放射性标记小分子抑制剂用作靶向FAP肿瘤显像剂的现状与展望

成纤维细胞活化蛋白(FAP)存在于肿瘤基质成纤维细胞中,是近年来肿瘤诊断和治疗的一个重要靶点。在靶向FAP的放射性肿瘤显像剂中,小分子类显像剂受到了最广泛的关注。本文介绍了靶向FAP小分子显像剂的核心结构,并对2023年12月前新型FAP小分子显像剂的设计策略进行分类。此外,对目前表现优良或具有新颖结构的靶向FAP的PET显像剂和SPECT显像剂进行了系统梳理,并对其结构和设计思路进行总结和展望,以期对临床诊疗有所助益。

^(177)Lu-FAP-2286 RLT治疗晚期肺癌患者的效果和安全性

目的:放射配体治疗(radioligand therapy,RLT)是一种结合靶向治疗和辐射细胞杀伤能力的新兴疗法。本文探讨了^(177)Lu-成纤维细胞活化蛋白(fibroblast activation protein,FAP)-2286 RLT在晚期肺癌患者中的疗效和安全性,通过临床试验和患者结果分析,全面评估该疗法的治疗潜力,旨在改善晚期肺癌患者的预后。方法:本研究纳入了2022年9月—2024年4月在西南医科大学附属医院接受^(177)Lu-FAP-2286 RLT治疗的晚期肺癌患者。所有患者在治疗前进行了68Ga-FAP-2286正电子发射体层成像(positron emission tomography,PET)/计算机体层成像(computed tomography,CT),并显示病灶内FAP高表达。每个治疗周期的^(177)Lu-FAP-2286剂量约为200 mCi(7.4 GBq),通过静脉输注于4 h内完成,治疗间隔为8~12周,总治疗次数为4~6周期。安全性和有效性评估包括实验室检查、不良事件记录、与实体瘤临床疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumor,RECIST)1.1和基于PET/CT的实体瘤PET疗效评价标准(PET response criteria in solid tumor,PERCIST)1.0标准评估。数据分析使用SPSS 26.0进行,正态性检验后采用配对样本t检验比较治疗前后的差异。结果:纳入的10例患者中(8例男性和2例女性,年龄范围为53~73岁),治疗周期分布为1例接受6个周期,3例接受4个周期,1例接受3个周期,4例接受2个周期,1例仅接受1个周期。中位随访时间为13个月。治疗显示,^(177)Lu-FAP-2286具有良好的耐受性,主要不良反应为疲劳和腹胀,无严重血液系统毒性和肝肾功能损伤。疗效评估显示,PR率为30.0%,SD率为50.0%,进展性疾病(progressive disease,PD)率为20.0%。总体缓解率为30.0%,疾病控制率为80.0%。根据改良的PERCIST 1.0标准,PR率为30.0%,SD率为50.0%,PD率为20.0%。结论:^(177)Lu-FAP-2286 RLT在晚期肺癌患者中显示出良好的安全性和显著的疗效,具有较高的疾病控制率和总体缓解率。虽然本研究的样本量较小,但结果支持了^(177)Lu-FAP-2286 RLT作为一种有效治疗晚期肺癌的新策略。未来需要更大规模和长期随访的研究来进一步验证其疗效和安全性。

^(68)Ga-FAP-2286 PET/CT对晚期消化系统恶性肿瘤治疗后的生存预测价值

目的:探究与临床参数相比,^(68)Ga-FAP-2286正电子发射体层成像(positron emission tomography,PET)/计算机体层成像(computed tomography,CT)是否可以识别总生存期(overall survival,OS)更短的晚期消化系统恶性肿瘤患者。方法:回顾并分析2023年4月—2024年6月于西南医科大学附属医院经病理学检查证实为晚期消化系统肿瘤且在经手术治疗、放化疗及靶向免疫治疗后行^(68)Ga-FAP-2286 PET/CT检查的患者的影像学资料与临床资料。通过手动分割肿瘤负荷[计算肿瘤体积、峰值/平均值/最大标准化摄取值(standard uptake value,SUV)、肿瘤背景比值(tumor-to-background ratio,TBR)和细胞表面上的肿瘤受体结合(tumor receptor binding,TRB),TRB定义为SUV_(mean)乘以肿瘤体积],对扫描进行目视和定量评估。临床参数包括性别、既往治疗的方式和年龄。成像后,记录OS。结果:本研究共纳入32例患者,其中男性22例,女性10例,年龄30~83岁。在单变量COX回归分析中,较高的TBR(HR=1.217,95%CI 1.022~1.448,P=0.027)、TRB(HR=1.001,95%CI 1.000~1.002,P=0.029)和淋巴结转移的存在(HR=3.783,95%CI 1.033~13.854,P=0.045)与较短的OS显著相关。较大的肿瘤体积有显著性趋势(HR=1.004,95%CI 1.000~1.009,P=0.066),而其他参数都不能预测OS。在多变量COX回归中,只有TRB被确定为OS的重要独立预后因素(HR=1.001,95%CI 1.000~1.003,P=0.018)。在Kaplan-Meier分析中,TRB高于中位数142、TBR高于中位数8.3和存在淋巴结转移与较短的OS相关。结论:在晚期消化系统恶性肿瘤中,通过^(68)Ga-FAP-2286 PET/CT检测到的TRB升高是OS的独立预测因子。

探究^(64)Cu-FAPI-XT PET/CT不同采集条件对图像质量的影响

目的:探讨在不同采集时间、注射剂量与重建算法下对^(64)Cu-FAPI-XT正电子发射体层成像(positron emission tomography,PET)/计算机体层成像(computed tomography,CT)图像质量的影响,从而为临床实践提供参考。方法:回顾并选取2023年6—9月于广州医科大学附属第一医院行PET/CT检查的11例肿瘤患者,其中6例患者为高剂量组(^(64)Cu-FAPI-XT剂量2.22~3.22 MBq/kg),5例患者为低剂量组(^(64)Cu-FAPI-XT剂量1.59~2.18 MBq/kg)。所有患者均在静卧60 min后行PET/CT全身扫描,采集时间均为3.0 min/床位。采用有序子集最大期望值法(ordered subset expectation maximization,OSEM)和贝叶斯惩罚似然重建法(HYPER Iterative)两种算法对3.0 min/床位图像进行时间切割重建,分为以下5组:1.0 min/床位、1.5 min/床位、2.0 min/床位、2.5 min/床位、3.0 min/床位。由2名医师对所有图像进行主观评分,比较不同组图像的图像质量、噪声水平与诊断价值。测量肝脏、纵隔血池的平均标准摄取值(mean standard uptake value,SUVmean)、标准差(standard deviation,SD)和信噪比(signal-to-noise ratio,SNR)以进行半定量分析。结果:主观评价中高剂量组,HYPER Iterative重建与OSEM重建采集2.0 min/床位图像,图像质量能达到日常诊断要求(评分均≥3分)。低剂量组,HYPER Iterative重建采集2.0 min/床位图像,或OSEM重建采集2.5 min/床位图像,图像质量能达到日常诊断要求(评分均≥3分)。客观半定量分析:在相同采集时间下,注射不同剂量^(64)Cu-FAPI-XT扫描PET图像,HYPER Iterative重建图像质量均明显优于OSEM重建(P<0.05)。在高剂量组中1.5 min/床位组的图像质量明显优于1.0 min/床位组(P<0.05),而1.5 min/床位组的图像与2.5 min/床位组的图像质量差异无统计学意义(P>0.05)。在低剂量组中2.0 min/床位组与3.0 min/床位组的图像质量差异无统计学意义(P>0.05)。结论:以^(64)Cu-FAPI-XT为显像剂的uMI Panorama PET/CT图像采用HYPER Iterative重建方法的高剂量组需要采集1.5 min/床位PET图像质量可达到日常诊断要求;而在低剂量组中需要采集2.0 min/床位才可达到日常诊断要求。

超声辐射下FAP-10000催化2-芳氧甲基苯并咪唑的aza-Michael加成反应

采用超声辐射,以FAP-10000作为催化剂,对丙烯腈和2-芳氧甲基苯并咪唑衍生物之间的aza-Michael反应进行了深入研究.经过不断优化条件,以简便、高效且环保的方法获得了目标化合物.利用FT-IR、^(1)H NMR以及^(13)C NMR等对其结构进行了确证.化合物4f的晶体结构揭示了其独特的自组装特性,该化合物通过分子间的π—π相互作用,形成了无限延伸的一维链状超分子结构.

FAP-1与子宫内膜癌抵抗Fas介导的细胞凋亡的关系

目的探讨Fas相关磷酸酯酶-1(FAP-1)在子宫内膜癌抵抗Fas介导的细胞凋亡中的作用。方法应用S-P免疫组织化学方法检测63例子宫内膜癌中FAP-1、Fas及Fas-L的表达,同时检测13例子宫内膜非典型增生及20例正常子宫内膜组织作为对照。结果 FAP-1在子宫内膜癌中表达率为71.4%,明显高于正常子宫内膜中的表达率25.0%(P<0.05)。Fas在子宫内膜癌和正常子宫内膜组织中表达率分别为52.4%和85.0%(P<0.05)。Fas-L在子宫内膜癌和正常子宫内膜组织中表达率分别为76.2%和35.0%(P<0.05)。Fas蛋白表达阳性、阴性者子宫内膜癌组织中,FAP-1表达阳性率分别为51.5%和93.3%,两者间呈明显的负相关(P<0.05);而Fas-L表达阳性、阴性者中,FAP-1表达率分别为81.3%和40.0%,两者之间呈明显的正相关(P<0.05)。结论子宫内膜癌抵抗Fas介导的细胞凋亡与肿瘤细胞表达FAP-1有关,FAP-1引起的凋亡抑制在子宫内膜癌的发生、发展中起一定作用。

姜黄素及OX-LDL对系膜细胞凋亡及FAP-1和bag-1表达的影响

目的:观察姜黄素和氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)对大鼠系膜细胞凋亡的作用及其对FAP-1和bag-1表达的影响。方法:采用不同浓度姜黄素和OX-LDL处理体外培养的大鼠系膜细胞后,通过流式细胞仪测系膜细胞凋亡,并采用Western-Bloting检测FAP-1和bag-1表达。结果:OX-LDL能刺激系膜细胞增殖并轻度诱导其凋亡,而姜黄素则显著促进大鼠系膜细胞凋亡,抑制OX-LDL的促增殖作用;OX-LDL对FAP-1表达有轻度诱导作用,而姜黄素显著诱导FAP-1和bag-1表达。结论:姜黄素能显著诱导系膜细胞FAP-1和bag-1表达,通过促进细胞凋亡途径抑制OX-LDL促进系膜细胞增殖作用。

氰基吡咯烷类FAP抑制剂的分子对接及3D-QSAR研究

成纤维细胞激活蛋白(FAP)与肿瘤微血管的形成和肿瘤的生长密切相关,是药物设计的理想靶点。本文运用分子对接分析51个(4-喹啉)-甘氨酰-氰基吡咯烷衍生物与FAP受体的相互作用,研究结果表明吡咯烷衍生物与FAP受体ASP46、THR51、GLN721等氨基酸残基形成氢键和立体作用。采用比较分子力场分析(Co MFA)和比较分子相似性指数分析(Co MSIA)组合场进行3D-QSAR研究。Co MFA和Co MSIA模型的q2及r2分别为0.821,0.967和0.710,0.951,3D-QSAR结果表明模型具有较强的预测能力。3D-QSAR等势图显示小分子的立体、静电、疏水、氢键等性质影响生物活性,与分子对接结果一致,为设计出更高活性吡咯烷类抑制剂提供借鉴。

小鼠皮肤切创愈合过程中FAP和α-SMA的表达

目的观察小鼠皮肤切创愈合过程中成纤维细胞激活蛋白(fibroblast activation protein,FAP)和α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)表达的变化规律。方法应用免疫组织化学和West-ern印迹法检测小鼠皮肤切创后各个时间段FAP和α-SMA表达情况。结果免疫组化结果显示FAP与α-SMA在正常对照组及伤后1h组小鼠皮肤弱表达,伤后6h阳性细胞率开始升高,伤后5dFAP阳性细胞率达高峰,伤后3dα-SMA阳性细胞率达高峰,伤后14dFAP与α-SMA恢复至与对照组相同。Western印迹法检测显示FAP和α-SMA从1d起各个时间段均有表达,其中5d为FAP的表达高峰,3d为α-SMA的表达高峰。结论FAP可作为法医学皮肤切创形成时间的推断指标,α-SMA可作为损伤修复中后期的推断指标,FAP与α-SMA联合使用有望成为推断皮肤损伤时间的有效指标。

高效率低阈值Nd：S－FAP晶体激光特性

测量了新型晶体Ｎｄ：Ｓ－ＦＡＰ［Ｎｄ：Ｓｒ＿５（ＰＯ＿４）＿３Ｆ］的吸收光谱特性，它具有宽的有效吸收带，在５７５．０ｎｍ和８０５．４ｎｍ处有二个强的吸收峰．用可调谐染料激光器测量了５７５．０ｎｍ处的吸收系数为１９．７ｃｍ￣（－１），用波长为５７５．０ｎｍ的的染料激光作泵浦源，实现了１．０５９μｍ的全偏振光输出，最低闽值为２．５ｍＪ，斜效率为４９％。用ＫＴＰ倍频获得的绿光的波长为０．５２９５μｍ，峰值半宽度为１．０ｎｍ。

大肠癌中Fas、FasL、FAP-1的表达及意义

目的:研究大肠癌组织中Fas、FasL及FAP-1的表达状况及临床意义。方法:用Fas、FasL多克隆抗体及FAP-1单克隆抗体对42例大肠癌组织标本进行免疫组化染色,检测其Fas、FasL及FAP-1的蛋白表达,并以相应的切缘正常大肠组织作对照。结果:大肠癌组织中Fas表达(36％)显著低于正常大肠黏膜上皮(60％)(P<0.05),且粘液腺癌及印戒细胞癌Fas表达率显著低于管状、乳头状腺癌(P<0.05),另外,正常大肠粘膜固有层的淋巴细胞及浸润肿瘤的淋巴细胞可见Fas表达;正常的大肠粘膜上皮表达FasL(40％),恶变后的大肠粘膜FasL表达上调(71％),两者表达率有显著性差异(P<0.05),且溃疡型及浸润型大肠癌较隆起型表达率高(P<0.05),浸润至正常大肠粘膜及肿瘤的淋巴细胞未见或偶见FasL表达;大肠癌细胞无论其Fas表达高低都未见FAP-1表达。结论:大肠癌细胞通过Fas表达下调和(或)FasL表达上调以实现其免疫逃避,Fas、FasL的表达状况与肿瘤病理类型有关,粘液腺癌及印戒细胞癌、溃疡型及浸润型大肠癌的恶性程度高、预后差可能与其Fas、FasL的表达异常有关;FAP-1在大肠癌免疫逃避中可能不起重要作用。

Yb∶FAP晶体的光谱特性

研究了Ｙｂ∶ＦＡＰ晶体的光谱特性．用９８０ｎｍ的ＩｎＧａＡｓ激光二极管激发测量了Ｙｂ∶ＦＡＰ晶体的偏振发射光谱和荧光寿命，结合晶体的偏振吸收光谱，采用对易法计算了晶体的吸收截面和发射截面．讨论了Ｙｂ３＋掺杂浓度对Ｙｂ∶ＦＡＰ的光谱参数的影响．在较低掺杂浓度下，Ｙｂ∶ＦＡＰ晶体π偏振方向在９０３ｎｍ处的吸收截面为１０×１０－２０ｃｍ２，在１．０４３μｍ处的发射截面为５．８×１０－２０ｃｍ２，激光上能级的荧光寿命为１．１ｍｓ．

FAP-1和Fas在子宫内膜癌中的表达及其临床意义

目的:研究Fas相关磷酸酯酶-1(FAP-1)和Fas在子宫内膜癌中的表达及其与临床病理特征间的关系。方法:采用S-P免疫组化法检测63例子宫内膜癌中FAP-1、Fas的表达,同时检测13例子宫内膜非典型增生及20例正常子宫内膜组织作为对照。结果:FAP-1在子宫内膜癌中表达率为71.4%,明显高于正常子宫内膜中的表达率25%(P<0.05)。Fas在子宫内膜癌和正常子宫内膜组织中表达率分别为52.4%和85%(P<0.05)。Fas蛋白表达阳性、阴性的子宫内膜癌组织中,FAP-1表达阳性率分别为51.5%、93.3%,两者间呈明显负相关(P<0.05)。FAP-1的阳性表达与子宫内膜癌临床分期、组织分级有关(P<0.05),与年龄、肌层浸润及淋巴结转移无关(P>0.05);Fas的阳性表达与子宫内膜癌组织分级、淋巴结转移有关(P<0.05),与年龄、临床分期及肌层浸润无关(P>0.05)。结论:FAP-1抵抗Fas介导的细胞凋亡在子宫内膜癌的发生、发展中起一定作用,FAP-1与Fas可作为判断子宫内膜癌生物学行为的参考指标,为子宫内膜癌的基因治疗提供参考依据。

SIRT3 HIF-1αFAP和HGF在不同临床分期胃癌组织中的表达及意义

目的探讨去乙酰化酶3(SIRT3)、缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)、成纤维细胞活化蛋白(FAP)和肝细胞生长因子(HGF)在不同临床分期胃癌组织中的表达及意义。方法选取2017年6月~2018年12月秦皇岛市第一医院收治的胃癌患者83例,取患者原发肿瘤组织为癌组织标本,同时选取相对应的癌旁正常组织标本为对照,采用免疫组化法检测癌组织和癌旁正常组织中SIRT3、HIF-1α、FAP和HGF的表达水平,分析SIRT3、HIF-1α、FAP和HGF表达与胃癌临床分期的关系及在胃癌组织中表达的相关性。结果SIRT3在胃癌组织中的阳性表达率低于癌旁组织(P<0.05),HIF-1α和HGF在胃癌组织中的阳性表达率高于癌旁组织(P<0.05),FAP在胃癌组织中的阳性表达率为51.81%,在癌旁组织中不表达(P<0.05);SIRT3、HIF-1α、FAP和HGF在胃癌组织中的表达与胃癌TNM分期显著相关(P<0.05);胃癌组织中SIRT3与HIF-1α、FAP、HGF的表达呈负相关(P<0.05);HIF-1α与FAP、HGF的表达呈正相关(P<0.05);FAP与HGF的表达呈正相关(P<0.05)。结论SIRT3、HIF-1α、FAP和HGF的表达水平与胃癌的TNM分期存在相关性,它们可能共同参与了胃癌的发生发展,SIRT3的表达可能起到负向调控HIF-1α、FAP和HGF的作用。

子宫颈浸润性癌组织中α-SMA和FAP表达及临床意义

目的探讨α-平滑肌肌动蛋白(ɑ-smooth muscle actin,α-SMA)、成纤维细胞活化蛋白(fibroblast-activating protein,FAP)在正常子宫颈、子宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasias,CIN)、子宫颈浸润性癌组织的表达,并分析二者表达与子宫颈浸润性癌临床病理指标、浸润转移及预后的关系。方法应用免疫组化Eli Vision两步法检测20例正常子宫颈、20例CIN及98例子宫颈浸润性癌组织中α-SMA和FAP的表达。比较三组中α-SMA和FAP的表达水平,以及二者与子宫颈浸润性癌临床病理特征的相关性。结果α-SMA和FAP在正常子宫颈、CIN中不表达,二者在子宫颈浸润性癌中均表达于肿瘤间质成纤维细胞的胞质内,FAP在肿瘤细胞中有少量表达。α-SMA在子宫颈浸润性癌间质中的阳性率为82.7%(81/98),与临床分期、病理分级和淋巴结转移相关(P<0.05);FAP在子宫颈浸润性癌间质中的阳性率为79.6%(78/98),FAP表达与子宫颈浸润性癌的临床分期、病理分级和淋巴结转移相关(P<0.05);α-SMA和FAP均与患者年龄、肿瘤大小无关(P>0.05)。α-SMA和FAP在子宫颈浸润性癌组织标本中表达在区域上有一致性,在表达强度上呈明显正相关。经直线相关分析α-SMA和FAP呈直线相关(r=0.829,P=0.000)。结论α-SMA和FAP在子宫颈浸润性癌生长、浸润和转移方面发挥一定作用,可作为预测子宫颈浸润性癌预后的可靠指标。

大鼠脑缺血再灌注后FADD、FAP-1的表达

目的 探讨脑缺血再灌注后FADD、FAP 1表达的时间及表达部位。方法 用线栓法制作大鼠大脑中动脉缺血再灌注模型 ,用免疫组化法检测FADD、FAP 1的表达。结果 脑缺血前无FADD、FAP 1的表达 ,缺血再灌注后即有阳性染色 ,缺血再灌注 12h表达最多 ,缺血再灌注 2 4h阳性表达最少。海马区与皮层FADD、FAP 1的表达明显多于纹状体区。结论 大鼠脑缺血再灌注引起了FADD、FAP 1的表达 ,FADD、FAP 1的表达可能与凋亡有关。

FAP在大肠癌中表达的临床病理意义

目的:探讨人大肠癌组织中FAP表达与其临床病理特征的关系。方法:采用免疫组化EN法检测1 4 5例大肠癌组织中FAP的表达。结果:FAP半定量计数、表达浓度与肿瘤分期呈正相关(P=0.02,P=0.01),即在临床分期高的肿瘤组织中,FAP表达的量及浓度都显著增高;FAP染色与肿瘤分级之间没有明显的相关性(P>0.05)。结论:FAP高表达可能与大肠癌的浸润生长及转移有密切关系。

FAP与E-cadherin\N-cadherin在大肠癌中的表达及相关性研究

目的探讨FAP与E-cadherin\N-cadherin的表达与大肠癌发生发展的关系及其相关性。方法采用免疫组化EN法检测150例大肠癌标本中FAP与E-cadherin\N-cadherin的表达。结果FAP表达与肿瘤分期及淋巴结转移呈正相关,差异有统计学意义(P<0.05),而与肿瘤分级之间没有明显的相关性,差异无统计学意义(P>0.05)。E-cadherin的阴性表达率及Ncadherin阳性表达率与大肠癌的肿瘤分级、分期及淋巴结转移呈正相关,差异有统计学意义(P<0.05)。E-cadherin、N-cadherin阳性表达呈负相关,差异有统计学意义(r=-0.745,P<0.05)。结论:FAP高表达、E-cadherin的低表达或不表达和Ncadherin的反常表达与大肠癌的浸润\恶化有密切关系。

锁模Yb:S-FAP激光器(英文)

本文首次报道了连续波Ti：Sapphire纵向泵浦主动锁模Yb：S－FAP激光器．实验得到的最短锁模脉宽为35．4ps，通过特殊设计的定态激发光谱实验，我们对它的锁模特性进行了研究，因为从理论上说Yb:S－FAP4nm的荧光线宽应能得到更短的变换极限脉宽．实验结果首次证实了在Yb:S-FAP中存在着多激活中心效应．本文还首次发现了一种新的受激态吸收（ESA）的机制并提出了相应的理论模型．

Yb∶FAP晶体生长

采用中频感应提拉法生长了Yb:FAP晶体。对晶体生长中影响晶体质量的因素特别是原料的处理、CaF2的挥发等进行了研究和讨论。运用ICP-AES测定Yb3+离子在Yb:FAP晶体中的分凝系数。对Yb:FAP晶体进行了高分辨X射线的四圆衍射实验,结果表明晶体具有比较高的晶格完整性。