脾酪氨酸激酶——动脉粥样硬化新靶点及其药物研究

脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase,Syk)是一种非受体型酪氨酸激酶,在多种细胞中表达,主要与炎症过程有关。Syk在氧化脂质沉积、C-反应蛋白、NF-κB的激活、血小板活化及炎症小体的激活等动脉粥样硬化的炎症过程中发挥重要调节作用。抑制Syk可降低动脉粥样硬化的炎症过程,并降低斑块的发展,因此,Syk抑制将作为一个新的抗动脉粥样硬化的治疗策略。针对Syk的靶向药物的研发也将是治疗动脉粥样硬化药物发展的新方向之一。

肥大细胞的酪氨酸激酶与抗过敏药物的分子靶向

肥大细胞脱颗粒为过敏反应中的重要环节,其中Src家族激酶(Src family kinase,SFKs)参与激活肥大细胞脱颗粒的起始信号。SFKs中的Lyn、Fyn、Syk等在肥大细胞脱颗粒过程中发挥重要调节作用。调节SFKs可抑制肥大细胞脱颗粒过程,并抑制过敏反应的发生。因此,SFKs抑制剂可以作为过敏性疾病的潜在药物。针对于SFKs的靶向药物的研发将是抗过敏药物发展的新方向之一。

B细胞受体信号及其靶向抑制剂在恶性淋巴瘤中的作用

淋巴瘤是来源于成熟淋巴细胞的恶性肿瘤,B细胞受体(B cell receptor,BCR)信号通路在B细胞的发育和维持中起重要作用。恶性B细胞的生长和存活由BCR及其信号通路介导。目前,已相继研发了针对通路的各种靶酶如Syk、Btk及PI3K的抑制剂。该文对BCR信号通路及其靶向抑制剂在恶性淋巴瘤中作用的研究进展做一综述。

脾酪氨酸激酶抑制剂对脂多糖诱导巨噬细胞炎症反应的影响及机制

目的研究脾酪氨酸激酶（Syk）在LtX3诱导的Toll样受体4（TLR4）信号转导通路的作用。方法用100ng／mL脂多糖和不同浓度Syk抑制剂分别处理RAW264．7巨噬细胞后，采用Alarmar blue方法检测细胞增殖；采用Griess试剂检测细胞培养液中NO的含量；Westernblot法检测诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）的蛋白表达；ELISA检测巨噬细胞中TNF-α和IL-6含量，RAW—Blue巨噬细胞检测核因子KB（NF—KB）和激活子蛋白-1（AP-1）的活化。结果Syk抑制剂作用于RAW264．7巨噬细胞24h，（0．5～14．0）μmol／L的Syk抑制剂对细胞增殖无明显影响，但当剂量超过1．5μmol／L时，能显著抑制LPS刺激的RAW264．7巨噬细胞NO的产生和iNOS的蛋白表达，抑制TNF-α和IL-6的产生（P〈0．01）以及NF—KB和AP-1的激活。结论Syk抑制剂降低LPS诱导的巨噬细胞分泌NO和iNOS的蛋白表达及TNF-α和IL-6的释放，通过下调Syk下游TLR4受体信号传导通路的蛋白，进而显著降低转录因子NF-KB和AP-1的激活有关。

脾酪氨酸激酶抑制剂在血液肿瘤中作用的研究进展

脾酪氨酸激酶(SYK)是B细胞受体(BCR)信号通路中的关键激酶之一,也是其他通路如Fc受体、补体受体和整合素等信号转导通路的关键组成部分。SYK的异常活化与血液肿瘤的发生发展密切相关,靶向抑制SYK已成为血液肿瘤治疗的研究热点。目前,已研发出的SYK抑制剂包括Fostamatinib、Entospletinib和Cerdulatinib等。其中,Entospletinib作为第二代SYK抑制剂,在淋系及髓系血液肿瘤的临床试验中取得较好疗效。近期有研究发现,Entospletinib可改善造血干细胞移植(HCT)相关的移植物抗宿主病(GVHD)。本文就SYK抑制剂在血液系统肿瘤治疗中的作用作一综述。

脾酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

脾酪氨酸激酶(Spleen tyrosine kinase,SYK)是蛋白酪氨酸激酶(PTK)家族中的一员。SYK是一种非受体型酪氨酸激酶是治疗自身免疫性疾病与炎症的有效靶点,目前临床试验上SYK抑制剂主要用于治疗过敏性炎症、自身免疫型疾病、癌症。本文简介了SYK的结构和SYK抑制剂阻断IgE-FcRI受体、Antigen-FcγR受体、PAMP/DAMP-SYK,B细胞受体的信号传导机制;同时,综述了第一代SYK抑制剂白皮杉醇、ER-27319、黄酮类化合物和第2代SYK抑制剂羟基吲哚类衍生物、1,6-二氮萘类化合物、5-酰胺嘧啶类化合物、N-苯基-4-(噻唑-2-基)嘧啶-2-胺类化合物、1,2,4-三唑并[4,3-c]嘧啶类化合物、氨基吡啶类化合物、2-氨基吡嗪类化合物的构效关系及研究进展。

脾酪氨酸激酶抑制剂的研究进展

非受体型蛋白激酶—脾酪氨酸激酶(Syk)在免疫细胞信号的转导过程中发挥着关键作用,可作为治疗各种过敏性疾病和免疫性疾病的新靶点。本文就近年来文献中报道的小分子Syk抑制剂的结构类型进行分类归纳,对这些抑制剂的构效关系及作用特点等方面的最新研究进行综述。