双环克拉霉素衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

目的设计并合成一系列3-氧代-8,9;10,11-双脱水-N-去甲克拉霉素衍生物,进行体外抗肿瘤活性研究。方法以克拉霉素为起始原料,经脱除克拉定糖、羟基保护、氧化、脱除羟基保护基、去甲基化、酰化反应得到目标化合物。采用MTT法测定目标化合物对人纤维肉瘤细胞株HT1080、人口腔癌细胞株KB和人胃癌细胞株SGC-7901的增殖抑制活性。结果合成了10个结构新颖的双环克拉霉素衍生物,其结构经13C-NMR和HR-MS确证;其中,化合物12f和12g具有良好的抗肿瘤活性。结论合成的双环克拉霉素衍生物具有一定的抗肿瘤活性,为抗肿瘤创新药物研究提供了新思路。

依鲁替尼(Ibrutinib)合成路线图解

依鲁替尼(Ibrutinib)是一款由Pharmacyclics和Janssen Biotech公司联合研发的布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton′s tyrosine kinase,BTK)抑制剂,也是第一个BTK靶向治疗套细胞淋巴癌(MCL)的小分子药物.本文对依鲁替尼的合成工艺进行归纳总结,以期为依鲁替尼的合成路线设计提供新思路.

新型4-苯氧基吡啶类c-Met激酶抑制剂的合成和抗肿瘤活性研究

为了发现新型高活性c-Met激酶抑制剂,以2-氨基-4-氯吡啶为原料,经醚化、酰化、烷基化、还原和酰化等多步反应,制备了6种未见文献报道的4-苯氧基吡啶类化合物,化合物结构经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证.生物活性测试结果显示,6种化合物对MKN-45、A549、H460和HT-294种肿瘤细胞株具有很好的抗增殖活性,两种化合物对c-Met激酶具有很好的抑制活性.其中化合物7b抑制MKN-45、A549、H460和HT-29细胞株的IC 50值分别为1.89、5.14、0.74、0.60μmol/L.该化合物在1000 nmol/L和200 nmol/L的浓度下对c-Met激酶的抑制率分别为96.2%和82.8%,显示出了优异的抗肿瘤活性.

氢负理论与氧化还原反应

化学制药工艺的研究中,氧化还原反应尚存在诸多含混不清的问题。笔者通过对硼氢化钠的来源、还原机制和还原能力等现象进行思考,提出“氢负(H^(-))”的概念,进而推广至其他金属还原剂,比如LiAlH_(4)、Red-Al、DIBAL-H、Et_(3)SiH,分析指出其还原性都是由于硼(B)、铝(Al)、硅(Si)与氢(H)的电负性差导致氢负的产生。在传统催化氢化的自由基理论基础上提出了另外一种极性反应假说,并对生物催化氧化还原反应中的羰基还原过程进行了详细解释,进一步证实氢负理论的合理性。同时,笔者在氢负还原剂的基础上推导出氧化剂大多是氢氧正(HO+)或活性氧(+O–),揭示了氧化剂的共性特点,还对生物酶催化氧化反应案例剖析,结果显示氧化反应总是伴随还原反应。在氢负理论的指导下,笔者对多种涉及氧化还原的人名反应进行重新解读,修正或提出了更合理的机理假说,初步探讨了催化剂在氧化还原反应中的作用。最后,本文对氧化还原反应进行了精准定义,把极性反应划分为取代反应和氧化还原反应,揭示了氧化还原的本质特点在于发生“极性颠倒”。

多靶点酪氨酸激酶抑制剂Amuvatinib的合成

为了进一步研究和优化多靶点酪氨酸激酶抑制剂Amuvatinib的合成方法,以水杨腈为起始原料,经酯化、环化、关环、氯化反应得到关键中间体4-氯-苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶;以1,3苯并二氧戊环-5-甲胺为原料,以N,N’-硫羰基二咪唑(TCDI)为硫代酰胺试剂,与哌嗪合成关键中间体N-(1,3-亚甲二氧基苯-5-甲基)-4-哌嗪-1-硫代酰胺;两个中间体经亲核取代得到最终产物Amuvatinib,总收率41.1%。该方法操作简便,反应后处理相对简单,产物结构经过1H NMR和MS确认,纯度可达99.18%。

nNOS-CAPON偶联抑制剂的合成及抗焦虑研究

合成nNOS-CAPON偶联抑制剂并评价其抗焦虑作用。根据nNOS-CPAON蛋白结构域配体结合部位的结构特点设计并合成了一系列缬氨酸类化合物,通过评价化合物抑制nNOS-CAPON蛋白相互作用(PPI)的活性来筛选化合物,并通过高架十字迷宫实验验证其抗焦虑作用。设计并合成了两个系列共15个化合物,其中N-8具有较好的PPI抑制作用,且在高架十字迷宫实验中显著增加小鼠在开臂的停留时间,具有较强的抗焦虑作用。研究丰富了nNOS-CAPON偶联抑制剂的结构类型,并验证了该类型化合物的抗焦虑作用。

二氢杨梅素结构修饰及生物活性研究进展

二氢杨梅素是一种二氢黄酮醇,具有抗菌、抗炎、抗肿瘤以及保肝护肝等多种生物活性。由于其结构中的6个羟基导致其脂溶性差及生物利用度低,因此对其进行结构修饰以期提高生物利用度和生物活性。本文综述了二氢杨梅素的化学法结构修饰及其生物活性等研究工作,化学修饰方法涉及醚化反应、酯化反应和金属配合物等方法,合成的衍生物具有抗病毒、抗菌、抗氧化、神经保护以及抑制肿瘤细胞增殖等活性,并且提出二氢杨梅素结构修饰过程中存在的挑战及发展方向,为更好地开发二氢杨梅素衍生物提供技术服务。

小檗碱衍生物的合成及抗菌活性研究

小檗碱具有广谱抗菌活性,但抑菌效果不强。本文对小檗碱进行结构改造,获得了具有更高抗菌活性的小檗碱衍生物。将经典的FtsZ(Filamenting temperature-sensitive mutant Z)抑制剂PC190723衍生物的苯并噻唑类活性片段引入到小檗碱中,对小檗碱进行结构改造并对其进行体外抗菌活性实验。合成出了10个小檗碱衍生物,其中有5个化合物对金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗菌活性明显优于小檗碱。

贯叶金丝桃化学成分的分离与鉴定

目的研究藤黄科(Guttiferae)金丝桃属(Hypericum)贯叶金丝桃(Hypericum perforatum L.)的化学成分。方法采用正相硅胶色谱、反相ODS色谱、凝胶色谱及高效液相色谱等多种色谱方法对贯叶金丝桃体积分数95%乙醇提取物进行分离纯化。利用紫外、红外、核磁共振光谱,高分辨质谱及X-ray单晶衍射法对化合物的结构进行鉴定。结果从贯叶金丝桃中分离鉴定8个化合物,分别为perforxanthone A(1)、8-hydroxy-1,2,3-trimethoxyxanthone(2)、绵马酚D(3)、(S)-5-hydroxy-3,4-dimethyl-5-pentylfuran-2(5H)-one(4)、ent-4(15)-eudesmene-1β,6α-diol(5)、methyl-(E)-8-oxooctadec-9-enoate(6)、模绕酮酸(7)、白桦脂酸(8)。结论化合物1为新的氧杂蒽酮类化合物,化合物2-7为首次从该植物中分离得到。

西沙马尾藻共附生真菌Aspergillus sp.SYPUF41304次级代谢产物的分离与鉴定

目的对西沙马尾藻共附生真菌Aspergillus sp.SYPUF41304的次级代谢产物进行分离与鉴定。方法利用硅胶柱色谱、凝胶柱色谱、中压反相柱色谱及半制备高效液相色谱等分离手段对马尾藻共附生真菌Aspergillus sp.SYPUF41304的液体发酵提取物进行分离纯化,并利用核磁共振、质谱等波谱学方法,结合文献对照,确定化合物结构。结果最终从提取物中分离得到10个化合物,经鉴定为吲哚-3-甲醛(1H-indole-3-carboxaldehyde)(1)、吲哚-3-乙酸甲酯(methyl indole-3-acetate)(2)、环(L-脯氨酸-L-缬氨酸)(cyclo-L-prolyl-L-valine)(3)、brevianamide F(4)、asperterreusine A(5)、talaisocoumarin A(6)、3-甲基-6-羟基-8甲氧基-3,4-二氢异香豆素(3-methyl-6-hydroxy-8-methoxy-3,4-dihydroisocoumarin)(7)、3-甲氧基-6,8-二羟基-3-甲基-3,4-二氢异香豆素(3-methoxy-6,8-dihydroxy-3-methyl-3,4-dihydroisocoumarin)(8)、4-hydroxykigelin(9)和de-O-methyldiaporthin(10)。结论化合物按结构类型可分为生物碱和聚酮类等,化合物4~8均为首次从该属真菌中分离得到。所有化合物在4 mg·mL^(-1)浓度下,均未显示出抗细菌活性。

乳腺癌诊断小分子放射性探针的研究进展

乳腺癌严重威胁女性健康,临床上对其进行精准分型是有效治疗的前提,正电子发射断层扫描(positron emission computed tomography,PET)和单光子发射计算机断层扫描(single photon emission computed tomography,SPECT)技术正在乳腺癌诊断方面发挥重要作用,而放射性探针是PET和SPECT技术的核心,对乳腺癌诊断探针的研究进行总结和分析有望对开发新型探针和用好经典探针产生启迪。基于历年来国内外发表的关于乳腺癌诊断的小分子放射性探针的文献进行总结和分析,从乳腺癌的分型和活检技术遇到的挑战为切入点,介绍了PET和SPECT技术在乳腺癌诊断方面的独到优势,总结了靶向雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体-2的小分子探针的发现历程和研究进展,最后提出了目前主流探针[^(18)F]16α-氟雌二醇和[^(18)F]21-氟代呋喃基去甲孕酮在实际临床应用中遇到的问题和可能的解决办法,也对这些经典探针未来临床应用方面的研究方向提出了一些建议。现有乳腺癌诊断小分子放射性探针均存在脂溶性强、代谢特征不够优良的缺陷,开发新型探针以拓展核医学影像技术在乳腺癌诊断方面的应用具备重要的现实意义。

“科教研创”一体化模式在天然药物化学实验教学中的探索

天然药物化学实验课是天然药物化学理论课程教学的重要延伸和支撑,也是培养学生创新思维和创新能力的有效途径。目前大部分实验教学仍沿用传统教学模式,导致学生创新能力培养作用未充分体现。本研究以科学研究模式为核心、以夯实理论基础为前提、以培养研究能力为根本、以提升创新潜能为目标,在天然药物化学实验课程中首次提出了“科教研创”一体化的实验教学创新能力培养模式,为提升天然药物化学实验教学创新能力培养效能、实现创新型人才培养目标探寻新途径。

hPP10-Cu,Zn-SOD融合蛋白的制备、穿膜效应及其抗氧化、抗炎症功效

目的 探究人源性细胞膜穿透肽hPP10携带人源性抗氧化蛋白Cu,Zn-SOD的穿膜效应并观察其抗氧化、抗炎功效。方法利用RT-PCR技术扩增人源性SOD基因片段、酶切连接法构建重组质粒pET15b-Cu,Zn-SOD,pET15b-hPP10-Cu,Zn-SOD;利用镍柱亲和层析法、分子筛方法纯化Cu,Zn-SOD、hPP10-Cu,Zn-SOD融合蛋白并利用Western blotting法鉴定其正确性;利用免疫荧光法、荧光共定位实验、Western blotting法鉴定hPP10-Cu,Zn-SOD在细胞中的穿膜效应;利用Western blotting法鉴定hPP10-Cu,Zn-SOD融合蛋白穿膜时间梯度和浓度梯度效应;利用SOD酶活性测定试剂盒检测hPP10-Cu,Zn-SOD穿膜后的SOD酶活性;利用MTT法检测hPP10对细胞活性的影响。利用H2O2建立HEK293氧化应激细胞模型,通过流式细胞分析术(FCM)分析hPP10-Cu,Zn-SOD穿膜后细胞凋亡情况;并RT-qPCR分析hPP10-Cu,Zn-SOD穿膜后凋亡相关因子的表达情况;通过ROS检测分析hPP10-Cu,Zn-SOD穿膜后抗氧化能力。TPA诱导建立小鼠耳部炎症模型(5只/组,共4组),然后RT-qPCR分析hPP10-Cu,Zn-SOD穿膜后,NFκB,IL-1β、IL-6、TNFα因子的转录情况;Western blotting检测NFκB p65、p-NFκB p65、IL-1β、TNFα基因的表达;免疫组化分析炎性因子p-NFκB p65、TNFα基因的表达。结果 成功构建了重组质粒pET15b-Cu,Zn-SOD,pET15b-hPP10-Cu,Zn-SOD,并获得Cu,Zn-SOD蛋白和hPP10-Cu,Zn-SOD融合蛋白;免疫荧光试验结果表明5μmol/L浓度的hPP10-Cu,Zn-SOD转导HEK293细胞具有明显的穿膜效应;荧光共定位实验显示融合蛋白hPP10-Cu,Zn-SOD入胞后定位在细胞膜内,部分蛋白定位在细胞核内;Western blotting实验结果表明hPP10-Cu,Zn-SOD转导Hela(P<0.05),HEK293(P<0.01)细胞具有浓度依赖性,细胞内hPP10-Cu,Zn-SOD存在可持续24 h;5μmol/L的hPP10-Cu,Zn-SOD转导细胞具有较好的抗氧化活性(P<0.01);MTT结果显示高达10μmol/L浓度的hPP10-Cu,Zn-SOD对于细胞活力的影响小。在氧化应激模型中,FCM结果显示hPP10-Cu,Zn-SOD融合蛋白孵育细胞降低了细胞的早期凋亡(P<0.01)和晚期凋亡(P<0.05);RT-qPCR结果显示hPP10-Cu,Zn-SOD融合蛋白孵育细胞使Bcl2、Mcl1、Deptor等抗凋亡因子升高(P<0.05),降低了Bad、P21、P27等促凋亡因子的表达(P<0.05);ROS结果显示hPP10-Cu,Zn-SOD融合蛋白孵育细胞显著降低了细胞内的活性氧含量(P<0.01)。在炎症模型中,hPP10-Cu,Zn-SOD融合蛋白可显著降低IL-1β、IL-6、TNFα因子的转录(P<0.05);p-NFκB p65、IL-1β及TNFα的表达都呈现了抑制作用(P<0.05);hPP10-Cu,Zn-SOD融合蛋白处理组较Cu,Zn-SOD蛋白处理组,降低了炎性因子p-NFκB p65及TNFα基因的表达(P<0.05)。结论 融合蛋白hPP10-Cu,Zn-SOD具有明显的穿膜入胞、抗氧化、抗炎功效,且对细胞毒副作用很小。这些结果为hPP10作为新的递送载体奠定基础,也为hPP10-Cu,Zn-SOD应用于护肤品等提供了理论依据。

氮氧自由基衍生物及其生物活性的研究进展

氮氧自由基是一类稳定的有机自由基,因其结构中具有N-O·及未成对电子等而表现出诸多特性,可作为自旋标记物用于探索生物反应机制,具有磁学性质可用于多功能磁性分子材料的开发,具有阻聚和催化作用可用于有机反应中的阻聚剂和催化剂等。更重要的是其具有抗氧化、抗肿瘤等多种生物活性,在新药的研发方面备受人们关注,如将氮氧自由基自旋标记于抗癌药物鬼臼毒素可起到增效减毒,易于机体吸收等作用,得到了新的抗癌药物4-[4″-(2″,2″,6″,6″-四甲基哌啶氮氧自由基)氨基]-4′-去甲基表鬼臼毒(GP-7)。通过引入药效团对氮氧自由基进行结构修饰,或将其自旋标记于中药活性成分等,从而得到高效低毒的新化合物,是寻求新药物的有效途径。对新型氮氧自由基衍生物及其生物活性等方面的研究进行归纳总结,旨在为开发利用氮氧自由基,寻找治疗疾病新药物提供理论依据。

AIDD与CADD提升药物成功率的思考

随着人工智能(AI)和计算科学的迅速发展,特别是人工智能药物设计(AIDD)与计算机辅助药物设计(CADD)技术的引入,自然语言处理、图像识别、深度学习和机器学习等多种技术为新药开发提供了革命性的新途径,大幅提升了研发流程的效率和成功率。在药物发现过程中,AI技术加速了药物靶点的识别、候选药物的筛选、药理评估及质量检验,有效降低了研发风险和成本。本文深入探讨AIDD和CADD技术在药物研发中的应用,分析它们在提升药物设计成功率和药物研发效率方面的思考与探索,并探讨这些技术的未来发展趋势及可能面临的挑战。

天然低共熔溶剂促进纤维素酶水解橄榄苦苷的研究

橄榄苦苷酶水解产物具有良好的生物活性,为了促进纤维素酶水解橄榄苦苷,本研究通过天然低共熔溶剂(natural deep eutectic solvent,NADES)对纤维素酶稳定性的促进作用,形成NADES-纤维素酶溶剂系统促进橄榄苦苷的酶水解。以橄榄苦苷酶水解率为指标,考察温度、pH和DES种类及浓度对纤维素酶水解橄榄苦苷的影响。结果表明:在50℃,pH=5时水解3 h,以10%(V/V)DES-5(甜菜碱∶1,4-丁二醇=1∶2,n/n)为溶剂系统的橄榄苦苷酶水解率是缓冲液的1.7倍;证明以氯化胆碱或甜菜碱为氢键受体(hydrogen bond acceptor,HBA),多元醇为氢键供体(hydrogen bond donor,HBD)的NADES对增强纤维素酶稳定性、促进橄榄苦苷酶水解具有良好的效果,为高效制备橄榄苦苷酶水解产物提供了科学依据。

SARS-COV-2 M^(pro)抑制剂2-(2-氯苯基)-7-(异喹啉-4-基)-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-6,8-二酮的合成

目的研究SARS-COV-2 M^(pro)抑制剂2-(2-氯苯基)-7-(异喹啉-4-基)-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-6,8-二酮(1)的合成方法,为其深入研究和其衍生物的合成提供借鉴方法。方法以(2-氯苯基)乙酸甲酯为起始原料,经亲电取代、还原、磺酰化、环化、选择性水解得到3-(2-氯苯基)-1-乙氧羰基环丁烷-1-甲酸(6),在三乙胺存在下,化合物6与叠氮磷酸二苯酯反应,生成的酰基叠氮化合物经Curtius重排生成相应的异氰酸酯;再与4-氨基异喹啉反应,并在碳酸钠的作用下进一步环合生成目标化合物。结果中间体及目标化合物的化学结构经^(1)H-NMR、^(13)C-NMR、ESI-MS确证。结论对化合物6的合成路线进行了优化;通过化合物6获得了一条更精简的化合物1的合成路线,该路线既避免了有毒的三光气的使用,也避免了副反应的发生;通过制备型HPLC得到化合物1的两个顺反异构体,并使用NOESY确定了化合物的构型。

肾茶地上部分丹参素衍生物的分离与绝对构型的确定

目的对肾茶(Clerodendranthus spicatus(Thunb)C Y Wu ex H.W.Li)地上部分的化学成分进行研究,进一步丰富其物质基础。方法采用加热回流提取法对肾茶的干燥地上部分进行提取,联合应用硅胶、ODS及高效液相色谱等多种色谱法对肾茶地上部分提取物的化学成分进行分离纯化,结合圆二色光谱、核磁、质谱等波谱技术以及化学反应的方法,鉴定化合物的结构,确定其绝对构型。结果从肾茶地上部分分离鉴定了7个丹参素衍生物,分别为(R)-迷迭香酸(1)、(R)-迷迭香酸甲酯(2)、(R)-迷迭香酸乙酯(3)、2R-羟基-3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(4)、2R-羟基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸(5)、2R-羟基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯(6)和2R-羟基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸乙酯(7)。结论化合物4为首次从肾茶属植物中分离得到。此外,发现对于α-羟基羧酸类化合物,即使是只有一个手性中心,也不能仅仅通过旋光值的比对确定其绝对构型。本文所提供的方法为该类成分构型的研究提供了借鉴。

沙利度胺的结构修饰与生物活性研究进展

沙利度胺是一种合成类谷氨酸衍生物,在1957年作为镇静和止吐的非巴比妥类药物在德国上市,后因致畸作用而被禁止生产和销售。近年来,大量研究表明沙利度胺具有广泛的药理活性,包括抑制血管生成、抗炎、抗肿瘤、镇痛、抗纤维化等。虽然沙利度胺具有广泛的生物学活性,但因水溶性差、口服生物利用度低、药代动力学性质差等特点限制了其临床应用。为了克服这些缺点,国内外研究人员通过对沙利度胺母体骨架进行化学修饰,设计并开发了大量结构新颖、活性强的沙利度胺衍生物。综述了近20年来沙利度胺的结构修饰与其活性研究进展,为沙利度胺衍生物的进一步开发提供参考。

小槐花叶黄酮碳苷类成分的分离与结构鉴定

目的对小槐花(Ohwia caudata(Thunberg)H.Ohashi)叶的化学成分进行研究,丰富其物质基础。方法采用加热回流提取法对小槐花干燥叶进行提取,综合利用多种色谱法对小槐花叶的化学成分进行分离纯化,采用核磁共振波谱和质谱技术对其进行结构鉴定。结果从小槐花干燥叶体积分数70%乙醇提取物中分离鉴定了异牡荆苷(1)、牡荆苷(2)、芹菜素-6,8-二-C-β-D-吡喃葡萄糖苷(3)、异肥皂草苷(4)、异牡荆素-2″-O-鼠李糖苷(5)、当药黄素(6)、异当药黄素(7)、2″-O-鼠李糖基当药黄素(8)、2″-O-鼠李糖基异当药黄素(9)、异荭草素(10)、荭草素(11)、异荭草素2″-O-鼠李糖苷(12)、日当药黄素(13)、2″-O-鼠李糖基日当药黄素(14)、异金雀花素-7-O-葡萄糖苷(15)等15个黄酮碳苷类成分。结论化合物4、5、7、11-15为首次从小槐花属植物中分离得到。