基于系统遗传学的细胞黏附分子1介导睡眠剥夺诱发焦虑样行为的基因-表型关联网络分析

目的探讨杏仁核细胞黏附分子1(CADM1)参与急性睡眠剥夺诱导焦虑情绪的可能分子机制。方法将16只8周龄C57BL/6J小鼠随机分为对照组和对氯苯丙氨酸(PCPA)诱导急性睡眠剥夺组(PCPA组),PCPA组小鼠连续2 d在8∶00~9∶00 amip给予PCPA(300 mg∙kg^(-1)悬浊液),对照组小鼠ip给予等量生理盐水。翻正反射实验检测小鼠睡眠潜伏期和睡眠时间,旷场实验和高架十字迷宫实验检测小鼠的焦虑样行为;Western印迹法和免疫荧光法检测CADM1在小鼠杏仁核中的表达水平;利用GeneNetwork数据库进行小鼠杏仁核Cadm1基因-基因表达关联分析,筛选关键候选调控基因,并构建Cadm1-焦虑行为表型网络;qPCR实验检测关键候选调控基因的mRNA表达水平。结果与对照组小鼠相比,PCPA组小鼠睡眠潜伏期显著延长(P<0.01),睡眠时间显著缩短(P<0.01),提示PCPA诱导急性睡眠剥夺小鼠模型构建成功。旷场实验中,PCPA组小鼠在旷场中心区域的活动时间和活动距离均显著低于对照组小鼠(P<0.05)。高架十字迷宫实验中,PCPA组小鼠进入开放臂次数百分比和在开放臂停留时间百分比均显著低于对照组小鼠(P<0.05)。Western印迹法和免疫荧光实验结果显示,PCPA组小鼠杏仁核CADM1蛋白表达水平显著低于对照组(P<0.05)。基于基因-行为学关联网络分析表明,Cadm1与25个焦虑样行为相关基因显著相关。Cadm1共表达基因富集分析表明,Cadm1与γ-氨基丁酸(GABA)能突触信号通路相关(P=4.31e-09),经基因-表型相关联分析筛选获得关键候选基因为亨廷顿蛋白相关蛋白1(Hap1)(r=0.705,P=1.09e-08)、肌醇1,4,5-三磷酸受体1(Itpr1)(r=-0.751,P=3.34e-10)、γ-氨基丁酸A型受体δ亚基(Gabrd)(r=-0.836,P=3.93e-14)、γ-氨基丁酸受体β1亚基(Gabrb1)(r=0.732,P=1.50e-09)和肾上腺素能受体α2A(Adra2a)(r=0.759,P=1.73e-10)。qPCR结果显示,Cadm1可能的关键调控基因Hap1,Gabrb1和Adra2a mRNA水平明显上调(P<0.05,P<0.01),Itpr1和Gabrd mRNA水平明显下调(P<0.01)。结论急性睡眠剥夺导致杏仁核中Cadm1表达水平下调,并通过影响GABA能突触信号通路Hap1,Gabrb1,Adra2a,Itpr1和Gabrd基因表达,诱导焦虑样行为的发生。

淫羊藿苷对抑郁症模型小胶质细胞表型转化的调控作用

探索淫羊藿苷抗抑郁的作用机制,将SPF级KM小鼠分为空白组、模型组、盐酸氟西汀组(10 mg/kg)、淫羊藿苷高(50 mg/kg)、低(25 mg/kg)剂量组。除空白组外,其余各组小鼠采用56 d慢性不可预知温和应激建立抑郁症模型。造模第1 d开始灌胃给予各组小鼠相应药物,连续56 d。于给药后第53~56 d,进行行为学测试。末次给药后,取材。酶联免疫吸附剂实验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测脑组织匀浆白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)、白细胞介素10(interleukin-10,IL-10)、五羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、多巴胺(dopamine,DA)、去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)水平;实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR,RT-PCR)检测脑组织中IL-6、IL-10、诱导性一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、分化簇206(cluster of differentiation 206,CD206)mRNA表达;蛋白免疫印迹(Western blot)检测脑组织iNOS、CD206蛋白表达。体外培养小鼠小胶质细胞(BV-2),采用细胞增殖与毒性检测试剂盒(Cell Counting Kit-8,CCK-8)法检测淫羊藿苷的细胞毒性。BV-2细胞暴露于100μg/mL脂多糖及15μg/mL、25μg/mL的淫羊藿苷24 h后,收集细胞。免疫荧光技术检测细胞iNOS、CD206蛋白表达。研究结果表明,慢性不可预知温和应激致抑郁症模型制备成功,淫羊藿苷可降低抑郁症小鼠脑组织IL-6水平及IL-6、iNOS mRNA表达,升高脑组织IL-10、5-HT、DA、NE水平及IL-10、CD206 mRNA表达;降低脑组织iNOS蛋白,升高CD206蛋白表达;改善模型小鼠抑郁症样行为。淫羊藿苷可降低LPS刺激的BV-2细胞iNOS蛋白表达,升高CD206蛋白表达。结果表明,淫羊藿苷抑制小胶质细胞M1表型转化,促进M2表型转化,从而改善模型小鼠抑郁样行为。

白术多糖对CUMS模型小鼠抑郁样行为及其脑肠轴和HPA轴的影响

本研究旨在观察白术多糖(Atractylodes macrocephala polysaccharides,AMP)对动物慢性不可预知应激模型(chronic unpredictable mild stress,CUMS)小鼠抑郁样行为及其脑肠轴和下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)的影响,以揭示AMP在抗抑郁方面的多靶点作用。采用CUMS方式建立小鼠抑郁模型,将小鼠随机分为空白组、模型组(CUMS)、AMP低剂量组(2.5 mg/kg)、AMP中剂量组(5 mg/kg)、AMP高剂量组(10 mg/kg)及氟西汀组(0.6 mg/kg)。观察AMP对各组小鼠的行为学指标包括糖水偏好、悬尾静止时长和强迫游泳静止时长;小鼠下丘脑中神经递质包括5-羟色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)、去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)、多巴胺(dopamine,DA)含量;小鼠血清中炎症因子和激素水平包括白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、促肾上腺皮质激素(adrenocor ticotropic hormore,ACTH)、皮质酮(corticosterone,CORT)含量;小鼠海马区尼氏体神经元细胞;小鼠结肠中嗜铬粒蛋白A(chromogranin A,CgA)表达量等指标的影响。结果表明:AMP组(2.5、5、10 mg/kg)显著改善CUMS抑郁小鼠的各项行为指标(P<0.05);恢复CUMS抑郁小鼠受损的尼氏体(P<0.05);回调小鼠结肠中CgA表达量和5-HT水平(P<0.05)并呈现量效关系。同时,AMP还显著回调CUMS抑郁小鼠脑内5-HT、NE、DA水平(P<0.05),及血清中IL-6、CORT和ACTH的水平(P<0.05)。AMP通过调节脑-肠轴和HPA轴的多靶点作用,展现出对抗抑郁样行为的潜在治疗作用。

基于网络药理学和实验验证探究石菖蒲挥发油抗抑郁的作用机制

利用网络药理学和实验验证研究石菖蒲挥发油成分抗抑郁的作用机制。首先,检索TCMSP、CNKI和PubChem数据库收集挥发油成分;运用SwissTargetPrediction数据库获取挥发油成分靶点;利用DisGeNET、DrugBank、GenCards、OMIM和TTD数据库获取抑郁症疾病靶点。然后通过Venn、Cytoscape 3.10.1、String和DAVID数据库分析石菖蒲挥发油抗抑郁的潜在活性成分、核心靶点及作用通路之间的关系。最后,通过建立抑郁样小鼠模型进行实验验证。网络药理学结果显示石菖蒲挥发油抗抑郁的活性成分可能为香树烯、α-蒎烯、β-细辛醚等8种化学成分;关键靶点可能为前列腺素内过氧化物合酶2(prostaglandin-endoperoxide synthase 2,PTGS2)、白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α);主要富集于核因子κB受体(nuclear factor kappa B,NF-κB)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、白细胞介素-17(interleukin-17,IL-17)等信号通路。动物实验结果显示,石菖蒲挥发油能明显减少小鼠抑郁样行为,改善小鼠抑郁状态,显著下调抑郁小鼠海马PTGS2、IL-1β、IL-6和TNF-αmRNA表达量(P<0.01),减少小鼠海马PTGS2及离子钙接头蛋白抗原(ionized calcium-binding adaptor molecule-1,Iba1)阳性细胞数量。上述研究表明石菖蒲挥发油能够有效地改善抑郁症,其作用机制可能与抑制NF-κB、TNF、IL-17信号通路有关。

Cyclin D1在黄芪甲苷诱导BMSCs向神经元样细胞分化中的表达

目的:研究黄芪甲苷诱导骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)分化的特点和诱导过程中Cyclin D1的表达特点。方法:采用100 mg·L^(-1)黄芪甲苷诱导BMSCs分化,在1、12、24 h倒置显微镜观察细胞形态变化,免疫细胞化学方法观察巢蛋白(Nestin)、神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)、Cyclin D1的表达,RT-PCR检测Cyclin D1 mRNA的表达。结果:收集获得的骨髓细胞采用原代和传代培养,至第3代BMSCs细胞基本纯化。经100 mg·L^(-1)黄芪甲苷作用后,部分细胞自胞体长出突起,形态似神经元样细胞且表达Nestin和NSE抗体,Nestin的表达时相早于NSE且表达强度高于NSE(P<0.05)。在药物作用1 h后,BMSCs细胞Cyclin D1不论在基因转录水平还是在蛋白表达水平均出现大幅度下调,此时BMSCs开始有Nestin的表达;药物作用12、24 h,BMSCs细胞Cyclin D1表达与药物作用前表达水平无显著性差异(P>0.05)。结论:黄芪甲苷可能首先通过调整细胞周期,延长了G1期向S期转变的时间,从而启动了BMSCs的分化程序,诱导BMSCs向神经干细胞分化。在黄芪甲苷的营养作用下,细胞的突起进一步生长并向神经元分化。

超声微泡辅助治疗对大鼠脑缺血再灌注损伤的治疗效果探讨

目的:探讨超声微泡辅助治疗对大鼠脑缺血再灌注损伤的治疗效果。方法:采用线栓法制备大鼠脑缺血再灌注模型,取造模成功的40只大鼠随机分为微泡组(超声辐照+微泡+溶栓)和对照组(超声辐照+溶栓)各20例。2组大鼠均以1次·d^(-1)的频率接受治疗,持续治疗15 d。溶栓治疗结束后,比较2组血栓清除评分、神经损伤严重情况、脑组织含水率。结果:分组后3、6 h微泡组血栓清除评分高于对照组(P<0.05);分组后10、15 d微泡组改良神经功能缺损评分(modified neurological severity scores,mNSS)评分均低于对照组(P<0.05);分组后8 d,微泡组脑组织含水率低于对照组(P<0.05)。结论:超声联合微泡用于脑缺血再灌注大鼠,有助于血栓的清除,能够减轻神经损伤及脑组织含水率。

探讨防己生物碱成分防治阿尔茨海默病的作用机制——基于网络药理学和分子对接

本文基于网络药理学和分子对接的方法探究防己中主要生物碱成分防治阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)的作用机制.在中药系统药理学数据库与分析平行(TCMSP)数据库中进行检索得到防己中主要生物碱成分共6种,在Swiss Target Prediction和Disgenet数据库检索得到生物碱和AD的相关靶点,在Venny 2.1.0平台中获得交集靶点,运用STRING数据库绘制蛋白质相互作用网络.通过DAVID数据库进行京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路分析,在Cytoscape 3.9.0软件中绘制“药物成分-作用通路-作用靶点-疾病”网络.将生物碱成分与抗AD主要靶点蛋白结果导入到Discovery Studio软件进行分子对接验证.研究结果表明,防己中6种主要生物碱成分与AD的47个核心靶点相关,可能通过34条相关作用通路发挥作用.其中度值较大的生物碱成分包括木兰花碱、蝙蝠葛任碱、粉防己碱等;关键作用靶点有丝裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)、丝裂原激活蛋白激酶激酶1(MAP2K1)、蛋白激酶B1(AKT1)等;主要的作用通路包括丝裂原活化蛋白激酶信号通路、神经活性配体-受体相互作用通路、钙离子信号通路、磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B信号通路等.以上结果表明,防己中主要生物碱成分在防治AD方面具有“多成分、多靶点、多途径”的特点,为未来研究防己中主要生物碱成分防治AD的作用机制提供了理论基础.

环状RNA在大脑功能调控及药物成瘾中的作用研究进展

环状RNA(circRNA)是一类新兴的内源性非编码RNA,在大脑中广泛表达,并在多种生物学过程中发挥重要作用。研究发现,circRNA通过吸附微RNA、结合蛋白质和翻译多肽等多种机制,在神经发育、突触可塑性和神经退行性疾病等大脑生理病理过程中扮演关键角色。在药物成瘾领域,circRNA的表达在成瘾动物模型和成瘾者大脑中显著改变,调控涉及伏隔核、前额叶皮质等构成奖赏环路脑区的神经适应性变化。此外,成瘾相关circRNA还与神经递质系统、信号传导通路以及神经炎症反应等密切相关,通过调控药物成瘾相关的基因表达网络,影响药物成瘾的形成和维持。本文就circRNA的生物发生和调控机制,及其在大脑生理病理功能调控和在药物成瘾中的作用进行综述,以期为探究药物成瘾的病理机制提供新的视角。

2,5-二甲氧基-4-甲基苯丙胺对大鼠眶额叶皮质低γ和高频振荡的影响

目的 探究经典致幻剂2,5-二甲氧基-4-甲基苯丙胺(DOM)致精神障碍的潜在电生理机制。方法 对成年雄性SD大鼠进行眶额叶皮质(OFC)微丝电极阵列植入手术,术后恢复1周,采用自身对照按以下给药顺序依次ip给药:DOM(0.5,1.5和3.0 mg·kg^(-1)),DOM 3.0 mg·kg^(-1)+5-羟色胺2A(5-HT_(2A))受体拮抗剂凯坦色林1.0 mg·kg^(-1),DOM 3.0 mg·kg^(-1)+5-HT_(2C)受体拮抗剂SB242084 3.0 mg·kg^(-1),凯坦色林1.0 mg·kg^(-1),SB242084 3.0 mg·kg^(-1)。每次药物处理前ip给予生理盐水作为对照组。每次药物处理间隔洗脱期1周。用Plexon在体多通道记录系统记录大鼠OFC脑区场电位,分析给药前后大鼠场电位变化。结果 与对照组相比,DOM(0.5,1.5和3.0 mg·kg^(-1))能够增加OFC脑区高频振荡(HFO)功率(P<0.05),降低低γ振荡功率(P<0.05,P<0.01);凯坦色林1.0 mg·kg^(-1)能够拮抗DOM引起的低γ(P<0.01)和HFO(P<0.05)功率的变化,SB242084 3.0 mg·kg^(-1)无拮抗作用。结论 DOM引起的幻觉等精神神经系统障碍可能与5-HT_(2A)受体介导的OFC脑区低γ振荡功率降低和HFO功率增加有关。

铁代谢介导的抗抑郁机制及中医药调控研究进展

抑郁症患病率逐年攀升,目前发病机制复杂,病因尚未明确。脑铁代谢稳态在中枢神经系统中发挥重要作用,其失衡与抑郁症等精神疾病的发病密切相关。临床及动物研究结果显示,铁过载和铁不足均可诱发抑郁症,而铁不足还可能进一步导致认知障碍。尽管如此,当前对于铁代谢与抑郁症的研究仍处于初期阶段,脑铁稳态失衡引起抑郁症的机制尚未完全阐明。中医药在抗抑郁治疗中展现出显著的临床疗效,尤其在调节铁代谢以治疗抑郁症方面具有巨大潜力。本文综述了铁代谢介导的抗抑郁机制及中医药对其调控研究的进展,旨在为阐明脑铁稳态失衡导致抑郁疾病发生的机制以及中医药在这一领域的开发利用提供新的思路和参考。

5-HT_(2A)受体反向激动剂LPM6690061对AD大鼠精神病性症状的治疗作用及机制

旨在研究5-HT_(2A)受体反向激动剂LPM6690061对阿尔茨海默伴发精神病性症状大鼠模型的作用及其相关作用机制。建立双侧海马注入β-淀粉样蛋白(Aβ)AD大鼠模型,采用DOI诱导AD大鼠出现精神病相关行为表型,灌胃给予3.0 mg/kg LPM6690061进行体内药效学及机制研究。采用Western Blot(WB)检测LPM6690061对磷酸化蛋白激酶B(P-AKT)、磷酸化环磷腺苷效应元件结合蛋白(P-CREB)、脑源性神经营养因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)在海马中表达水平的影响;采用尼氏染色观察海马区神经细胞形态和数量的改变;高尔基染色检测LPM6690061对大鼠海马树突棘密度的影响。结果表明,LPM6690061可显著减轻DOI诱导的大鼠甩头。在新物体识别试验中,LPM6690061显著改善了Aβ引起的认知障碍。前脉冲抑制测试中,LPM6690061显著提高了ADP大鼠的前脉冲抑制率。LPM6690061可增加ADP大鼠海马区P-AKT、P-CREB、BDNF的蛋白表达水平,增加海马区神经元数量,显著缓解由聚集态Aβ造成的树突棘密度降低。上述研究结果表明,LPM6690061可以通过AKT/CREB/BDNF途径改善由Aβ沉积对突触可塑性的影响,从而减轻ADP大鼠精神症状,改善ADP大鼠认知障碍。

2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺对自由活动小鼠次级视觉皮质V2区γ振荡的作用

目的研究5-羟色胺2A受体(5-HT2AR)激动剂2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺(DOI)对自由活动小鼠次级视觉皮质V2区场电位的影响。方法将C57BL/6J小鼠手术埋置皮质脑电(ECOG)电极,恢复7 d后ip给予1%DMSO(溶剂),记录次级视觉皮质V2区局部场电位(LFP)30 min;而后ip给予DOI 2.0 mg·kg^(-1),记录该区LFP 30 min;最后ip给予5-HT2AR拮抗剂氟利色林0.3 mg·kg^(-1),记录该区LFP 30 min。将数据导入Neuro Explorer软件进行频谱分析,用GraphPad Prism 8.0.2软件分析给药前后γ振荡和θ振荡功率谱密度变化,用Matlab软件分析θ振荡和γ振荡相位振幅耦合。结果与给予溶剂相比,给予DOI 2.0 mg·kg^(-1)可显著增高次级视觉皮质V2区γ振荡(30~80 Hz)功率(P<0.05)和θ振荡(4~7 Hz)功率(P<0.05),显著降低θ振荡和γ振荡相位振幅耦合调制指数(P<0.01);氟利色林可逆转DOI引起的次级视觉皮质V2区γ振荡和θ振荡功率的增高(P<0.05)。结论DOI的致幻作用可能与其增高小鼠次级视觉皮质V2区γ振荡和θ振荡功率及降低θ振荡和γ振荡相位振幅耦合有关。

加味天王补心丹对模拟高原暴露模型大鼠睡眠的改善作用及其机制

目的探讨加味天王补心丹(JWBXD)对模拟高原暴露大鼠失眠的改善作用及其机制。方法(1)将30只SD大鼠随机分为正常对照组、模型组、模型+JWBXD(9.6 mg·kg^(-1))组、模型+天王补心丹(TWBXD,9.6 mg·kg^(-1))组和模型+地西泮(DZP,3 mg·kg^(-1))组。大鼠进行植入子手术,除正常对照组外,其余大鼠置入模拟5000 m海拔高原的低压低氧动物实验舱内,连续7 d。每天9∶00 ig给予相应药物,采用无线生理信号遥测系统进行信号采集和睡眠分析,观察药物对模拟高原暴露模型大鼠睡眠时间和睡眠结构的影响。(2)将40只SD大鼠随机分为5组,分组、造模和给药同(1),实验过程中每天观察大鼠一般状态并监测体重,造模第7天测试前肢抓力。采用ELISA检测血清促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质酮(CORT)和褪黑素(MLT)水平。Western印迹法检测大鼠下丘脑组织中昼夜节律基因节律周期调节蛋白2(Per2)、时钟节律调节蛋白(Clock)、隐花色素节律调节蛋白2(Cry2)、脑-肌肉Arnt样蛋白(Bmal1)、孤核受体REV-ERBα(NR1D1)和糖原合成酶激酶3(GSK-3β)以及松果体组织中褪黑素合成酶乙酰5-羟色胺O-甲基转移酶(ASMT)蛋白表达水平。结果(1)与正常对照组比较,模型组大鼠睡眠总时间减少(P<0.01),觉醒时间增加(P<0.01),慢波睡眠显著减少(P<0.05),片段平均持续时间缩短(P<0.01)。与模型组比较,DZP,TWBXD和JWBXD均能延长低氧环境中大鼠睡眠时间(P<0.01),有效抑制觉醒(P<0.01);DZP和JWBXD能够延长慢波睡眠时间(P<0.05,P<0.01),TWBXD无明显作用;JWBXD能够延长模型大鼠慢波睡眠片段平均持续时间(P<0.01),而DZP和TWBXD无此作用。(2)与正常对照组比较,模型组大鼠前肢抓力显著下降(P<0.01);血清ACTH,CRH和CORT水平升高(P<0.05,P<0.01),MLT水平降低(P<0.05);下丘脑Per2,Cry2,GSK-3β和NR1D1表达水平均降低(P<0.05,P<0.01),Bmal1和Clock表达水平升高(P<0.05,P<0.01);松果体内ASMT表达水平降低(P<0.05)。与模型组相比较,模型+JWBXD和模型+TWBXD组大鼠前肢抓力增加(P<0.01),模型+DZP组前肢抓力无显著变化;模型+JWBXD组血清CORT和ACTH含量减少(P<0.05),模型+JWBXD、模型+TWBXD和模型+DZP组血清CRH含量降低(P<0.01)而MLT水平升高(P<0.01);模型+JWBXD组大鼠下丘脑Per2,Cry2,GSK-3β和NR1D1表达水平均升高(P<0.05,P<0.01)而Bmal1和Clock表达水平降低(P<0.05,P<0.01),模型+TWBXD组下丘脑Bmal1表达水平降低(P<0.01)而NR1D1表达水平增加(P<0.05),模型+DZP组下丘脑Per2,Cry2和NR1D1表达均显著增加(P<0.01);模型+JWBXD组、模型+TWBXD组和模型+DZP组大鼠松果体内ASMT表达水平增加(P<0.05)。结论JWBXD可改善模拟高原暴露模型大鼠睡眠结构,增加大鼠慢波睡眠持续时间,其机制可能与调节下丘脑核心时钟蛋白表达、促进MLT分泌及抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进相关。

5-HT_(2A)受体拮抗剂治疗神经精神疾病幻觉症状研究进展

帕金森病、阿尔茨海默病和精神分裂症等神经精神疾病在发展过程中会出现幻觉、妄想等精神病症状,这些症状发病率高、治愈难,严重影响患者生活质量。尽管经典抗精神病药物氯丙嗪、舒必利和奋乃静等通过拮抗多巴胺2型(D_(2))受体可治疗相关症状,但也会引发不可控的锥体外系反应和高泌乳素症等不良反应。近年来研究发现,奥氮平、氯氮平、利培酮和匹莫范色林等非经典抗精神病药物通过拮抗5-羟色胺2A(5-HT_(2A))受体或同时拮抗5-HT_(2A)受体(强)和D_(2)受体(弱)治疗神经精神疾病的幻觉症状。非临床研究结果表明,在多种因素诱导的幻觉模型上,非经典抗精神病药物均表现出良好的治疗作用;临床研究进一步证实,该类药物显著改善精神病症状(以幻觉和妄想为主),尤其是匹莫范色林,其对氯氮平、利培酮不敏感或耐受的患者仍能表现出良好的治疗效果。同时,非经典抗精神病药物不良反应的发生率和严重程度较低,总体耐受性较好。本文综述了5-HT_(2A)受体拮抗剂改善神经精神疾病伴随的幻觉症状的研究进展,为设计开发新型神经精神疾病治疗药物提供参考。

基于网络药理学方法探讨白芍治疗癫痫的活性成分和作用机制

目的:通过网络药理学的方法探讨白芍治疗癫痫的活性成分及作用机制。方法:通过中医药百科全书数据库获取并筛选白芍的活性成分及作用靶点;在GeneCards、OMIM、DisGeNET数据库收集癫痫相关基因。取白芍活性成分靶点与癫痫疾病靶点的交集后用STRING数据库构建蛋白质互作网络,用Cytoscape 3.9.1软件进行可视化分析,通过Centiscape 2.2插件筛选核心靶点,并用David数据库进行基因本体功能(gene ontology,GO)注释和京都基因与基因百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)通路富集分析,最后用Cytoscape 3.9.1软件构建药物-成分-靶点网络图。结果:白芍活性成分靶点158个,癫痫的疾病靶点2398个,白芍与癫痫交集基因38个,GO富集分析得到BP 136个条目,CC 41个条目,MF 49个条目,KEGG分析得到106条通路。结论:白芍可能是通过作用于TNF、Akt1、ALB、HSP90AA1等38个靶点,抑制AGE-RAGE、NF-kappa B等信号通路,从而在抗炎方面治疗癫痫。

基于网络药理学和分子对接探究槲皮素治疗阿尔茨海默病的作用机制

目的:基于网络药理学和分子对技术探究槲皮素治疗阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的作用机制。方法:利用中药系统药理学数据库与分析平台(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP)、PubChem数据库和Swiss Target Prediction平台预测槲皮素潜在靶点,利用Disgenet数据库获得AD的潜在靶点。通过维恩图对槲皮素潜在靶点和AD潜在靶点取交集得到共同靶点,将共同靶点导入DAVID数据库,以P<0.05进行筛选,进行基因本体(gene ontology,GO)分析和京都基因与基因百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)通路富集分析。运用STRING数据库构建蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction,PPI)网络,通过Cytoscape 3.6.0软件的centiscape 2.2插件对PPI网络进行分析,得到槲皮素治疗阿尔茨海默病的关键靶点。将关键靶点按照Degree从大到小排序取前5为核心靶点,使用SailVina final软件对筛选出的核心靶点进行分子对接。结果:三个数据库得到槲皮素潜在靶点有319个、阿尔茨海默病潜在靶点有673个,交集靶点有92个,筛选出的关键靶点有23个,GO分析中生物过程主要有基因表达正调控、细胞凋亡过程的正调控、对外源性刺激的反应、细胞凋亡过程的负调控等。KEGG通路分析主要富集在IL-17、HIF-1、FoxO、TNF、PI3K-Akt、MAPK等信号通路。槲皮素与核心靶点IL-6、AKT、TP53、TNF、IL-1β分子对接的平均对接亲和力为-7.92 kcal·mol^(-1),结合活性较好。结论:利用网络药理学和分子对接技术预测了槲皮素治疗AD的潜在靶点及信号通路,为后续实验研究提供理论基础。

抑郁障碍动物模型在抑郁障碍机制和抗抑郁治疗研究中的进展

动物模型是研究抑郁障碍机制、筛选抗抑郁活性药物的有力工具,但目前尚无理想的模拟临床患者状态的模型。本文首先简述经典抑郁障碍动物模型的研究进展,而后综述与应激相关的动物模型,尤其是身体应激源和社交心理应激源诱导的模型,并介绍评估动物抑郁样行为的测试,讨论各模型优缺点和应用中的注意事项,最后针对抑郁障碍的高度异质性,阐述难治性抑郁障碍、躁郁症、围产期抑郁和经前心境恶劣障碍4种抑郁障碍亚型的动物模型研究进展。

瑞舒伐他汀改善缺血脑卒中的作用机制研究进展

脑卒中是一种由于脑部血管阻塞或因血管突然破裂导致脑组织局部缺血而引起脑组织损伤的疾病,包括缺血性和出血性卒中。其病理损伤过程包括由缺血引起的原发性脑损伤、再灌注后引发的缺血再灌注损伤。瑞舒伐他汀作为选择性HMG-CoA还原酶抑制剂,不仅可以改善动脉粥样硬化、降低血脂,预防缺血性脑卒中的发生,同样能够抑制脑缺血再灌注后的氧化应激、炎症反应、血脑屏障损伤以及细胞程序性死亡。因此,我们从缺血性脑卒中的病理机制角度出发,对瑞舒伐他汀在缓解缺血性脑卒中的作用机制进行探讨,以期为瑞舒伐他汀用于治疗缺血性脑卒中提供理论支持。

TRIM32与相关神经系统疾病的研究进展

三结构域蛋白家族(tripartite motif protein,TRIM)是一类被广泛涉及于生物学过程中的蛋白质,其功能包含细胞生长、分化、发育、凋亡、免疫应答和肿瘤发生等方面。其中,TRIM32是一种E3泛素连接酶,隶属于TRIM蛋白家族。虽然关于TRIM32的相关研究较少,但其在维持神经系统的生理功能方面作用极为重要。因此,该文旨在综述TRIM32在神经系统疾病中的作用。

5-HT_(2A)受体反向激动剂LPM6690061改善普拉克索致PD小鼠躁狂

为探讨5-HT_(2A)受体反向激动剂LPM6690061对普拉克索引起的帕金森病(PD)躁狂小鼠的症状改善作用及作用机制,采用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6,-四氢吡啶(MPTP)建立小鼠PD模型,同时腹腔注射PPX建立小鼠PD躁狂模型,后灌胃给予2.0,6.0,18.0 mg/kg LPM6690061进行治疗。转棒、爬杆实验检测PD小鼠的运动障碍;悬尾、强迫游泳实验检测PD躁狂小鼠的情绪障碍;旷场实验检测PD躁狂小鼠的过度活动;Y迷宫实验检测PD躁狂小鼠的空间记忆;苏木精-伊红染色法检测海马体齿状回(DG)区细胞的损伤;蛋白免疫印迹法检测小鼠海马体糖原合酶激酶3β(GSK-3β)、磷酸化GSK-3β(P-GSK-3β)、丝氨酸/苏氨酸激酶(Akt)、磷酸化Akt(P-Akt)、细胞外调节蛋白激酶(Erk)、磷酸化Erk(P-Erk)、环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)、磷酸化CREB(P-CREB)的表达。结果表明,5-HT_(2A)受体反向激动剂LPM6690061可改善普拉克索引起的PD小鼠的躁狂症状,抑制Akt/GSK-3β信号通路,降低海马体P-GSK-3β、P-Akt蛋白的表达;增强Erk/CREB通路,增加海马体P-Erk和P-CREB蛋白的表达,减少神经元凋亡,改善PD躁狂小鼠的空间记忆能力,减轻海马体DG区的颗粒细胞损伤。