无载体镥-177分离技术研究进展

医用同位素是核医学诊疗的物质基础。利用核医学技术对恶性肿瘤、心脑血管、神经退行性疾病等重大疾病进行诊断与治疗具有不可替代的优势。镥-177(^(177)Lu)具有优异的核物理和化学性质,近年来,欧美发达国家已将其广泛应用于靶向核素治疗研究及临床应用,其标记物对神经内分泌肿瘤、前列腺癌等肿瘤的诊断和治疗展示出良好效果。^(177)Lu已被公认为是目前最具前景和市场活力的靶向放射性诊疗一体化核素之一,预计未来全球对^(177)Lu的需求呈爆发式增长。本研究综述了^(177)Lu的制备原理、国内外分离工艺研究现状、未来市场需求和应用前景。

国产无载体镥[^(177)Lu]的制备及标记DOTA⁃TOC在神经内分泌肿瘤中的初步临床应用探讨

目的:阐述国产无载体镥[^(177)Lu]制备工艺及^(177)Lu标记1,4,7,10⁃四氮杂环十二烷⁃1,4,7,10⁃四乙酸⁃酪氨酸3⁃奥曲肽(1,4,7,10⁃tetraazacyclododecane⁃1,4,7,10⁃tetraacetic acid conjugated Tyr3⁃octreotide,DOTA⁃TOC)的方法,探讨国产^(177)Lu⁃DO⁃TA⁃TOC初步临床应用的安全性及有效性。方法:采用多级连续分离纯化制备国产无载体镥[^(177)Lu],全自动化模块标记合成^(177)Lu⁃DOTA⁃TOC,回顾分析南京医科大学附属南京医院4例仅接受了国产无载体镥[^(177)Lu]标记DOTA⁃TOC的肽受体放射性核素靶向治疗(peptide receptor radionuclide therapy,PRRT)神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)患者资料。结果:国产无载体镥[^(177)Lu]质控良好,铜<0.01,锌<0.01,铁<0.01,铅<0.15,镱未检出,放化纯>99%,细菌内毒素<2 EU/mL。国产^(177)Lu⁃DOTA⁃TOC自动化标记产率为(98.85±0.97)%,产品比活度为(80.96±7.47)GBq/μmol,无菌和内毒素检测均符合规定标准,标记产物中乙醇含量为0,放化纯大于99%。仅接受国产^(177)Lu⁃DOTA⁃TOC治疗的4例患者中,1例仅1次治疗后原发灶及转移灶几乎完全消失,1例治疗后1个月出现3级骨髓毒性,治疗后3个月恢复至正常,所有患者均未出现肾毒性。结论:国产无载体镥[^(177)Lu]标记DOTA⁃TOC质控合格,产率高,安全、耐受性好,对于无法手术切除的NEN患者具有较好疗效。无载体镥[^(177)Lu]的国产化和批量化生产将推动我国核医学诊疗一体化的发展。

^(177)Lu-前列腺特异性膜抗原放射性配体疗法治疗前列腺癌临床应用专家共识

^(177)Lu标记的前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen,PSMA)放射性配体疗法已在国外获批应用于晚期前列腺癌治疗,且正在国内开展多项临床试验。专家组参考国外经验和观点,并结合国内临床实践和实测数据,形成^(177)Lu-PSMA放射性配体疗法在前列腺癌临床应用中的专家共识。

^(177)Lu-PSMA放射性配体疗法治疗前列腺癌的临床实践专家共识(2024年版)

镥-177标记前列腺特异性膜抗原放射性配体疗法(^(177)Lu-labeled prostate-specific membrane antigen radioligand therapy,^(177)Lu-PSMA-RLT)是一种通过精准地向前列腺癌细胞递送^(177)Lu释放的β射线,引发肿瘤细胞DNA的辐射损伤从而杀灭肿瘤的创新治疗方法。现阶段国内外多个前列腺癌领域权威指南与共识推荐其用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castrate-resistant prostate cancer,mCRPC),国内尚未见关于^(177)Lu-PSMA-RLT治疗前列腺癌的临床实践路径和用药规范的报道。本共识由中国抗癌协会肿瘤核医学专业委员会和中国医师协会核医学医师分会共同发起,结合现有的^(177)Lu-PSMA-RLT注册研究结果、真实世界数据及国内外放射性核素临床治疗经验,根据牛津循证医学中心临床证据推荐等级和证据级别来评价不同级别的证据,在适应证、患者筛选、用药不良反应、随访和辐射安全等方面给出推荐意见。本共识旨在为临床医师提供^(177)Lu-PSMA-RLT治疗前列腺癌的临床参考,为进一步制订行业相关指南奠定基础。

^(177)Lu-DOTATATE治疗GEP-NEN的体外辐射剂量学研究

目的:探讨^(177)Lu-DOTATATE治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm,GEP-NEN)后不同时间点患者体外辐射水平,为辐射安全及患者管理提供参考依据。方法:选择2023年5—11月在复旦大学附属肿瘤医院接受^(177)Lu-DOTATATE住院治疗的GEP-NEN患者作为研究对象,单次静脉给予(7618.5±241.9)MBq的^(177)Lu-DOTATATE治疗,在给药后不同时间点,测量其正前方1 m处的周围剂量当量率,分析周围剂量当量率随时间的变化规律。结果:纳入的30例GEP-NEN患者共行78次^(177)Lu-DOTATATE治疗,给药结束后即刻其正前1 m处的平均剂量当量率为20.0μSv/h。周围剂量当量率随时间呈指数衰减,其降至10μSv/h的平均时间为3.95 h,95%CI上限时间为4.6 h。24 h内周围剂量当量率的有效半衰期为1.42 h。结论:在每次^(177)Lu-DOTATATE治疗后,其周围剂量当量率随时间快速降低,平均3.95 h时其在1 m处的周围剂量当量率降至10μSv/h。在4.6 h时,95%的患者可降至10μSv/h以下。本研究为中国制定^(177)Lu-DOTATATE治疗时患者的出院标准或患者的管理提供试验数据和依据。

总β排放限值对医疗机构实施Lu-177治疗的影响及优化路径探讨

我国现行国家标准规定,医疗机构放射性废水应经衰变池处理,衰变池出口总β放射性水平低于10 Bq/L(日均值)后,方可进行排放。Lu-177是一种β核素,伴有低能γ射线,在神经内分泌肿瘤治疗方面具备广阔应用前景。医疗机构使用Lu-177开展核素治疗时,部分Lu-177随病人排泄物等进入衰变池。含Lu-177废水需在衰变池暂存一定时间后,总β方可降至不高于排放限值。本文通过理论推导,给出了在住院、门诊两种治疗模式下,医院满负荷运行的情况下衰变池存满时池内Lu-177总活度的理论计算公式;进一步给出了废水的最小暂存时间以及医疗机构应配套建设的衰变池容量;介绍了不同历史时期我国废水排放标准中总β排放限值的规定;对现行废水总β排放限值的合理性及可能的优化路径进行了讨论。

^(177)Lu-FAP-2286 RLT治疗晚期肺癌患者的效果和安全性

目的:放射配体治疗(radioligand therapy,RLT)是一种结合靶向治疗和辐射细胞杀伤能力的新兴疗法。本文探讨了^(177)Lu-成纤维细胞活化蛋白(fibroblast activation protein,FAP)-2286 RLT在晚期肺癌患者中的疗效和安全性,通过临床试验和患者结果分析,全面评估该疗法的治疗潜力,旨在改善晚期肺癌患者的预后。方法:本研究纳入了2022年9月—2024年4月在西南医科大学附属医院接受^(177)Lu-FAP-2286 RLT治疗的晚期肺癌患者。所有患者在治疗前进行了68Ga-FAP-2286正电子发射体层成像(positron emission tomography,PET)/计算机体层成像(computed tomography,CT),并显示病灶内FAP高表达。每个治疗周期的^(177)Lu-FAP-2286剂量约为200 mCi(7.4 GBq),通过静脉输注于4 h内完成,治疗间隔为8~12周,总治疗次数为4~6周期。安全性和有效性评估包括实验室检查、不良事件记录、与实体瘤临床疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumor,RECIST)1.1和基于PET/CT的实体瘤PET疗效评价标准(PET response criteria in solid tumor,PERCIST)1.0标准评估。数据分析使用SPSS 26.0进行,正态性检验后采用配对样本t检验比较治疗前后的差异。结果:纳入的10例患者中(8例男性和2例女性,年龄范围为53~73岁),治疗周期分布为1例接受6个周期,3例接受4个周期,1例接受3个周期,4例接受2个周期,1例仅接受1个周期。中位随访时间为13个月。治疗显示,^(177)Lu-FAP-2286具有良好的耐受性,主要不良反应为疲劳和腹胀,无严重血液系统毒性和肝肾功能损伤。疗效评估显示,PR率为30.0%,SD率为50.0%,进展性疾病(progressive disease,PD)率为20.0%。总体缓解率为30.0%,疾病控制率为80.0%。根据改良的PERCIST 1.0标准,PR率为30.0%,SD率为50.0%,PD率为20.0%。结论:^(177)Lu-FAP-2286 RLT在晚期肺癌患者中显示出良好的安全性和显著的疗效,具有较高的疾病控制率和总体缓解率。虽然本研究的样本量较小,但结果支持了^(177)Lu-FAP-2286 RLT作为一种有效治疗晚期肺癌的新策略。未来需要更大规模和长期随访的研究来进一步验证其疗效和安全性。

急性胰腺炎患者外周血CD66b^(+)、CD177^(+)中性粒细胞表达及意义

目的:探究急性胰腺炎(AP)患者外周血CD66b^(+)、CD177^(+)中性粒细胞表达及意义。方法:选取2020年8月—2022年9月收治的104例AP患者,根据病情严重程度分为轻症AP(MAP)组46例、中度重症AP(MSAP)组39例及重症AP(SAP)组19例。比较各组患者外周血CD66b^(+)、CD177^(+)NEUT中性粒细胞表达及急性胰腺炎严重程度床边指数(BISAP)差异。结果:SAP组患者外周血CD66b^(+)、CD177^(+)NEUT比例及BISAP评分均高于MAP组及MSAP组,而MSAP组高于MAP组(P<0.05);AP患者CD66b^(+)、CD177^(+)NEUT表达均与BISAP评分呈正相关(r=0.382、0.464,P<0.05);外周血CD66b^(+)、CD177^(+)NEUT及二者联合预测AP患者病情严重程度的曲线下面积(AUC)分别为0.785、0.805、0.855,敏感度分别为78.95%、94.74%、73.68%,特异度分别为71.76%、57.65%、87.07%。结论:AP患者外周血CD66b^(+)、CD177^(+)NEUT表达随病情严重程度呈明显增高趋势,二者联合检测对患者疾病进展有较高的预测价值。

优质抗稻瘟病水稻恢复系成恢177的选育与利用

成恢177系四川省农科院作物研究所用籼型恢复系绵恢502与美国光身稻Lemont杂交,后代通过花药培养和病圃稻瘟病抗性鉴定选育而成的优质、抗稻瘟病、高配合力、强恢复力水稻恢复系。成恢177已配组出川香优2号、冈优177、中优177和D优177等4个组合通过国家或省级品种审定,也作为稻瘟病抗性资源在杂交水稻育种中应用。

水稻恢复系‘成恢177’稻瘟病抗性与遗传背景分析

为了剖析‘成恢177’稻瘟病持久抗性和高配合力特性的遗传基础,利用稻瘟病抗谱测定、抗病基因测序和SSR分子标记多态性比较的方法,分析了‘成恢177’的稻瘟病抗性和遗传背景。结果表明：在测试的63个稻瘟病单胞菌株和16个鉴别菌株中,‘成恢177’的抗性频率分别为66.67%和68.75%;‘成恢177’的稻瘟病抗性基因来自Lemont,为Pi-km。分子遗传背景分析表明,在148个SSR多态性位点中,‘成恢177’具有70.95%的‘绵恢502’位点,20.95%为美国热带粳稻品种Lemont位点;且在第1~10染色体上SSR多态性位点属‘绵恢502’较多（64.00%-100.00%）,在第11、12染色体上属Lemont较多（77.78%、60.00%）。本研究认为‘成恢177’成功地聚合了Lemont的稻瘟病抗性和‘绵恢502’的高配合力。

^(177)Lu放射性治疗药物研究新进展

分别具有β-、α、俄歇电子以及内转换电子衰变的放射性核素,在放射性药物研发以及临床评估中得到广泛应用,其中^(177)Lu放射性治疗药物的研究在近年来得到了迅猛的发展,文献报道数量持续增长,^(177)Lu放射性治疗药物引发了放药研究领域的强烈关注。本文对近两年^(177)Lu标记的抗体、多肽、纳米颗粒,以及小分子放射性治疗药物临床前及临床研究最新进展进行综述。其中处于临床前研究的药物通过药物设计增强了靶向性,改进了药代动力学及生物性质;处于临床研究阶段的药物具有良好的安全性,对肿瘤发挥明显抑制作用,对延长患者生存期及提高患者的生存质量起到积极作用;对已有临床用药方式进行补充,如核素联合治疗、放化免疫联合治疗、诊疗一体化以及分批次用药方式;对临床用药的人体计量学数据进行补充,如^(177)Lu-RM2在GRPR前列腺癌治疗中的人体剂量学。

离子液中制备颜料红177的方法

用离子液体([BSMIm]HSO4、[BSMIm]OTF)代替硫酸进行4,4'-二氨基-1,1'-二蒽醌-3,3'-二磺酸钠(简称DAS)脱磺酸基反应制备颜料红177,考察了离子液体的酸度、离子液体的加入量、反应时间、反应温度及离子液体的循环套用对颜料红177收率的影响。离子液体的酸度可以满足DAS脱磺酸基的酸度要求,且离子液体循环套用方便,并且减少工业废水的排放,是一种环境友好的合成工艺。较适宜的工艺条件为:2.0 g DAS,10 g[BSMIm]OTF,反应温度150℃,反应时间5 h,[BSMIm]OTF经二氯甲烷萃取提纯后可至少循环利用6次,颜料红177平均收率为92.3%。

^(177)Lu-EDTMP和^(177)Lu-DOTMP的制备及其生物分布

研究了乙二胺四甲撑膦酸(EDTMP)和四膦酸亚甲基-四氮杂环十二烷(DOTMP)的177Lu标记,优化了标记条件,并对标记物在正常小鼠体内的生物分布进行了研究。177Lu-EDTMP的最佳标记条件为:EDT-MP 25 mg、177LuCl3溶液100μL(12.8 MBq)、pH8,100℃下反应30 min;177Lu-DOTMP的最佳标记条件为:DOTMP6.3 mg、177LuCl3溶液100μL(5 MBq),pH9,100℃下反应15 min。177Lu-EDTMP和177Lu-DOT-MP均具有较好的体外稳定性,室温下存放7 d,放化纯度仍>98%。生物分布结果显示,177Lu-EDTMP和177Lu-DOTMP主要浓聚于骨组织,经肾脏排泄,177Lu-DOTMP较177Lu-EDTMP的血液清除快。该结果表明两者都具有良好的骨靶向性。

^(177)Lu-DOTATATE治疗神经内分泌瘤患者对环境辐射安全的研究进展

神经内分泌肿瘤是一种起源于分布全身的神经内分泌细胞的肿瘤。^(177)Lu-DOTATATE已被证明可以显著延长患者无进展生存期,在国外得到了广泛的应用。国外对^(177)Lu-DOTATATE治疗的辐射安全方面已有较多的研究。国内暂无同类产品上市,且无辐射安全方面的研究,缺少相关的国家标准。本文对近年来国外^(177)Lu-DOTATATE治疗中与辐射安全相关的研究、法规及管理要求等方面资料进行分析和综述,以期为我国^(177)Lu-DOTATATE治疗的辐射安全管理规范和标准的制定提供参考。

^(177)Lu标记单克隆抗体Rituximab及其初步生物学评价

以CHX-A″-DTPA和p-SCN-Bz-DTPA为双功能螯合剂,分别对Rituximab进行偶联,用^(177)Lu进行标记,制备^(177)Lu-Rituximab。在优化条件下,^(177)Lu对单抗偶联物CHX-A″-DTPA-Rituximab和p-SCN-Bz-DTPA-Rituximab的标记率和放化纯度均大于99%。室温及37℃条件下,^(177)Lu-Rituximab在各种测试体系中均显示良好的体外稳定性。在正常小鼠体内的生物分布结果显示,^(177)Lu-Rituximab发生了分解,游离的^(177)Lu在骨中形成较高浓集。^(177)Lu-p-SCN-Bz-DTPA-Rituximab比^(177)Lu-CHX-A″-DTPA-Rituximab的体内清除快,而且游离^(177)Lu的骨摄取低,结果表明,p-SCN-Bz-DTPA更适于作为双功能螯合剂用于单抗的^(177)Lu标记。

^(177)Lu-EDTMP的药盒法制备、大鼠体内生物分布及显像

通过反应堆辐照Lu2O3,再经化学处理制得177LuCl3溶液;制备了不同配比的含钙EDTMP药盒,并对其进行了177Lu标记;完成了177Lu-EDTMP在大鼠体内的生物分布及显像实验。标记实验结果表明,制得的177Lu标记自制EDTMP药盒可获得95%以上的标记率,且标记溶液的稳定性较好,在室温下放置一周后,放化纯度>95%。生物分布及显像实验结果显示,药盒法制备的177Lu-EDTMP骨摄取高且滞留时间长,在注药1 h后骨的放射性摄取率>3%ID.g-1,而在注药11 d后仍保持在2%ID.g-1以上,注药后13 d,显像图片中全身骨骼仍可清晰显示;主要经肾清除,血液清除快,注药3 h后,在血液及肌肉中的摄取率已接近本底水平;显像结果显示,除膀胱外其它主要器官及软组织中均未见明显的放射性浓集,体现出其作为骨痛治疗药物的良好体内分布特性。

^(177)Lu-PSMA-617治疗转移性去势抵抗性前列腺癌新进展

姑息性手术、试验性局部治疗、外放射治疗、内分泌治疗、化学治疗等常规治疗手段对转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的预后和生活质量改善效果有限。以前列腺特异性膜抗原(PSMA)为靶点的放射性配体治疗(RLT)有望改变mCRPC患者生存期短、生活质量差的现状。^(177)镥(^(177)Lu)标记的PSMA-617(^(177)Lu-PSMA-617)的理化性质和药代动力学特性优异,与其他放射性核素标记的治疗探针相比,已积累了较多临床研究数据和经验,有效性、安全性、易获得性高,显示出了较好的临床价值和应用前景,但尚存在一些局限。目前,^(177)Lu-PSMA-617 RLT仍以小样本单中心研究为主,但随着全球研究大数据的积累,其有望成为mCRPC临床常规治疗的延伸和补充。

神经肽类似物DOTA-Substance P的^(177)Lu标记及其生物分布

为探讨神经肽类药物177 Lu-DOTA-Substance P(以下简称为177 Lu-DOTA-SP)用于人胰腺癌PANC-1的肿瘤显像及治疗的可能性,研究了DOTA-SP的177 Lu标记;考察了177 Lu-DOTA-SP在室温下生理盐水中与在37℃小牛血清中的稳定性;评价了177 Lu-DOTA-SP在正常昆明小鼠与人胰腺癌PANC-1模型裸鼠体内的生物分布特点,并对人胰腺癌PANC-1模型裸鼠进行了SPECT显像研究。结果表明,在优化条件下,DOTA-SP的177 Lu标记率>90%,纯化后,177 Lu-DOTA-SP的放化纯度>98%。177 Lu-DOTA-SP在生理盐水与5%小牛血清中显示了良好的稳定性,与浓度较高的血清(10%)竞争反应时,其降解稍快。177 Lu-DOTA-SP在正常昆明小白鼠体内的生物分布特点为:血清除快,肾放射性摄取高且滞留时间长;骨中有一定放射性摄取,且滞留长。177 Lu-DOTA-SP在人胰腺癌PANC-1模型裸鼠中的体内分布结果表明,肿瘤细胞中放射性摄取在给药后不同时间点均高于正常胰腺细胞中的放射性摄取,提示在PANC-1肿瘤细胞中有NK-1受体存在。SPECT显像结果显示,177 Lu-DOTA-SP在肿瘤细胞中放射性浓集并不明显。177 Lu-DOTA-SP应用于胰腺癌肿瘤显像与治疗的价值尚需进一步研究。

^(177)Lu-DOTA-Bz-RGD dimer和^(177)Lu-DOTA-Bz-PEG4-RGD dimer的制备及生物评价

制备了177Lu-DOTA-Bz-RGD dimer和177Lu-DOTA-Bz-PEG4-RGD dimer,并比较4个PEG分子的引入对标记条件标记化合物体外稳定性、标记化合物的药代动力学性质及其在小鼠体内生物分布的影响。薄层色谱法(TLC)和高效液相色谱法(HPLC)分析结果表明,反应液pH分别为4.0和6.0时,100℃反应15~20 min,两种标记化合物的标记率均>95%。在生理盐水体系中,二者均保持良好的稳定性,放置72 h放化纯度仍>90%。HPLC的分析结果和脂水分配系数lgPow的测定结果显示,177Lu-DOTA-Bz-PEG4-RGDdimer的脂溶性有所提高。引入4个PEG分子没有显著改变标记化合物的药代动力学性质及其在小鼠体内的生物分布。

寡聚苯乙炔修饰RM26的177Lu标记和细胞内化研究

促胃泌素多肽受体(gastrin-releasing peptide receptor,GRPR)在多种肿瘤细胞中过度表达,可以被GRPR拮抗剂靶向。高的细胞内化率有助于提高放射性治疗药物的治疗效果,减少给药剂量。激动剂的内化率优于拮抗剂,但是严重的副作用限制了激动剂的应用。将具有跨膜能力的寡聚苯乙炔(OPE)和GRPR拮抗剂RM26偶联,可以提高拮抗剂的内化能力。本研究合成了两种多功能化合物NOTA-OPE-1-RM26和NOTA-OPE-2-RM26,分别进行^(177)Lu标记,得到了高放化纯度的标记物。标记化合物^(177)Lu-NOTA-OPEs-RM26在生理盐水、高糖培养液、新生牛血清中稳定存在。体外稳定性实验表明,引入OPE-1少量增加了化合物的内化率,而引入OPE-2显著增加了化合物的内化率。此外,引入OPE并没有改变RM26的特异性结合能力。实验结果表明,引入跨膜基团提高拮抗剂药物细胞内化率可行。