无载体镥-177分离技术研究进展

医用同位素是核医学诊疗的物质基础。利用核医学技术对恶性肿瘤、心脑血管、神经退行性疾病等重大疾病进行诊断与治疗具有不可替代的优势。镥-177(^(177)Lu)具有优异的核物理和化学性质,近年来,欧美发达国家已将其广泛应用于靶向核素治疗研究及临床应用,其标记物对神经内分泌肿瘤、前列腺癌等肿瘤的诊断和治疗展示出良好效果。^(177)Lu已被公认为是目前最具前景和市场活力的靶向放射性诊疗一体化核素之一,预计未来全球对^(177)Lu的需求呈爆发式增长。本研究综述了^(177)Lu的制备原理、国内外分离工艺研究现状、未来市场需求和应用前景。

基于14MeV回旋加速器同位素^(18)F生产的液体靶系统研制

因放射性核素^(18)F标记的氨基酸在脑肿瘤显像方面显示出独特的优势,本课题组通过14 MeV回旋加速器,以铌为靶体材料,利用^(18)O(p,n)^(18)F反应,生产^(18)F同位素,研制液体靶系统。为解决以氦气冷却的液体靶系统结构复杂的问题,本研究以直接水冷作为液体靶系统冷却方式,详细探究液体靶每个部件的结构设计及关键部件材料选择,并对其输运系统和控制系统进行稳定性测试。结果表明,在20μA的束流强度照射下,照射时间为2 h的产额为1.5 Ci。目前已经在北京大学进行实验研究,该系统具有良好的稳定性、重复性。

^(161)Tb-PSMA放射性配体治疗前列腺癌研究进展

前列腺特异性膜抗原(PSMA)放射性配体治疗(PRLT)已成为一种重要的新型疗法,尤其适合治疗常规疗法无法有效控制的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC),以镥-177(^(177)Lu)-PSMA-617为代表的PRLT具有良好的安全性,能有效延长mCRPC患者生存期,改善生活质量等优势。尽管^(177)Lu-PSMA-617治疗mCRPC取得成功,但仍有部分患者不敏感,甚至对治疗无响应,出现复发情况。铽-161(^(161)Tb)与177Lu均具有β-射线,但与^(177)Lu相比,其最大的优势在于释放针对小病灶治疗的俄歇电子和内转化电子,这种β-射线与俄歇电子的协同疗法,具有满足不同大小病灶治疗的优点,使得全球范围对^(161)Tb进行肿瘤治疗的关注度正在上升。本文将从^(161)Tb的制备、标记、质控、辐射剂量、临床前研究、临床研究以及展望等方面对^(161)Tb-PSMA研究进行综述,旨在为开展PRLT的医务人员及患者提供参考。

^(125)I标记单抗用于MDA-MB-231荷瘤鼠中PD-L1表达的SPECT显像研究

为监测肿瘤中程序性死亡蛋白配体(PD-L1)的表达水平,本研究采用Iodogen法构建了靶向PD-L1的^(125)I-Atezolizumab。考察反应时间对标记率的影响,评价其在PBS和胎牛血清中的稳定性。研究^(125)I-Atezolizumab在大鼠体内的药时曲线,乳腺癌MDA-MB-231细胞和肿瘤模型中对PD-L1的靶向性。结果显示,室温反应5 min,^(125)I-Atezolizumab的标记率大于98%;^(125)I-Atezolizumab在PBS和胎牛血清中孵育48 h,放化纯度仍大于90%;^(125)I-Atezolizumab在大鼠体内的清除半衰期为(12.1±1.9)h。^(125)I-Atezolizumab免疫活性保持良好(IF=52%),乳腺癌细胞对其有特异性摄取;对MDA-MB-231荷瘤鼠的SPECT/CT显像结果显示,实验组肿瘤处具有较高的放射性摄取,对照组肿瘤对^(125)I-Atezolizumab的摄取可被Atezolizumab显著抑制,说明^(125)I-Atezolizumab与PD-L1靶点的结合具有特异性。初步研究结果表明,^(125)I-Atezolizumab标记方法简单高效、体外性质稳定,对PD-L1显像特异,具有用于肿瘤PD-L1表达水平监测的潜力,值得开展进一步研究。

FAPα靶向标记化合物^(131)I-FAPI-03的合成及初步体内外实验研究

本研究以4-喹啉基-甘氨基-2-氰基吡咯烷为骨架,对连接基团进行碳链延长及羟基修饰成功合成FAPI衍生物ATE-FAPI-03;通过亲电取代反应实现其^(131)I标记,并对标记化合物^(131)I-FAPI-03的脂水分配比、体外稳定性等进行分析;开展细胞结合、内吞、流出等实验以评价^(131)I-FAPI-03的体外动力学特征;并考察了^(131)I-FAPI-03在荷胶质瘤小鼠体内的分布情况。结果表明:^(131)I-FAPI-03为亲脂性小分子,并具有良好的体外稳定性;与FAPα阳性细胞U87MG孵育10 min时的结合率为(22.00±0.35)%,且随着孵育时间的延长结合率有明显的上升趋势,而与FAPα阴性细胞MCF-7的结合率始终处于较低水平;通过竞争结合实验测得^(131)I-FAPI-03的IC50值为45.5 nM,表明其对FAPα具有较高的亲和力;大部分与U87MG细胞结合的^(131)I-FAPI-03可被细胞内吞,但其在细胞中的滞留能力偏低。^(131)I-FAPI-03在荷胶质瘤小鼠体内具有快速的肿瘤靶向能力:经尾静脉注射5 min后,肿瘤组织对^(131)I-FAPI-03的放射性摄取值为(14.90±3.21)%ID/g,注射2 h后,肿瘤/肌肉的放射性摄取比值达到(43.7±16.7)。上述结果为新型FAPα靶向药物的研发提供了重要的参考。

一种新型^(18)F-标记的芳香化酶抑制剂正电子发射断层显像探针的合成及初步评价

[目的]芳香化酶抑制剂(AI)可以通过抑制芳香化酶的活性降低雌激素的产生,被广泛用于乳腺癌治疗.本研究旨在开发一种新型^(18)F-标记的AI探针,并通过正电子发射断层显像(PET)技术对芳香化酶表达进行在体评估及其相关疾病诊断和治疗指导.[方法]基于YM511这一AI的结构设计新型分子探针[^(18)F]XY-AI-20,在对其合成和理化性质表征后,进一步在健康小鼠和乳腺癌小鼠模型中评价其生物性能.[结果]探针性能检测显示,[^(18)F]XY-AI-20的放射化学产率为(31±7)%(n=3),放射化学纯度大于99%,比活度为(385±195)MBq/μmol(n=3),脂水分配系数(lg D)为1.15±0.17(n=3),且2 h体外稳定性高,其放射化学纯度仍高于99%.在健康BALB/c雌性小鼠中的生物分布表明,该探针在卵巢、肾上腺和脑部有较高的摄取率,可以通过血脑屏障并经肝脏代谢.PET显示,该探针在MCF-7肿瘤(雌激素受体阳性乳腺癌)模型中有较高的摄取率,在尾静脉注射(3.7 MBq,n=2)1 h后,肿瘤处摄取率达最高,瘤肉比为2.32±0.14;在阴性对照组MDA-MB-231肿瘤(三阴性乳腺癌)模型中有较低的摄取率,尾静脉注射(3.7 MBq,n=3)1 h后,瘤肉比为0.65±0.13.[结论][^(18)F]XY-AI-20是特异性靶向芳香化酶的一种新型^(18)F-标记分子探针,其用于雌激素受体阳性乳腺癌的早期诊断和指导AI在乳腺癌治疗中的应用值得进一步探索.

氮杂环卡宾介导的协同芳香亲核取代在^(18)F标记反应中的应用进展

协同芳香亲核取代反应(CS_(N)Ar)在核化学合成中具有十分重要的地位,该反应现今可用于开发正电子放射性示踪剂。相较于传统的芳香亲核取代反应,CS_(N)Ar的反应底物范围不局限于缺电子芳烃,以及放射性标记的产物可以方便地从反应体系中分离出来。本研究首先阐述了协同芳香亲核取代反应的机理,重点阐述了1,3-双(2,6-二异丙基苯基)2-氯咪唑鎓氯盐(SIPr·HCl)介导的CS_(N)Ar反应及其在正电子核素标记放射性示踪剂制备中的应用进展。最后强调了协同芳香亲核取代反应对合成^(18)F放射性示踪剂的重要性,总结存在的不足,展望未来应用前景。

[^(18)F]AlF-NOTA-TATE的制备及初步临床应用

^(68)Ga-DOTA-TATE已成功应用于临床神经内分泌肿瘤的诊断,但^(68)Ga半衰期短,应用受到限制。为开展[^(18)F]AlF-NOTA-TATE的制备及临床验证,以满足神经内分泌肿瘤(NETs)患者的诊断、疗效评估等临床需求,本研究开发了一种新的柱色层纯化[^(18)F]AlF-NOTA-TATE方法,并在临床型单管多功能氟合成模块上自动化合成。同时研究[^(18)F]AlF-NOTA-TATE的脂水分配系数、体外稳定性和药代动力学,在荷NCI-H69(SSTR2阳性表达)小细胞肺癌裸鼠上行生物分布实验及PET/CT显像,并对3例NETs患者进行初步临床应用。结果表明,新的柱色层纯化[^(18)F]AlF-NOTA-TATE方法简单、合成时间短、放化纯度大于95%,乙醇含量低于3%。BALB/c小鼠药代动力学及荷瘤鼠生物分布实验结果表明,药物血液清除较快,主要通过肾脏代谢。荷瘤鼠PET/CT显像显示,SSTR阳性肿瘤特异性摄取放射性药物;初步临床应用显示,[^(18)F]AlF-NOTA-TATE在患者体内靶向性好,滞留时间较长,图像质量较好。以上结果表明,柱色层法纯化[^(18)F]AlF-NOTA-TATE方法简单、放化纯度高,初步临床表明[^(18)F]AlF-NOTA-TATE有进一步临床研究的价值。

核素^(68)Ge的加速器制备工艺研究进展

目前,^(68)Ga标记药物的PET显像应用呈现显著增长,这源于^(68)Ge-^(68)Ga发生器的普及、靶向药物的开发、标记程序的简单化以及^(68)Ga标记药物的上市许可获批等有利因素。^(68)Ga主要通过^(68)Ge-^(68)Ga发生器制备,母体核素^(68)Ge的可得性和活度成为发生器制备的决定性因素。^(68)Ge是加速器生产的人工放射性核素,其加速器制备技术对于推动PET显像药物的发展和应用具有重要意义。^(68)Ge常用于设备的均一化校正和衰减校正,以确保PET图像的准确性和可靠性,^(68)Ge校正源是PET和PET/CT设备质量控制中的关键部件。^(68)Ge核素可通过回旋加速器照射金属镓靶,经核反应natGa(p,xn)^(68)Ge或69Ga(p,2n)^(68)Ge制备。本文对核素^(68)Ge的性质、加速器制备现状进行总结,详细介绍加速器制备^(68)Ge核素的关键技术和研究进展,以期为^(68)Ge的制备研究提供借鉴与帮助。

^(177)Lu放射性治疗药物研究新进展

分别具有β-、α、俄歇电子以及内转换电子衰变的放射性核素,在放射性药物研发以及临床评估中得到广泛应用,其中^(177)Lu放射性治疗药物的研究在近年来得到了迅猛的发展,文献报道数量持续增长,^(177)Lu放射性治疗药物引发了放药研究领域的强烈关注。本文对近两年^(177)Lu标记的抗体、多肽、纳米颗粒,以及小分子放射性治疗药物临床前及临床研究最新进展进行综述。其中处于临床前研究的药物通过药物设计增强了靶向性,改进了药代动力学及生物性质;处于临床研究阶段的药物具有良好的安全性,对肿瘤发挥明显抑制作用,对延长患者生存期及提高患者的生存质量起到积极作用;对已有临床用药方式进行补充,如核素联合治疗、放化免疫联合治疗、诊疗一体化以及分批次用药方式;对临床用药的人体计量学数据进行补充,如^(177)Lu-RM2在GRPR前列腺癌治疗中的人体剂量学。

国产模块酸水解全自动化合成18F-FDG

FDG 18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)合成模块一般仅能采用一种工艺进行生产,改变工艺条件会对产品质量造成影响,本文旨在解决此问题,同时优化生产工艺。本研究对国产碱水解FDG合成模块进行改进,省去自动加碱装置及在柱水解部件。通过研究亲核反应时间、盐酸量、水解时间及残留溶剂等影响因素,寻求酸水解合成18F-FDG最优化的合成工艺。从淋洗18F-离子至终产品18F-FDG的总合成时间为27 min,合成效率为60.27%±2.29%(n=37,未校正效率),产品放化纯度大于98%,产量(29.15±3.09)GBq(n=37)。改进的合成工艺实现了自动化、稳定合成18F-FDG,产品满足临床需求,实现了两种不同工艺在同一模块上制备18F-FDG。

中枢多巴胺系统正电子发射计算机断层扫描显像剂的研究进展

中枢多巴胺系统与多种神经行为障碍的病理生理学有关。一直以来,多巴胺系统正电子发射计算机断层扫描(PET)成像在研究活体大脑中多巴胺生物化学过程上有着重要价值。PET成像的基础是^(11)C、^(18)F等发射正电子的放射性核素标记的显像剂,这些显像剂通过与多巴胺神经系统不同的靶点特异性结合从而反映多巴胺合成、囊泡储存、突触释放和受体结合以及再摄取过程,推动神经病学、精神病学、药物滥用和成瘾以及药物开发的研究进展。本文综述了以氨基酸脱羧酶、多巴胺转运体、多巴胺受体以及囊泡单胺转运体为靶点的^(11)C、^(18)F标记的PET显像剂的研究进展。

用三甲基氯硅烷/碘化钠制备气态放射性甲基碘的实验研究

本文试验研究了在碘吸附器净化系数测定中采用非剧毒试剂替代目前广泛使用的剧毒品硫酸二甲酯制备气态放射性甲基碘的可行性。试验结果表明:本文所选择的三甲基氯硅烷/碘化钠(或碘化钾)作为碘化剂与磷酰基乙酸三甲酯反应制备气态甲基碘是较好的一种替代方法,其反应条件和甲基碘产率均达到碘吸附器整机检验和核电站现场试验的要求;替代试剂对碘吸附器中的核级浸渍活性炭几乎无影响。初步判断该替代方法可代替传统的硫酸二甲酯法制备气态放射性甲基碘。

^(68)Ga标记GIPR靶向探针的合成及其初步生物学评价

葡萄糖依赖性胰岛素释放肽受体(GIPR)是神经内分泌肿瘤(NETs)的重要靶标之一。本研究构建了新型的GIPR靶向探针^(68)Ga-DOTA-GIP(1-30)-F-02,通过模块进行自动化标记,考察该方法制备的^(68)Ga-DOTA-GIP(1-30)-F-02的标记率、放化纯度及体外稳定性。用正常ICR小鼠进行生物分布研究,并建立PC12-hGIP细胞荷瘤鼠模型进行Micro-PET/CT显像研究。结果表明,^(68)Ga-DOTA-GIP(1-30)-F-02自动化标记简易方便,标记率为(65.32±1.57)%,放化纯度>99%,体外稳定性良好。生物分布显示,^(68)Ga-DOTAGIP(1-30)-F-02在正常组织摄取较低,主要通过肾脏代谢,Micro-PET/CT显像该探针在给药后60 min肿瘤部位放射性摄取值可达(6.51±1.03)%ID/g,具有较好的肿瘤显像效果,初步表明,该探针具有用于神经内分泌肿瘤靶向显像的可行性和特异性。

分化型甲状腺癌患者术后碘-131治疗前甲状腺功能减退对肝功能的影响

为探讨分化型甲状腺癌患者术后^(131)I治疗前甲状腺功能减退对肝功能的影响,本研究回顾性分析经本院内分泌乳腺外科行甲状腺癌根治术后行^(131)I治疗的258例分化型甲状腺癌患者,分别对术前与术后^(131)I治疗前的肝功能指标及不同促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)分组下的相关参数进行比较,并进行肝功能指标与血清甲状腺功能检测指标相关性分析。结果表明,分化型甲状腺癌患者术后^(131)I治疗前的各项肝功能指标均较术前升高,两组之间差异有统计学意义(P<0.001);不同TSH分组下,患者的年龄、血清白蛋白(albumin,Alb)、总胆红素(total bilirubin,TBil)、丙氨酸氨基转移酶(alanine transaminase,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase,AST)、谷酰转移酶(lutamyl transferase,GGT)、空腹血糖在三组之间差异均无统计学意义(P>0.05),仅直接胆红素(direct bilirubin,DBil)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)在三组之间差异有统计学意义(P=0.022,0.016),且ALP随TSH的升高而升高;相关性分析结果显示,肝功能指标与血清甲状腺功能检测指标之间无显著相关性。分化型甲状腺癌患者术后^(131)I治疗前甲状腺功能减退可导致肝功能轻度异常,但肝功能指标与血清甲状腺功能指标之间无明显线性相关,肝功能不会随着甲状腺功能减退程度的增加而进一步加重。

神经炎症显像剂18F-PBR06的自动化制备

18F-PBR06是一种二代18 kDa转位蛋白(18 kDa Translocator Protein,TSPO)靶向显像剂,主要用于神经炎症正电子发射断层成像(Positron Emission computed Tomography,PET)显像研究。为了推动该显像剂的应用,本研究基于Neptis Perform型放射性药物合成仪,开发了18F-PBR06自动化合成流程和一次性卡套;参考中国药典2015年版制定了产品质量标准,并进行了异常毒性检查;通过正常小鼠实验考察产品生物分布情况。基于以上内容,本研究开展了正常志愿者和多发性硬化患者18F-PBR06 PET显像预实验。结果表明:18F-PBR06制备放射化学产率为(32±5)%(经衰减校正,n=20),放化纯度大于99%,比活度大于111 GBq·μmol^-1,合成时间(54±2)min(n=20);产品质控和异常毒性检查均符合中国药典相关要求。18F-PBR06在小鼠肾、肺、脾和心脏等TSPO高表达器官摄取较高。预试验结果表明:多发硬化患者丘脑和脑桥的放射性摄取较正常人明显升高,这与该患者磁共振成像发现的病灶区域一致。以上结果证明本研究开发的工艺可以制备得到满足科研和临床应用要求的18F-PBR06制剂,为进一步神经炎症PET显像研究奠定了基础。

国产氟多功能模块组合碘代甲烷模块合成^(11)C标记放射性药物

将国产11 C碘代甲烷模块和氟多功能模块联合使用,合成11 C的正电子放射性药物。由11 C碘代甲烷模块合成甲基化试剂11 CH3-Triflate,将11 CH3-Triflate通入到含有前体的氟多功能模块第二反应管中,加热后经半制备HPLC纯化,收集产品后再经固相萃制备可供注射的11 C放射性药物。通过以上结合,经HPLC纯化,可自动化合成11 C-Ralopride(合成效率(38.2±4.5)%,n=10)、11 C-PIB(合成效率(68.4±3.2)%,n=12)、11 C-DASB(合成效率(52.4±5.5)%,n=4)、11 C-PK11195(合成效率(45.6±7.1)%,n=8)。制备药物的放化纯度大于95%。研究表明,将国产11 C碘代甲烷模块和氟多功能模块结合使用,可以合成多种11 C放射性药物以满足临床的需求。

用放射性甲基碘做示踪剂测量核通风系统除碘效率不同试验方法的比较研究

研究了硫酸二甲酯法、三甲基氯硅烷-磷酰基乙酸三甲酯法和同位素交换法在碘吸附器性能试验及核通风系统除碘效率试验中应用的优缺点。对三种方法的试验产率、试剂及残液毒性、试验可靠性及设备稳定性等方面进行了综合研究。研究结果表明:硫酸二甲酯法由于试剂毒性而在应用上受到一定限制;三甲基氯硅烷-磷酰基乙酸三甲酯法作为低毒性试验方法总体满足现场试验要求,但由于该方法所用试剂对试验设备会造成一定侵蚀,因此需要作一些改进;同位素交换法作为一种新颖的试验方法具有毒性低、产率高、操控简单稳定、风险较低等优点,推荐使用。

阿片受体显像剂^(11)C-Carfentanil的前体合成及放射性标记

为合成μ-阿片受体显像剂:1-(2-苯乙基)-4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶-4-羧酸[11C]甲酯([11C]-methyl 1-phenethyl-4-(N-phenylpropanamido)piperidine-4-carboxylate,11C-CFN),合成了标记前体:1-苯乙基-4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶-4-羧酸,并用11C标记。标记前体和各步合成中间体均经核磁和质谱确证。采用11C-Triflate-CH3标记,Sep-Pak柱色层纯化,标记率为(67.3±2.3)%(n=3),产物放化纯度大于98%,比活度为1.67×1014Bq/g(66.6 PBq/mol),基本满足临床研究的需求。

高比活度硼氚化钠的制备及其应用

采用改进的同位素交换法制备了硼氚化钠 ,其比活度可稳定在 (6 .7～ 7.8)× 10 13 Bq/ g,并利用它合成了 [1- 3 H]法呢醇、[1- 3 H]香叶基香叶醇、[2 - 3 H]肌醇、[1- 3 H]葡萄糖、[1- 3 H]正丁醇、[2 - 3 H]异丙醇、[2 - 3 H]异丁醇、[2 - 3