肝豆状核变性新型生物标志物相对可交换铜及认知功能与中医证型的相关性研究

目的探讨肝豆状核变性(Wilson’s disease,WD)患者不同中医分型与认知功能及新型血清生物学指标相对可交换铜(relative exchangeable copper,REC)的相关性。方法将57例WD患者辨证分型为湿热内蕴证、痰瘀互结证及肝肾阴虚证,行蒙特利尔认知评估量表(MoCA)及阿尔茨海默病评估量表认知量表(Alzheimer’s disease assessment scale-cognitive subscale,ADAS-cog)评价认知功能,火焰原子吸收光谱法检测计算血清REC水平,评估不同证型WD患者认知功能及REC水平,同时分析认知及REC与中医证型之间的相关性,及其预测中医证型的诊断能力。结果湿热内蕴证组REC及ADAS-cog评分显著高于痰瘀互结证和肝肾阴虚证(湿热内蕴证vs痰瘀互结证,REC:P=0.016,ADAS-cog:P=0.035;湿热内蕴证vs肝肾阴虚证,REC:P<0.001,ADAS-cog:P=0.001);湿热内蕴证组MoCA评分显著低于痰瘀互结证和肝肾阴虚证(湿热内蕴证vs痰瘀互结证,P=0.047;湿热内蕴证vs肝肾阴虚证,P=0.004);痰瘀互结证与肝肾阴虚证相比,REC、MoCA及ADAS-cog评分差异均无统计学意义(均P>0.05)。Pearson相关分析显示,3组患者REC与MoCA均呈负相关,与ADAS-cog均呈正相关;ROC曲线分析显示,REC在评估湿热内蕴证的诊断价值最高。结论REC除了在WD诊断中的实用性外,还可用于评估WD认知损害(严重程度),REC及认知功能评价在评估WD主要中医证型具有一定的诊断参考价值。

Wilson病相关慢加急性肝衰竭患者预后影响因素及其预测价值

目的探讨Wilson病(WD)相关慢加急性肝衰竭(ACLF)患者的预后影响因素及其预测价值。方法收集2017年1月1日-2022年1月1日在安徽中医药大学第一附属医院脑病科住院的70例WD-ACLF患者的临床资料进行回顾性分析,根据12周预后情况分为生存组(n=36)与死亡组(n=34)。采用单因素和多因素logistic回归分析WD-ACLF患者预后的影响因素,建立预后模型,对模型整体系数进行综合检验,采用Hosmer-Lemeshow检验评价模型的拟合度。采用ROC曲线分析新建模型以及慢性肝衰竭-序贯器官衰竭评估(CLIF-SOFA)评分、终末期肝病模型(MELD)评分、肝硬化分级(CTP)评分对WD-ACLF预后的预测价值。结果共纳入70例WD-ACLF患者,生存组36例,男22例,女14例,中位年龄30.0(17.3,40.0)岁;死亡组34例,男25例,女9例,中位年龄34.0(28.8,41.0)岁。单因素分析结果显示,生存组病程、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)短于死亡组,白细胞计数(WBC)、国际化标准比值(INR)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cre)、铜蓝蛋白(CER)水平,以及感染、腹水和上消化道出血比例低于死亡组,红细胞计数(RBC)及血红蛋白(Hb)、Na^(+)、总胆固醇(TC)水平高于死亡组(P<0.05或P<0.01)。多因素logistic回归分析结果显示,病程(OR=1.176,95%CI1.043~1.325)、INR(OR=7.635,95%CI1.767~32.980)、TBIL(OR=1.012,95%CI1.003~1.021)、上消化道出血(OR=11.654,95%CI 1.029~131.980)是影响WD-ACLF预后的独立危险因素(P<0.05)。根据logistic回归分析结果建立WD-ACLF预后联合模型,该模型评估WD-ACLF预后的AUC为0.941,大于CLIF-SOFA评分(AUC=0.802)、MELD评分(AUC=0.897)、CTP评分(AUC=0.722)。结论病程、INR、TBIL、上消化道出血是影响WDACLF预后的危险因素,据此建立的预后模型能更为准确地预测WD-ACLF患者的预后,其预测价值优于CLIF-SOFA评分、MELD评分和CTP评分。

肝豆状核变性伴认知损害的尾状核静息态功能连接改变的fMRI研究

目的:利用静息态fMRI分析肝豆状核变性(WD)伴认知损害患者的尾状核功能连接改变。方法:选取19例WD患者(WD组)及24例健康志愿者(对照组)为研究对象,并行静息态fMRI检查;采用简明智力状态量表(MMSE)、言语流畅性测验(VFT)、数字广度测验(DST)、前瞻记忆(PM)测试法评估患者认知功能;利用AFNI软件,分别以双侧尾状核为种子点(ROI),与全脑其他体素行功能连接分析,得到2组功能连接的差异脑区,对差异脑区的功能连接强度值与基于事件的前瞻性记忆(EBPM)评分及基于时间的前瞻性记忆(TBPM)评分行相关性分析。结果:WD组的MMSE评分、VFT评分、DST评分、TBPM评分和EBPM评分均较对照组低,差异均有统计学意义(均P<0.05)。与对照组相比,WD组左侧尾状核与双侧丘脑、双侧额上回、右侧额中回功能连接减低,右侧尾状核与小脑蚓部、双侧豆状核、双侧丘脑、双侧额上回、右侧角回功能连接减低。WD组右侧尾状核和右侧额上回间的功能连接强度值与EBPM评分呈正相关(r=0.508,P=0.028);右侧尾状核和右侧丘脑间的功能连接强度值与TBPM评分呈正相关(r=0.473,P=0.041);左侧尾状核和左侧丘脑间的功能连接强度值与TBPM评分呈正相关(r=0.462,P=0.047)。结论:WD患者认知障碍与纹状体-丘脑-皮质连接受损有关,尤其是尾状核与丘脑及额上回的功能连接减低有关。fMRI可作为WD患者脑功能障碍的重要研究手段。

长期驱铜治疗的肝豆状核变性患儿生长发育情况观察及其影响因素分析

目的观察长期接受驱铜治疗的肝豆状核变性(HLD)患儿生长发育情况并分析其影响因素。方法选择长期驱铜治疗的HLD患儿53例作为观察组,同期体检健康儿童53例作为对照组。收集受试者临床资料,采用Epiinfo7.5.3软件计算获得两组年龄别身高Z评分(HAZ)、年龄别体质量Z评分(WAZ)、年龄别BMI Z评分(BAZ)以评价儿童营养状况,采用Achenbach儿童行为量表评价两组儿童心理行为情况。采用多元逐步线性回归分析HLD患儿生长发育的影响因素。结果观察组身高、体质量、BMI、HAZ、WAZ、BAZ均低于对照组(P均<0.05)。观察组社交退缩、多动、攻击性、违纪评分及心理行为总分均高于对照组(P均<0.05),两组抑郁、交往不良、体诉、强迫性、分裂样评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。多元逐步线性回归分析结果显示,服药依从性、家庭平均月收入是长期驱铜治疗HLD患儿HAZ、WAZ、BAZ的影响因素,父母文化程度、服药信念是HLD患儿心理行为的影响因素(P均<0.05)。结论服药依从性、家庭平均月收入是患儿身高、体质量及BMI水平的影响因素,服药信念、父母文化程度是患儿心理行为的影响因素。

儿童2型神经纤维瘤并肝豆状核变性一例报告并文献复习

目的探讨1例2型儿童神经纤维瘤并肝豆状核变性的临床特点及基因突变情况。方法收集分析2型神经纤维瘤并肝豆状核变性患儿的临床资料及基因结果。结果患儿,男,5岁11个月龄,因不自主左眼睑下垂4天就诊,既往有眼球震颤、左侧内斜和视力下降。DNA测序显示ATP7B基因存在复合杂合突变,该变异为已知致病突变,其中16号外显子上的c.3443T>C错义突变,遗传自表型正常母亲;12号外显子上的c.2804C>T错义突变,遗传自表型正常父亲。NF2基因存在c.1009C>T(p.Gln337*)无义突变,该变异未见文献报道。结论确诊了1例2型神经纤维瘤并肝豆状核变性儿童,丰富了人类基因突变数据库,同时临床医生需提高对基因报告解读的重视和认识。

35岁以上肝豆状核变性患者的临床特征分析

目的总结年龄>35岁发病的肝豆状核变性(HLD)患者的临床特征。方法回顾性收集2018年4月—2023年4月四川大学华西公共卫生学院诊治的年龄>35岁发病的HLD患者的临床资料,根据HLD患者临床症状,分为混合型(n=13)、肝型(n=12)和脑型(n=5)。收集病例的性别、临床表现、确诊年龄、确诊距首发症状时间、家族史等信息;实验室检查,血常规、肝肾功能、血清铜、血清铜蓝蛋白、尿铜、凝血功能等指标以及影像学检查等情况。符合正态分布的计量资料多组间比较采用单因素方差分析;不符合正态分布的计量资料多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。计数资料组间比较采用Fisher确切概率法。结果30例HLD患者中,男女比例3∶1,平均年龄(46.13±5.88)岁,角膜K-F环阳性者占43.33%,肝硬化患者高达66.67%。三组间球蛋白、白球比、ALT、凝血酶原时间、国际标准化比率、部分活化凝血活酶时间差异均有统计学意义(F值分别为5.893、4.513、4.424、5.029、5.248、4.942,P值均<0.05)。结论35岁以后确诊HLD的患者男性居多,以混合型和肝型为主,肝脏和凝血功能情况较差,对于该年龄段不明原因的肝功能异常及肝硬化,应尽早筛查血清铜蓝蛋白、尿铜等指标,并进行肝肾功能和凝血功能的监测。

肝豆状核变性患者角膜K-F环与临床病情程度关系探讨

目的分析不同角膜K-F环分级的肝豆状核变性(WD)患者肝功能变化及其对治疗应答的影响。方法2016年2月~2022年12月联勤保障部队第九一医院眼科就诊或会诊的WD患者63例,在裂隙灯显微镜下检查进行K-F环分级。给予所有患者D-青霉胺治疗2~6个月。结果在63例WD患者中,发现角膜K-F环1级8例,2级14例,3级41例;临床肝型35例,脑型16例,其他类型5例和混合型7例,肝型、脑型、其他型和混合型患者角膜K-F环3级占比分别为62.9%、75.0%、60.0%和57.1%,各组间无显著性差异(P>0.05);在治疗6月末,22例角膜K-F环3级肝型患者血清总胆红素和谷丙转氨酶水平分别为(38.3±5.4)μmol/L和(92.4±10.5)U/L,显著高于9例2级患者【分别为(25.9±8.8)μmol/L和(46.5±11.3)U/L,P<0.05】或4例1级患者【分别为(16.3±3.2)μmol/L和(36.4±5.7)U/L,P<0.05】,而血清白蛋白和銅蓝蛋白水平分别为(26.4±6.4)g/L和(90.8±18.6)mg/L,显著低于2级患者【分别为(42.7±8.2)g/L和(187.5±13.4)mg/L,P<0.05】或1级患者【(46.9±10.1)g/L和(224.3±25.9)mg/L,P<0.05】。结论角膜K-F环3级的WD患者可能病情重,对治疗应答差,应予以特别关注和处理。

肝豆状核变性患者临床特征及基因突变位点分析

目的探讨肝豆状核变性患者临床特征及其基因突变位点变化情况。方法2017年1月~2022年12月我院诊治的肝豆状核变性患者79例,常规收集临床资料,采用高通量基因测序法进行ATP7B基因检测,应用ATP7B基因数据库比对基因突变位点。结果在本组79例肝豆状核变性患者中,肝型55例,脑型12例,混合型12例;肝型患者初次发病年龄显著小于脑型或混合型患者(P<0.05),而脑型患者出现K-F比例为100.0%,显著大于肝型的45.5%或混合型的66.7%(P<0.05);肝型患者血清AST、ALT和铜蓝蛋白水平分别为83.7(52.8,137.5)U/L、83.6(33.2,163.6)U/L和0.12(0.083,0.22)g/L,显著高于脑型患者【分别为29.6(21.3,46.1)U/L、27.5(18.9,38.8)U/L和0.031(0.011,0.058)g/L,P<0.05】或混合型患者【分别为37.2(27.8,56.4)U/L、23.2(18.4,45.0)U/L和0.057(0.040,0.096)g/L,P<0.05】;本组共检出11个ATP7B基因突变位点,混合型患者EX11、EX13/CDS13、EX16和EX18位点突变比例分别为41.7%、25.0%、25.0%和16.7%,显著高于肝型的7.3%、5.5%、3.6%和3.6%(P<0.05)或脑型的8.3%、8.3%、8.3%和0.0%(P<0.05),而肝型患者EX13和EX8位点突变比例分别为34.5%和7.3%,显著高于脑型的16.7%和0.0%(P<0.05)或混合型的16.7%和0.0%(P<0.05)。结论肝豆状核变性临床特征复杂多样,基因突变位点繁多,不同型别之间可能存在基因突变差异,值得进一步研究。

Wilson病患者合并脑白质病变临床相关的危险因素探讨

目的探讨Wilson病(WD)患者合并脑白质病变(WMLs)临床相关的危险因素。方法招募2022年8月至2023年6月期间在安徽中医药大学神经病研究所附属医院住院的43例WD合并WMLs患者作为研究组,以同时期住院的44例无WMLs的WD患者作为对照组,进行回顾性研究。比较两组患者一般资料、治疗前24 h尿铜、血清铜蓝蛋白、血清铁、血糖、血脂与同型半胱氨酸、尿酸、肌酐等临床检验指标间的差异,用二分类logistic回归分析筛选WD合并WMLs相关危险因素,Spearman相关性分析观察治疗前24 h尿铜与同型半胱氨酸之间的相关性。结果研究组患者的同型半胱氨酸、治疗前24 h尿铜高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),而两组患者的血清铜蓝蛋白、血清铁、血糖、血脂与尿酸、肌酐之间的差异无统计学意义(P>0.05)。二分类logistic回归分析显示同型半胱氨酸增高是WD合并WMLs的危险因素(OR=1.105,95%CI:1.013~1.205,P=0.024)。结论血清同型半胱氨酸增高是WD合并WMLs的危险因素。

一例K-F环阴性、颅脑MRI不典型Wilson病并文献复习

肝豆状核变性(Hepatolenticular degeneration,HLD)又称Wilson病(Wilson’s disease,WD),是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。Wilson病是一种罕见病、其临床表现多样,最常见的是肝脏、神经系统病变。该病主要通过铜代谢指标、Kayser-Fleischer(K-F)环、颅脑MRI及基因检测等检查进行诊断。本文将报道一例K-F环阴性、颅脑MRI不典型的Wilson病并进行相关文献复习,为不典型Wilson病的临床诊治提供借鉴。

肝豆补肾汤对雌性Wilson病模型TX小鼠下丘脑-垂体生殖内分泌的作用研究

目的:探讨肝豆补肾汤对雌性Wilson病TX小鼠下丘脑-垂体生殖内分泌的作用。方法:TX和正常对照小鼠随机分为对照组、Wilson病模型组、肝豆补肾汤,每组10只。观察雌性Wilson病TX小鼠下丘脑、垂体组织病理形态及超微结构是否发生变化。ELISA法检测小鼠血清中GnRH、FSH、LH、E_(2)含量,苏木精-伊红染色法观察小鼠下丘脑和垂体组织病理形态结构变化,小鼠促性腺激素细胞超微结构通过透射电镜观察,GnRH蛋白在小鼠下丘脑组织中的表达通过免疫组化法检测,并测定其平均光密度水平。观察小鼠妊娠率及产仔数。结果:与正常对照组相比,模型组TX小鼠血清中的GnRH、FSH、LH、E_(2)水平均下降(P<0.05),下丘脑、垂体内神经元数目减少,大量神经元出现核固缩,细胞边界模糊,具有严重的病理学变化,妊娠率及产仔率下降;与模型组相比,肝豆补肾汤组小鼠血清中的GnRH、FSH、LH、E_(2)水平均上升(P<0.05),下丘脑神经元数量相较于模型组增多,垂体组织细胞组织水肿及空泡样改变减少,GnRH蛋白表达升高(P<0.05),妊娠率及产仔率上升。结论:肝豆补肾汤可通过下丘脑-垂体对生殖功能的调控作用,改善生殖激素分泌水平,上调GnRH蛋白的表达水平,改善雌性Wilson病TX小鼠生殖损害。

肝豆补肾汤治疗男性肝豆状核变性合并生殖损害的理想点法综合疗效评价研究

目的:使用理想点法(TOPSIS法)综合评价肝豆补肾汤对男性肝豆状核变性合并生殖损害患者的临床疗效,为规范治疗男性肝豆状核变性合并生殖损害提供临床依据。方法:基于前期构建的肝豆状核变性疗效评价体系以及对男性肝豆状核变性合并生殖损害的临床调查和文献研究,制定专家调查问卷。通过德尔菲法(Delphi法)对结局指标进行赋权,确定权重系数。将60例男性肝豆状核变性合并生殖损害患者随机分为对照组和试验组各30例。对照组:西医常规排铜治疗(5%葡萄糖注射液250mL+二巯丙磺钠注射液20mg/kg,1次/d,连续静滴6d;间歇期2d予以葡萄糖酸钙注射液补钙)。试验组:在对照组的基础上予肝豆补肾汤治疗(1剂/d,早晚分服)。疗程:8d为1疗程,连续治疗4个疗程。应用TOPSIS法对60例男性肝豆状核变性合并生殖损害患者的结局指标进行临床疗效综合评价。结果:试验组的相对接近程度C值(0.878),高于对照组(0.122),更接近于最优治疗方案。结论:该研究表明肝豆补肾汤结合西药治疗男性肝豆状核变性合并生殖损害患者的临床疗效明显优于单纯西药治疗。

230例肝豆状核变性患者的临床特征分析

目的:总结肝豆状核变性患者的临床特征并分析。方法:回顾性分析2022年4月—2023年4月安徽中医药大学第一附属医院收治的230例肝豆状核变性患者的性别、年龄、病程、临床分型、临床表现、实验室/影像学检查结果。《肝豆状核变性诊断与治疗指南》作为肝豆状核变性诊断标准。根据患者临床表现特征,将入组患者分为3组:肝型、脑型、肝-脑型。3组间比较采用χ^(2)检验,3组中的两两比较均经过邦弗伦尼法(Bonferroni)校正。结果:230例患者中男146例,女84例,其中≤18岁者27例(11.7%)。肝型和脑型、肝型和肝-脑型的肝功能异常发生率存在统计学差异(均P<0.05)。脑型肝豆状核变性患者脑部影像学异常率高于肝型和肝-脑型(P<0.05),脑型患者有脑萎缩93例(89.4%),可能是由于铜沉积在脑组织中引起广泛变性,从而使脑室系统扩张,脑沟、脑裂增多增宽,造成脑萎缩。结论:肝豆状核变性多见青少年起病,临床表现主要为肝损害和神经系统损伤为主,脑型患者中脑萎缩多见,可能与铜离子沉积有关。

郑素军:罕见病肝豆状核变性的诊疗

记者问:什么是肝豆状核变性?发病率如何?郑素军教授:虽然肝豆状核变性被认为是罕见病或少见病,但实际上它是罕见病中的相对常见病,在全球范围内都有分布。它是由于ATP7B基因突变导致铜的转运、排泄障碍和代谢异常,铜在体内蓄积而引起的一种疾病,可以导致肝脏、脑部等多种组织器官的损伤。ATP7B基因突变的携带率大约是1/90,患病率大约在25~400/每百万人口。我国学者对安徽省三个县的调查数据。初步数据显示,每百万人口中大约有58.7人罹患肝豆状核变性,由此推算.

鲍远程从“毒瘀”论治肝豆状核变性

肝豆状核变性是由于ATP7B基因突变导致的遗传性铜代谢障碍性疾病,临床表现复杂多变,病因和发病机制亦十分复杂,属于极少数经过规范治疗可以取得较好临床效果的疑难罕见病。目前西医被广泛运用在临床上的驱铜药[例如D-青霉胺、二巯丙磺钠等]虽可在一定程度上改善患者的相关症状,但存在过敏、异质性等问题,且长期运用后可增加不良反应的发生率。鲍远程教授拥有56年的从事中医事业的经验,他不仅被誉为国家级名老中医,还是国家中医药管理局重点专科专病学术带头人,并且在他的研究团队里担任着重要的职位。他的临床经验十分丰富,他擅长将传统的中医理论与现代的诊断技巧相融合,能有效地治疗肝豆状核变性、痴呆、睡眠障碍、帕金森病、脑血管病和眩晕等疾病。鲍教授指出,铜毒是导致这种疾病的主要原因,且在疾病发展过程中易致瘀、致湿、致痰。故以清热解毒、祛痰化瘀、通腑利尿为原则,使用肝豆灵汤核心方加减来进行治疗。

Wilson病患者冲动性对数字成瘾倾向的影响及相关因素

目的探讨Wilson病(Wilson disease,WD)患者冲动性对数字成瘾倾向的影响及其相关因素。方法纳入66例WD患者为研究对象,根据临床表现分为脑型组42例、肝型组24例。采用网络成瘾量表(internet addiction test,IAT)评估患者网络成瘾倾向,总分>50分界定为具有网络成瘾倾向;使用Barratt冲动量表中文版(the Chinese version of the Barratt impulsiveness scale,11version,BIS-11-C)评估患者冲动性;手机依赖量表(mobile phone addiction index,MPAI)评估对手机使用的依赖程度;通过颅脑MRI检查患者病变脑区的部位和累计频次。结果66例WD患者中有数字成瘾倾向者45例(68.2%),其中脑型组中35例(53.0%)、肝型组中10例(15.2%),两组成瘾倾向者比例差异有统计学意义(P=0.001)。脑型组患者在BIS-11-C、MPAI量表多项因子分上高于肝型组(P<0.05)。所有患者MPAI量表中失控性因子分与BIS-11-C量表中的注意力冲动性因子分(r=0.499,P=0.001)、运动冲动性因子分(r=0.553,P=0.001)、无计划冲动性因子分(r=0.535,P=0.001)、冲动控制总分(r=0.653,P=0.001)正相关。线性回归分析显示注意力冲动性因子分与额叶病变(B=-1.634,P=0.018)相关联,失控性因子分与额叶病变(B=-3.609,P=0.023)相关联,戒断性因子分与丘脑病变(B=-5.047,P=0.007)、额叶病变(B=-2.204,P=0.024)相关联,逃避性因子分与顶叶病变(B=-1.867,P=0.032)相关联,低效性因子分与壳核病变(B=-1.789,P=0.016)、额叶病变(B=-1.592,P=0.044)相关联。结论脑型WD患者较肝型有更高的数字成瘾倾向,数字成瘾倾向与冲动性相关。WD患者的数字成瘾倾向可能与壳核、丘脑、额叶等多个脑区病变引起的冲动控制障碍有关。

肝豆补肾汤通过抑制铁死亡和内质网应激改善肝豆状核变性模型TX小鼠卵巢组织损伤

目的观察肝豆补肾汤对肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration,HLD)小鼠卵巢损伤的保护作用,并探究其分子机制。方法以TX小鼠作为HLD模型,将其分为HLD组、青霉胺组和肝豆补肾汤组,另设DL同系小鼠作为正常对照组。测量小鼠体质量、卵巢质量、卵巢系数。采用促性腺激素促排卵法观察小鼠的排卵情况。采用苏木精—伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色法观察小鼠卵巢的组织形态,透射电子显微镜下观察卵巢组织的超微结构。采用比色法测定血清铁含量,TBA法检测卵巢组织中丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量,微量酶标法检测卵巢组织中还原型谷胱甘肽(glutathione,GSH)及氧化型谷胱甘肽(oxidized glutathione,GSSG)水平。采用Western blot法检测小鼠卵巢组织铁死亡相关标志物前列腺素内过氧化物合酶2(prostaglandin-endoperoxide synthase 2,PTGS2)和谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)水平,及内质网应激通路相关蛋白[葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein 78,GRP78)、蛋白激酶核糖核酸样内质网激酶(protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase,PERK)、磷酸化PERK(phosphorylated PERK,p-PERK)、真核起始因子2α(eukaryotic initiation factor 2 alpha-subunit,eIF2α)、磷酸化eIF2α(phosphorylated eIF2α,p-eIF2α)、活化转录因子4(activating transcription factor 4,ATF4)和C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein,CHOP)]的表达水平。结果HE染色显示HLD组小鼠卵细胞形态结构受损严重,闭锁卵泡显著增加;透射电子显微镜下HLD组小鼠线粒体皱缩明显,出现内质网肿胀和脱颗粒等内质网应激表现。与正常对照组比较,HLD组小鼠卵巢质量、排卵数均显著降低(P<0.05),血清铁及卵巢组织中MDA、GSSG水平显著升高(P<0.05),卵巢组织中GSH水平、GSH/GSSG显著降低(P<0.05),卵巢组织中PTGS2、GRP78、p-PERK、p-eIF2α、ATF4、CHOP表达水平均显著升高(P<0.05),GPX4表达水平显著降低(P<0.05)。与HLD组比较,肝豆补肾汤组小鼠的卵泡形态、线粒体和内质网结构均显著改善,促排卵后排卵数显著升高(P<0.05),血清铁及卵巢组织中MDA和GSSG水平显著降低(P<0.05),卵巢组织中GSH水平和GSH/GSSG显著升高(P<0.05),卵巢组织中PTGS2、GRP78、p-PERK、p-eIF2α、CHOP表达水平显著降低(P<0.05),卵巢组织中GPX4表达水平显著升高(P<0.05)。结论肝豆补肾汤可减轻TX小鼠铜沉积诱导的卵巢损伤,其机制可能与抑制铁死亡和PERK通路介导的内质网应激有关。

血清铜蓝蛋白水平正常的肝豆状核变性患者临床特征分析

目的总结分析血清铜蓝蛋白(CP)水平正常的肝豆状核变性(WD)患者的临床特征。方法以血清CP≥200 mg/L为正常值,选取2018年1月至2022年10月住院治疗的血清CP水平正常的WD患者82例(CP正常组)作为研究对象,选取同一时间入院的血清CP<200 mg/L的WD患者82例作为对照,比较两组患者的一般资料、并发症、实验室检查结果、King评分等指标,以及治疗前后铜生化指标变化情况。结果CP正常组患者年龄大于对照组(P<0.001),肝型患者比例高于对照组(P<0.001),肝硬化、腹水发生率高于对照组(均P<0.05),总胆汁酸、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、γ-谷氨酰转移酶、血氨、D-二聚体、血清CP、血清铜、铜氧化酶、肝纤维化指标(透明质酸、层粘连蛋白、Ⅳ型胶原蛋白)、King评分高于对照组,白蛋白低于对照组,差异均有统计学意义(均P<0.05)。治疗后,CP正常组患者有58例再次入院,患者血清CP、血清铜、铜氧化酶水平均较治疗前下降(均P<0.001),44.83%(26/58)的患者治疗后血清CP水平仍≥200 mg/L;对照组治疗后有66例患者再次入院,仅患者的血清铜水平较治疗前下降(P=0.001)。结论血清CP水平正常的WD患者以肝型为主,年龄偏大,部分患者肝损害偏重,治疗后血清CP水平可轻度下降。

肝豆状核变性儿童临床表型与ATP7B基因突变谱变化研究

目的总结肝豆状核变性(WD)儿童临床表型特征及其ATP7B基因突变谱变化。方法2020年1月~2023年1月我院收治的WD患儿62例,其中肝病组41例(临床型11例和亚临床型30例)和神经病组21例(临床型6例和亚临床型15例),采用直接测序法检测外周静脉血ATP7B基因突变谱,登录ATP7B突变数据库,比对突变结果。采用火焰原子吸收光谱法检测24 h尿铜和血清铜蓝蛋白。结果肝病组起病年龄、角膜K-F环发生率、血清谷丙转氨酶和24 h尿铜水平分别为(6.1±2.5)岁、17.0%、(149.6±51.3)U/L和(157.0±25.7)μg,与神经病组【分别为(9.6±2.9)岁、76.1%、(67.1±11.0)U/L和(272.2±30.8)μg】比,差异均具有统计学意义(P<0.05);临床型肝病组起病年龄、角膜K-F环、血清胆汁酸、谷丙转氨酶和24 h尿铜水平分别为(6.8±1.9)岁、54.5%、(158.5±23.6)μmol/L、(279.6±17.5)U/L和(196.6±62.8)μg,与亚临床型肝病组【分别为(5.1±2.3)岁、3.3%、(16.1±4.1)μmol/L、(90.5±12.1)U/L和(118.1±41.0)μg】比,差异均具有统计学意义(P<0.05),临床型神经病组角膜K-F环、血清胆汁酸、谷丙转氨酶和24 h尿铜水平分别为100.0%、(26.8±5.8)μmol/L、(96.7±10.1)U/L和(376.5±48.9)μg,与亚临床型神经病组【分别为66.7%、(14.4±3.2)μmol/L、(48.5±5.2)U/L和(214.7±55.4)μg】比,差异均具有统计学意义(P<0.05);在ATP7B基因突变谱中,c.2333G>T(Arg778Leu)见于41个等位基因,等位频率占比为33.1%,其次为c.2975G>T(Pro992Leu),见于10个等位基因,等位频率占比为8.1%,再次为c.2621C>T(Ala874Val)、c.1708-5t>g(Ala874Val)和c.994G>T(Glu332stop),等位频率占比分别为4.8%、3.2%和3.2%;检测到错义突变34种,插入突变15种,剪切突变8种,无义突变5种;复合杂合突变45例,杂合突变7例,纯合突变10例;肝病组与神经病组前5致病变异基因(p.Arg778Le、p.Pro992Leu、p.Ala874Val、IVS4-5:t>g和p.Glu332stop)突变频率比较无统计学差异(P>0.05)。结论WD儿童以肝脏受累多见,排名前5位的致病变异有Arg778Leu、Pro992Leu、Ala874Val、Ala874Val和Glu332stop,因此为诊断可以优先选择检测这些热点基因,但基因检测可能无法预测临床表型。

短疗程针刺疗法治疗脑型肝豆状核变性吞咽功能障碍疗效观察

目的观察短疗程针刺疗法治疗脑型肝豆状核变性(WD)吞咽功能障碍的疗效。方法选择脑型WD吞咽功能障碍患者90例,随机分为针刺组、假针刺组和对照组,每组各30例。对照组给予常规药物治疗;针刺组在常规药物治疗的基础上采取针刺治疗,选取金津、玉液、人迎、廉泉、廉泉旁开、天突进行针刺或放血;假针刺组在常规药物治疗的基础上采取穴位旁开浅刺,不进行任何行针手法;每天1次,每周5次,2周为一个疗程。于针刺治疗前和治疗2周后进行疗效评估,使用表面肌电测试仪采集表面肌电图,MR3.14软件进行数据处理,记录相关肌群的频率中值(MF);采用洼田饮水试验(WST)和标准吞咽功能评价量表(SSA)评价患者吞咽功能;采用吞咽生存质量量表(SWAL-QOL)评价患者生存质量;采集患者静脉血,采用免疫比浊法检测血清白蛋白(Alb),评价患者营养状况。结果治疗后针刺组颏下肌群、舌骨下肌群MF高于假针刺组和对照组,假针刺组高于对照组(P<0.05或<0.01),三组咬肌、口轮匝肌MF比较差异无统计学意义(P均>0.05)。治疗后三组WST、SSA评分均较治疗前降低,且针刺组和假针刺组低于对照组(P<0.05或<0.01),针刺组与假针刺组比较差异无统计学意义(P均>0.05)。治疗后针刺组SWAL-QOL评分、血清Alb均较治疗前提高,且高于假针刺组和对照组(P均<0.01),假针刺组和对照组的SWALQOL评分、血清Alb无明显变化(P均>0.05)。结论短疗程针刺治疗对脑型WD吞咽障碍患者的颏下肌群、舌骨下肌群具有明显改善作用,通过改善吞咽功能进而提高患者的生活质量和营养状况。