ期),同时选取45例健康体检者作为对照组。比较各组受检者的血小板(PLT)、纤维蛋白原(FIB)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、D-二聚体(D-Dimer)和NLR水平。结果 早期组、晚期组患者的FIB、PT、TT、D-Dimer水平分别为(3.04±0.41) g/L、(11.21±0.62) s、(17.23±2.95) s、(221.47±102.86)μg/L和(3.42±0.77) g/L、(14.32±1.78) s、(15.84±1.91) s、(545.76±320.15)μg/L,均高于对照组的(2.38±0.24) g/L、(10.83±0.39) s、(14.27±1.33) s、(119.13±45.22)μg/L,且晚期组患者的FIB、PT、D-Dimer水平明显高于早期组,TT水平明显低于早期组,差异均有统计学意义(P<0.05);早期组、晚期组患者的APTT水平分别为(31.33±2.22) s、(29.54±2.18) s,均低于对照组的(27.56±1.57) s,且晚期组明显低于早期组,差异均有统计学意义(P<0.05);早期组、晚期组患者的PLT、NLR水平分别为(270.93±69.45)×10^(9)/L、2.54±1.31和(320.41±88.67)×10^(9)/L、3.26±1.46,均高于对照组的(243.14±44.32)×10^(9)/L、1.85±0.65,且晚期组明显高于早期组,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论 恶性肿瘤患者存在凝血、抗凝、纤溶系统异常,是发生血栓事件的高危人群。不同分期恶性肿瘤患者外周血凝血功能指标和NLR存在差异,有助于了解患者的凝血功能状态,可为临床治疗提供病情和预后判断的指导意义。

天然产物调控肿瘤相关巨噬细胞在抗肿瘤免疫中的研究进展

肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)在调节肿瘤免疫方面作用突出,始终影响着肿瘤的发生、发展,是目前抗肿瘤治疗的重要靶点。天然产物被证实具有显著的免疫调节和抗肿瘤作用,已成为抗肿瘤免疫研究的热门领域。大量研究发现,天然产物如多糖类、黄酮类、皂苷类和生物碱类等可通过调控相关信号通路,调节肿瘤相关巨噬细胞免疫因子及标记物的表达,促进M1巨噬细胞极化,抑制M2巨噬细胞极化,改善肿瘤免疫微环境,发挥抗肿瘤免疫作用。该文通过总结近年来天然产物调控肿瘤相关巨噬细胞以发挥抗肿瘤免疫作用的研究成果,从天然产物调控肿瘤相关巨噬细胞以增强抗肿瘤免疫作用方面进行论述,以期为抗肿瘤免疫治疗提供新的研究思路。

益气活血方药治疗原发性肝癌的免疫学机制概述

归纳总结具有益气和/或活血功效的中药单体、单味中药以及中药复方治疗原发性肝癌的免疫学机制,包括对T淋巴细胞亚群、巨噬细胞、髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cell,MDSC)、肿瘤细胞表面受体、细胞因子以及红细胞免疫在数量和功能上的调节,阐述其抗肿瘤作用,为进一步的基础研究和临床应用提供思路。

肿瘤免疫微环境与治疗互作的机制研究进展

肿瘤免疫微环境在肿瘤的发生和发展过程中扮演着关键角色,并与治疗的长期有效性密切相关。值得注意的是,除了受微环境影响,治疗的同时也会反过来主动塑造微环境的构成。近年来,借助单细胞测序等新兴技术,各种治疗手段与免疫微环境之间的相互作用以及其对治疗效果的影响在多种肿瘤中得到揭示。本文综述了原发性肿瘤免疫微环境对肿瘤疗效的影响,介绍了不同治疗方式对微环境的重塑情况,并探讨了继发性免疫微环境与肿瘤相互作用的复杂调节机制对最终治疗结局的影响。厘清肿瘤免疫微环境与治疗互作的机制对治疗效果的监控和预测,以及更优化治疗方案的制定具有重要意义。

细胞焦亡在肿瘤免疫中的研究进展

细胞焦亡作为宿主防御的主要机制,是连接先天免疫和适应性免疫的关键。伴随胞膜破裂,焦亡细胞释放出大量的炎症介质,招募炎症细胞,激活炎症反应。肿瘤免疫治疗是利用宿主的天然防卫机制,给予某些免疫调节剂、抗体或者经过刺激调整后的免疫细胞,以取得更强的抗肿瘤效应。最近的研究表明:细胞焦亡对肿瘤免疫治疗有正向调控作用,包括免疫检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞免疫治疗等。本文就焦亡机制及其与肿瘤免疫治疗的相关性,结合已发表实验研究,阐明细胞焦亡在肿瘤免疫中的作用机制,以期为恶性肿瘤基础和临床研究提供新思路。

重组鼠过氧化物还原酶-5体内抗胰腺癌作用研究

目的:探讨鼠源重组过氧化物还原酶-5(mPRDX5)在小鼠体内是否具有抗肿瘤活性,从而进一步确证PRDX5的抗肿瘤活性和作用机制。方法:通过体外异源表达和纯化获得高纯度的mPRDX5。小鼠左侧腋背部皮下接种胰腺癌Pan02细胞建立荷瘤小鼠模型。小鼠随机分为PBS(溶剂对照)组、GEM(吉西他滨)50.0 mg/kg组和mPRDX510.0 mg/kg组,每组10只,检测小鼠肿瘤相关指标。结果:与PBS组比较,GEM组荷瘤小鼠体质量降低明显,mPRDX5组小鼠体质量有一定程度的增加。PBS组肿瘤生长良好,根据肿瘤体积计算,与PBS组相比,GEM组、mPRDX510.0 mg/kg组在D7肿瘤生长抑制率分别为87.07%和52.82%;按瘤重计算,与PBS组相比,GEM组、mPRDX510.0 mg/kg组在D7肿瘤生长抑制率分别为95.39%和48.33%。对PBS组和mPRDX5组小鼠肿瘤组织中的巨噬细胞极化状态进行分析,发现相较于PBS组,mPRDX5组小鼠肿瘤组织中表达CD86的M1型巨噬细胞显著增加,而表达CD206的M2型巨噬细胞显著减少。结论:mPRDX5在小鼠体内具有显著的抗胰腺癌活性,且活性的发挥是通过促进肿瘤微环境中的巨噬细胞向M1型极化实现。

晚期经治非小细胞肺癌EGFR-TKIs获得性RET融合突变耐药的研究进展

随着分子生物学研究的深入,非小细胞肺癌(NSCLC)开启了基于突变分子靶向治疗的精准医疗时代。表皮生长因子受体(EGFR)驱动突变与NSCLC的发生发展密切相关,基于此研发的EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)取得了显著的治疗效果,但获得性耐药仍是限制其长期应用的主要因素之一。EGFR-TKIs获得性耐药除包括EGFR再突变、MET扩增、HER2扩增、组织转化等外,受体酪氨酸激酶(RTK)融合突变被证实是一种罕见但可靶向的重要获得性耐药机制。在获得性RTK融合突变中,转染重排(RET)融合突变是研究者关注的可及靶点,随着对RET分子的不断探索,针对RET融合突变的药物相继获批上市,对于获得性RET融合突变介导EGFR-TKIs治疗的获得性耐药,目前临床上有不同的处理策略。本文就RET的结构和功能及其与EGFR-TKIs获得性耐药的关系及治疗策略进行综述,以期进一步改善患者生存结局。

代谢“废物”乳酸在肿瘤微环境中的免疫抑制作用

近年来,肿瘤微环境(TME)备受科学家们的关注,它是由肿瘤细胞、肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)、免疫细胞、血管、细胞外基质、周围支持组织及其所在的代谢环境等共同组成的复杂体系。免疫逃逸和代谢改变(葡萄糖有氧代谢转至无氧代谢产生乳酸)是此体系的两个基本特征。虽然过去一直认为乳酸是TME中的代谢废物,但现在人们普遍认为乳酸的增加和TME的酸化在肿瘤发生发展中发挥关键作用,包括免疫逃逸、组织侵袭/肿瘤转移、血管生成和肿瘤耐药等。因此,研究TME中乳酸代谢、免疫抑制、血管生成、肿瘤耐药等关键过程的调控机制,可为靶向TME的新治疗策略提供理论基础和实践依据。

CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病中的应用与挑战

嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor T,CAR-T)细胞疗法通过基因编辑技术,赋予患者自体T细胞特异性识别和杀伤肿瘤细胞的能力,近年来已在肿瘤免疫治疗中取得了显著成果。随着CAR-T细胞疗法的不断发展,其研究领域逐渐扩展至自身免疫性疾病。本文综述了CAR-T细胞疗法在治疗系统性红斑狼疮、抗合成酶综合征、系统性硬化症等自身免疫性疾病中的研究进展,分析了临床应用的疗效和安全性,并探讨了深度B细胞耗竭及免疫重建的潜力。尽管CAR-T细胞疗法在部分难治性患者中显示出长期无药物缓解的疗效,但仍在生产难度、安全性、持久性等方面存在挑战。未来的研究方向将集中于提高治疗的个性化,以期更好地管理疾病复发并减少不良反应。

细菌介导的肿瘤协同治疗策略

随着基因工程和合成生物学的快速发展,以及对宿主病原体相互作用的认识更加深入,细菌在肿瘤治疗中的作用被广泛研究。细菌介导的肿瘤治疗机制主要包括肿瘤特异性靶向、诱发抗肿瘤免疫反应等,通过与化疗、放疗等传统疗法的结合,可以提高抗肿瘤疗效,同时降低对宿主的全身毒性。利用基因工程可获得对肿瘤组织更高靶向性的减毒菌株或细菌衍生物,从而提高肿瘤治疗的有效性和安全性。此外,细菌表面的可修饰性和表面化学偶联的多样性对实现理想载药及多模式抗肿瘤治疗成为可能,尤其是纳米载药体系与细菌结合组装的生物复合纳米递送系统,可克服传统纳米药物靶向性低、难以渗透到肿瘤深部组织的不足。尽管细菌用作抗肿瘤及释药体系的运输载体仍然有很多亟待解决的问题,但细菌在肿瘤区域特异性定植并诱导肿瘤免疫反应的特性以及作为理想药物载体的潜力,为肿瘤治疗提供了一个颇有前景的新范式。

单细胞测序揭示Ly6E分子对乳腺癌4T1细胞移植瘤微环境中DC浸润及功能的抑制作用

目的:本研究利用单细胞RNA测序分析技术(scRNA-seq)初步探索乳腺癌4T1细胞表达淋巴细胞抗原6复合物E(Ly6E)调控肿瘤免疫微环境(TIME)的潜在机制。方法:利用CRISPR-Cas9技术构建Ly6e基因敲除小鼠乳腺癌4T1细胞(Ly6E-KO),观察其和野生型细胞(Ly6E-WT)体外增殖和体内生长能力的差异。流式细胞术分选两类肿瘤组织中的CD45阳性细胞,再进行sc RNAseq分析。对于测序结果,首先利用Seurat软件包筛选差异表达基因谱,根据标记基因进行注释;再利用Cellchat和Monocle2软件分析细胞互作关系和特定免疫细胞的演化轨迹。结果:与Ly6E-WT相比,Ly6E-KO体外增殖能力无显著差异,但体内生长能力显著降低(P<0.001)。ScRNA-seq分析显示,Ly6E-KO移植瘤浸润DC比例显著高于Ly6E-WT,且DC处于更加活跃的增殖和分裂状态;三种DC亚群(pDC、cDC1和cDC3)与T细胞均存在显著的互作关系。同时发现,Ly6E-KO肿瘤中浸润T淋巴细胞增殖、活化及效应相关的基因表达水平均升高,提示Ly6E-KO具有更强抗肿瘤能力。最后,本研究对人类乳腺癌队列的sc RNA-seq数据进行了分析,进一步证实了上述发现。结论:肿瘤细胞Ly6e基因敲除后可通过增加TIME中DC活化及浸润,继而增强机体抗肿瘤免疫应答。

癸酸能够活化CD8^(+)T细胞并提高其抗肿瘤免疫反应能力

目的:探究中链脂肪酸癸酸对CD8^(+)T细胞活化的影响,及其对CD8^(+)T细胞介导的抗肿瘤免疫反应的作用和机制。方法:建立C57BL/6小鼠黑色素瘤B16F10皮下荷瘤模型,随机分为癸酸组(10 mg/kg癸酸灌胃)和对照组(等量溶剂灌胃),观察癸酸对小鼠肿瘤生长以及生存率的影响,采用流式细胞术检测肿瘤微环境中浸润CD8^(+)T细胞的活化水平。建立B16F10-OVA和OT-I T细胞共培养体系,采用流式细胞术检测癸酸对CD8^(+)T细胞的肿瘤细胞杀伤能力的影响。采用α-CD8抗体清除B16F10荷瘤小鼠体内CD8^(+)T细胞,观察对小鼠肿瘤体积的影响。小鼠原代CD8^(+)T细胞经癸酸处理后,采用WB、ELISA及qPCR、流式细胞术检测T细胞受体(TCR)活化、效应细胞因子产生以及增殖和代谢水平。在B16F10荷瘤小鼠模型中,观察α-PD-1抗体联合癸酸给药对小鼠肿瘤生长以及生存率的影响。结果:在小鼠黑色素瘤荷瘤模型中,与对照组相比,癸酸组小鼠移植瘤体积显著降低且生存率显著提高(均P<0.05),肿瘤浸润CD8^(+)T细胞IFN-γ和TNF-α的表达水平显著升高(P<0.01)。经癸酸处理的OT-I T细胞对B16F10-OVA细胞的杀伤水平显著升高(P<0.01)。在荷瘤小鼠模型中用α-CD8抗体清除CD8^(+)T细胞后,癸酸对移植瘤的抑制作用显著降低(P<0.0001)。小鼠原代CD8^(+)T细胞经癸酸处理后,TCR活化水平显著升高、细胞因子IL-2和IFN-γ的产生增多、线粒体代谢水平显著上调(均P<0.05)。在黑色素瘤荷瘤小鼠模型中,癸酸与α-PD-1抗体联用,能够显著抑制小鼠移植瘤生长并提高其生存率(均P<0.05)。结论:癸酸能够促进CD8^(+)T细胞活化、增强其抗肿瘤免疫反应能力。

γδT细胞识别机制研究进展

γδT细胞在肿瘤免疫治疗中具有重要潜力,其识别抗原的特异性和MHC非依赖性使其成为治疗的有力工具。然而,γδT细胞在肿瘤发生发展过程中发挥着复杂多样的双向作用,包括产生促进肿瘤生长的IL-17。近期的研究进一步揭示了γδT细胞的识别机制,包括Vγ9Vδ1 TCR对EphA2的识别机制、Vγ9Vδ2 T细胞激活依赖于磷酸抗原(pAg)介导的BTN2A1-BTN3A1蛋白相互作用,以及TCR链介导的Vδ3亚群识别机制。这些发现为肿瘤免疫治疗提供了新思路,例如通过促进EphA2的表达来增强Vδ1T细胞的杀伤作用,通过干预BTN3A1-BTN2A1相互作用来控制Vγ9Vδ2 T细胞的异常活化等。随着对γδT细胞识别机制研究的不断深入,将为深入理解它们在免疫监视中的角色、优化肿瘤免疫治疗策略提供了新视角和有力支持。

鞭毛素蛋白联合雷帕霉素对4T1乳腺癌细胞及荷瘤小鼠的抑制作用

目的 在乳腺癌4T1细胞构建的荷瘤小鼠模型中,探讨鞭毛素蛋白(flagellin,FliC)与雷帕霉素(rapamycin,RAPA)联用对肿瘤生长和转移的影响,并探讨其对部分免疫细胞的调节作用。方法 用小鼠乳腺癌4T1细胞建立Balb/c肿瘤模型,分别注射鞭毛素蛋白和(或)雷帕霉素,并定期记录肿瘤大小,计算肿瘤抑制率。用MTT法检测二者联用对乳腺癌4T1细胞的抑制作用。用流式细胞术检测荷瘤小鼠肿瘤组织中CD11b+Gr-1+骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs)和CD11b+F4/80+肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)的百分比。用HE染色检测肝、肺组织中转移情况。结果 体内实验中,RAPA和FliC对肿瘤生长均有抑制作用,但RAPA+FliC组抑制效果最好(F=5.593,P<0.05)。在体外实验中,给药组对4T1细胞增殖的抑制率均高于Control组,但RAPA+FliC组的抑制率最高。肿瘤组织中,与FliC组和Control组相比,RAPA+FliC组和RAPA组组织细胞中CD11b+Gr-1+MDSC和CD11b+F4/80+TAM百分比基本相同且均为最低(P<0.05)。与Control组相比,RAPA组和RAPA+FliC组肝、肺组织肿瘤转移情况较轻。结论 鞭毛素蛋白与雷帕霉素联合作用可抑制4T1细胞的增殖活性,并增强乳腺癌荷瘤小鼠抗肿瘤效应,抑制肿瘤生长和转移。其机制可能与肿瘤微环境中免疫细胞浸润有关,但具体相关性还有待进一步证实。

合成生物学在基于微生物载体肿瘤疫苗设计中的应用

合成生物学有望创造具备独特优势的抗肿瘤微生物疫苗,合成生物学改造的微生物更能适应肿瘤微环境并在其中富集与增殖,削弱或者逆转免疫抑制细胞的功能,并增强肿瘤抗原的呈递,诱发多种先天与适应性抗肿瘤免疫反应,所以合成生物学已成为肿瘤疫苗研究的重要工具。本文总结了合成生物学在细菌和病毒载体肿瘤疫苗开发中的几个关键应用,其中包括减弱微生物载体毒性的方法,例如去除、失活或修改其致病基因等。讨论了增强它们在肿瘤组织中的趋向性和适应性的策略,如改变它们的细胞入侵分子或引入环境控制的基因表达系统等;也讨论了降低全身毒性的方法。为了充分利用微生物复制引起的肿瘤微环境改变的潜力,多种合成生物学手段被用于改造微生物载体,这些方法包括将外源基因引入微生物基因组,使其生产诸如细胞因子、趋化因子或单克隆抗体等分子,这些分子可以增强先天和适应性免疫细胞的招募和激活,促进肿瘤细胞免疫原性死亡,并增强肿瘤相关抗原的呈递。此外,还探讨了将肿瘤抗原引入载体中的方法,例如不同的装载方式、位置和释放机制。开发微生物载体肿瘤疫苗存在重大挑战,包括安全性问题、抗载体免疫与抗肿瘤免疫的复杂关系和肿瘤生物学的复杂性,克服这些困难将成为未来研究的重要方向。

靶向转录因子的抗肿瘤药物研发进展

转录因子(transcription factor,TF)通过与DNA链上特定结合位点的结合,转录调控信号通路中不同蛋白的表达,进而参与调控多种细胞的正常生理过程,如细胞增殖、代谢、凋亡、免疫反应和分化等。TFs的异常表达促进了肿瘤的发生发展,以TFs为靶点成为药物研发的新思路。然而,结构紊乱和结合口袋的缺乏使得靶向TFs的药物设计具有挑战性。本综述将总结靶向TFs的小分子药物开发研究进展以及一些已经取得成功的案例,以证明靶向TFs成药的可行性。