丙氨瑞林联合腹腔镜手术治疗子宫内膜异位症的临床研究

目的:探讨子宫内膜异位症(EMT)采用丙氨瑞林联合腹腔镜手术治疗的临床效果.方法:选取2019年1月至2020年1月就诊于本院的EMT患者160例为研究对象.按照,随机数字表法将患者分为观察组(n=80)和对照组(n=80).观察组在腹腔镜手术治疗基础上联合丙氨瑞林治疗,对照组仅给予腹腔镜手术治疗.比较两组治疗后临床疗效,治疗前、治疗3个月后月经量[失血量评估图(PBAC)评分]及随访1年期内的复发率.结果:观察组总有效率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);治疗前,两组EMT患者PBAC评分比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个月后,观察组PBAC评分低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);观察组随访1年内复发率低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05).结论:丙氨瑞林联合腹腔镜手术治疗EMT可改善患者的月经量,且复发率低.

丙氨瑞林生物可降解缓释微球注射剂的研究

以生物可降解聚合物聚乳酸/羟乙酸为载体,采用改良的复乳-液中蒸发法制备缓释丙氨瑞林微球注射剂,包封率为99.5%,平均体积径为91.36μm,收率大于95%。在37°C、pH7.0的生理等渗缓冲液中,微球首日释药14.3%,后以平均2.2%/d的速度释药5周,符合零级模式(r=0.994)。大鼠皮下注射微球后,首日释药15.1%,后以平均2.3%/d的速度释药5周,体内释药与体外释放间相关性良好(r=0.979)。雌性大鼠动情周期与子宫内膜异位模型试验表明,单剂量注射微球(释药速度为100μg·kg-1·d-1)后的疗效与每天给予同等剂量的常规溶液剂无显著差异。

丙氨瑞林缓释微球注射剂对大鼠异位子宫内膜抑制作用

目的：观察丙氨瑞林缓释微球注射剂（ＬＨＲＨＡｍｓ）对异位内膜的抑制作用。方法：用外科自体移植术建立大鼠子宫内膜异位症动物模型，随机分组给药，同时在给药后不同时间采集血样，测定血清Ｅ２水平。结果：ＬＨＲＨＡｍｓ作用相似于ＬＨＲＨＡｌｐ，剂量为１００μｇ·ｋｇ－１·ｄ－１时，对大鼠异位内膜明显抑制，可达“药物性去卵巢”作用，增加剂量，作用并未相应增加。给药后１周，血清Ｅ２可降低至间情期水平，６周后开始恢复。结论：ＬＨＲＨＡｍｓ对大鼠异位子宫内膜有明显的抑制，可达“药物性去卵巢”作用，为临床应用提供实验依据。

丙氨瑞林微球的体外释放

目的研究不同内水相明胶浓度、不同微球挥干固化方法和不同pH值释放介质等对丙氨瑞林微球的体外释放趋势的影响。方法由溶剂挥发法-复乳法(W/O/W)制备丙氨瑞林微球,内水相分别采用0%、8%、16%明胶水溶液,使用室温常压挥发和低温真空挥发法固化微球。体外释放实验中,采用pH=4.5、pH=7.0、pH=10.0三种释放介质,于第1、7、14、21、28、35天取样,残余法测定体外释放微球突释量及释放度,使用电子扫描电镜记录微球释放期间各取样点的微球降解程度。结果有机溶剂挥发固化方法会影响微球的体外释放模式,含不同明胶浓度内水相的微球有不同的体外释放模式,微球中的丙氨瑞林在释放介质pH=10.0中释放速率最快,而在pH=4.5中不能完全释放,最适宜的释放介质是pH=7.0缓冲液。结论不同挥发固化方法制备会影响微球的突释量,但对微球的整体体外释放趋势没有影响,内水相浓度对体外释放的趋势有影响,释放介质的pH值对丙氨瑞林微球药物的释放有影响。

丙氨瑞林微球制备工艺优化和体外释放研究

目的:制备包封率高、可持续释药35d的丙氨瑞林微球。方法:以生物可降解聚合物聚乳酸-聚羟基乙酸(PLGA)为载体,采用W/O/W复乳溶剂挥发法制备缓释丙氨瑞林微球,以包封率为观察指标,用正交设计L9(34)对微球制备工艺进行优化。在pH=7.0的磷酸盐缓冲溶液中考察微球的体外释放。结果:经优化工艺制备的丙氨瑞林微球包封率为(93.2±1.6)%,90%的微球粒径分布范围为55～65μm。在选择的释放条件下,至35d时,药物累积释放92.3%,突释为9.7%。结论:该制备工艺简单、稳定。优化条件下制备的丙氨瑞林微球包封率高、粒径适宜、突释少。

丙氨瑞林对下丘脑-垂体-性腺轴作用的研究

采用多种实验动物观察表明ＬＨＲＨ类似物丙氨瑞林（１）对下丘脑－垂体－性腺轴具有正向和异向作用，二者与给药剂量、持续时间有关。低剂量１单次或短期给药可诱发兔排卵、大鼠血清促性腺激素ＬＨ水平升高、成年雌猴血清雌二醇水平增高、幼小白鼠子宫重量增加。后者与１长期给药使雌性大鼠子宫组织萎缩的作用恰好相反。１长期给药也使大鼠单侧卵巢切除诱发的对侧卵巢代偿性肥大反应受抑。成年雌猴连续给药１１个月，诱导血清雌二醇和孕酮升高的反应均较首次注射时的诱导作用为低。

丙氨瑞林缓释微球注射剂对子宫内膜异位症大鼠垂体LH细胞的影响

采用大鼠子宫内膜异位症动物模型，观察ＬＨＲＨ类似物丙氨瑞林缓释微球注射剂（ＬＨＲＨＡｍｓ）对异位内膜的抑制作用及对垂体促黄体细胞（ＬＨ细胞）的形态学影响。结果显示，ＬＨＲＨＡｍｓ剂量为１００μｇ／ｋｇ／ｄ时，对大鼠异位内膜有明显抑制，可达“药物性去卵巢”作用，使大鼠垂体ＬＨ细胞呈现特征性改变：胞体明显变小，呈明显的不规则状，内含颗粒减少，胞质内液泡消失。当剂量达到２００μｇ／ｋｇ／ｄ时，子宫内膜抑制率及垂体ＬＨ细胞形态特征均无相应改变，可能是药物达最大作用后，下丘脑垂体卵巢轴对药物的反应性下降或消失所致。

丙氨瑞林对大鼠、兔异位内膜的抑制作用

采用异位内膜模型大鼠和兔，以那法瑞林、达那唑、双侧卵巢切除（ＯＶＸ）作为阳性对照，观察了丙氨瑞林（１）对异位内膜的抑制作用。结果表明皮下或肌肉注射１１０～１００μｇ／ｋｇ有明显抑制作用，且具一定的剂量相关性。该作用较达那唑强，可达ＯＶＸ水平。但较那法瑞林为弱。这一作用是１的药物性去势作用的结果。

避孕Ⅰ号与丙氨瑞林在多囊卵巢综合征卵泡刺激中的应用

多囊卵巢综合征(PCOS)妇女卵泡期血黄体生成素(LH)浓度升高往往导致体外授精胚胎移植术(IVF-ET)时未成熟卵数量增多,受精率、卵裂率下降,流产率增高[1],常规长周期方案有时不足以抑制内源性LH峰而影响成功率.对克罗米酚(CC)耐药的PCOS患者应用促性腺激素释放激素(GnRH)促排卵时,其固有的内分泌异常也可能以类似的机理影响其妊娠率.为此我们设想对前述患者应用GnRH促排卵前以口服避孕丸(OCP)及短效丙氨瑞林(GnRHA)双重抑制,以期较完全地抑制内源性LH峰出现、提高妊娠率,减少周期取消率及重度卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生率.

丙氨瑞林对子宫内膜癌Chk1/2和Plk1蛋白表达的影响研究

目的本文分析子宫内膜癌患者Chk1/2和Plk1蛋白的表达变化及其相关性,并探讨丙氨瑞林治疗相关机制。方法本文采用Real-time PCR及Western blot分析本院2009年5月~2013年5月诊治的40例子宫内膜癌患者接受丙氨瑞林治疗后肿瘤组织中Chk1、Chk2、Plk1、Bcl2和Bax蛋白及caspases 3表达的差异性,并采用Spearman对plk1,Chk1,Chk2进行等级相关性分析。并以30例子宫内膜癌患者的肿瘤组织及癌旁组织为对照。结果研究显示Chk1、Chk2、PIk1及Bcl2蛋白在子宫内膜癌组织中的表达明显高于癌旁组织（P〈0.01）,而促凋亡蛋白Bax及caspase3表达明显低于癌旁组织中的表达,且差异具有统计学意义（P〈0.01）,而丙氨瑞林治疗后子宫内膜癌组织的上述蛋白异常表达均得到部分恢复。相关性分析显示PIk1表达与Chk1和Chk2的表达具有正相关性。结论丙氨瑞林通过抑制子宫内膜癌组织上调的Chk1、Chk2、PIk1及Bcl2蛋白及下调的Bax及caspase3发挥抑制子宫内膜癌的作用。

碳纳米管丙氨瑞林对人子宫内膜癌细胞裸鼠皮下移植瘤生长的影响

子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）是女性生殖道三大恶性肿瘤之一，约占女性生殖道恶性肿瘤的20％-30％。治疗目前仍以手术为主，但对于晚期不能手术或年轻早期要求保留生育功能，并且属于激素依赖性的EC患者，可以采用激素治疗。

丙氨瑞林治疗后子宫内膜癌细胞有丝分裂指数、细胞周期及超微结构的变化

目的：研究丙氨瑞林对子宫内膜癌的作用及机理。方法：对诊刮确诊为子宫内膜癌的１７例患者，肌肉注射丙氨瑞林２００μｇ，每天１次×７ｄ。用药结束后３ｄ行手术治疗。检测用药前、后癌细胞有丝分裂指数（ｍｉｔｏｔｉｃ ｉｎｄｅｘ，ＭＩ）；并运用流式细胞术及透射电镜观察子宫内膜样腺癌８例用药前后癌细胞的细胞周期变化及超微结构变化。结果：内膜样腺癌１３例用药后ＭＩ下降（Ｐ＜０．０１），８例用药后癌细胞Ｓ期下降（Ｐ＜０．０５）；癌细胞中线粒体、粗面内质网等减少，核内常染色质减少，异染色质增多，核仁固缩或呈圈状。结论：丙氨瑞林短期治疗子宫内膜癌，尤其是子宫内膜样癌，可抑制癌细胞的合成代谢与分裂。

丙氨瑞林和达那唑治疗子宫内膜异位症对照研究

评价丙氨瑞林治疗子宫内膜异位症的效果和安全性。方法２２例经腹腔镜诊断为子宫内膜异位症患者随机分成２组，治疗组１４例给予丙氨瑞林１５０μｇ／ｄ，对照组８例给予达那唑４００ｍｇ／ｄ。用药共１２周，并定期随访３年。结果丙氨瑞林治疗期间痛经和下腹痛均明显缓解，盆腔肿块明显缩小占６６．７％（６／９），丙氨瑞林总有效率为７６．９％（１０／１３），无明显副作用。停药后受孕率为３０．８％（４／１３），３年内病情进展占４６．２％（６／１３），进行手术治疗占３０．８％。结论丙氨瑞林治疗子宫内膜异位症安全有效，是达那唑的有效替代药物。

丙氨瑞林缓释剂对子宫内膜异位症的实验与临床研究

目的 :观察促性腺激素释放激素 (LHRH)类似物丙氨瑞林缓释剂 (Alarelin ,Ala)对大鼠移植性异位子宫内膜的抑制作用和对子宫内膜异位症的疗效。方法 :用外科自体移植术建立大鼠子宫内膜异位症动物模型 ,并以未给药组和去势组作对照组。依典型症状、子宫直肠陷凹硬结节体积和触痛程度、B超发现巧克力囊肿等进行子宫内膜异位症的诊断并进行随机分组。上述各组分别给以不同剂量的Ala缓释剂 ,时间分别为 4周和 12周。结果 :Ala缓释剂对大鼠异位子宫内膜有明显的抑制作用 ,使异位内膜停止生长、使其萎缩或消失 ,可达“药物性去卵巢”的作用效果 ,使人产生低雌激素状态 ,对子宫内膜异位症有明显的疗效 ,其作用持续时间长 ,未发现明显的副作用。结论 :Ala缓释剂对子宫内膜异位症有明显的治疗作用 ,有很好的临床应用前景。

三种丙氨瑞林给药方案在体外受精-胚胎移植中的效果比较

目的:比较三种丙氨瑞林给药方案在体外受精-胚胎移植(IVF-ET)中的应用效果。方法:回顾性分析246例首次IVF-ET助孕患者的病历资料,按不同的丙氨瑞林给药方案分为三组,A组:自上次月经周期黄体中期开始,每日肌注丙氨瑞林0.3mg,14d后开始使用Gn,丙氨瑞林继续每日肌注0.3mg至HCG日。B组:自上次月经黄体中期开始,每日肌注丙氨瑞林0.3mg,14d后开始使用Gn,丙氨瑞林减量为每日肌注0.15mg至HCG日。C组:自上次月经周期黄体中期开始,隔日肌注丙氨瑞林0.3mg,14天后开始使用Gn,丙氨瑞林继续隔日肌注0.3mg至HCG日。比较三组间内源性LH峰发生率、重度OHSS发生率、丙氨瑞林使用量、Gn用药时间,Gn总量,HCG注射日E2、LH、P值、平均获卵数、MII卵率、2pn受精率、平均优质胚胎数、临床妊娠率、流产率、宫外孕率。结果:三组资料均未出现早发LH峰或提前排卵情况,均未出现重度卵巢过度刺激征。三组间丙氨瑞林使用量、Gn用药时间,Gn总量,HCG注射日E2、LH、P值、平均获卵数、MII卵率、2pn受精率、平均优质胚胎数、临床妊娠率、流产率、宫外孕率均无显著性差异,但A组丙氨瑞林使用量高于其他两组,A组临床妊娠率有高于其他两组的趋势。结论:丙氨瑞林应用于体外受精-胚胎移植促排卵治疗安全有效。三种用药方案的临床效果无统计学差异,A组方案的临床妊娠率较其他两组有升高趋势,

丙氨瑞林对子宫内膜癌ras、myc及P53基因表达调控的研究

目的：研究丙氨瑞林作用于子宫内膜癌后ｒａｓ、ｍｙｃ及Ｐ５３基因蛋白的变化，探讨其治疗子宫内膜癌的机理。方法：对１９例经诊断性刮宫后病理确诊的子宫内膜癌病人，予丙氨瑞林２００μｇ肌注，每日１次，共７天，用药结束３天后手术。对病人用药前诊刮标本及用药后子宫标本癌组织作免疫组化（ＡＢＣ法）染色，观察ｒａｓ、ｍｙｃ及Ｐ５３基因的表达。结果：用药后ｒａｓ、ｍｙｃ阳性级别较用药前下降（Ｐ＜０．０５），而这种变化与病人年龄、月经状况、临床期别、组织病理亚型及癌周内膜无关（Ｐ＞０．０５）；用药前后Ｐ５３基因表达变化不明显。结论：丙氨瑞林可能通过影响子宫内膜癌相关癌基因来抑制子宫内膜癌的生长。

醋酸丙氨瑞林对人子宫内膜癌裸鼠皮下移植瘤的作用及其对TRF1表达的影响

目的:探讨不同剂量的醋酸丙氨瑞林对人子宫内膜癌裸鼠皮下移植瘤生长的影响及TRF1的表达情况。方法:采用HEC-1-B细胞成功建立人子宫内膜癌裸鼠皮下移植瘤模型,选取34只雌性荷瘤裸鼠随机分为四组:对照组、低剂量醋酸丙氨瑞林组(20μg/kg)、中剂量醋酸丙氨瑞林组(40μg/kg)、高剂量醋酸丙氨瑞林组(80μg/kg)。观察裸鼠生长发育情况,每7天测量皮下移植瘤体积,4周后处死裸鼠,取出移植瘤,测量肿瘤体积,计算抑瘤率。移植瘤组织石蜡包埋行苏木素-伊红(HE)染色,镜下观察瘤细胞形态变化。免疫组织化学法检测各组瘤组织中端粒重复因子1(TRF1)的表达情况。结果:低、中、高醋酸亮丙瑞林组的抑瘤率逐渐增高,分别为15.03%、21.80%及39.98%,各组间两两比较差异有统计学意义(P<0.05)。HE染色后干预组瘤细胞排列较对照组稀疏,瘤细胞核深染、固缩。随着药物剂量增加,免疫组织化学检测到瘤组织中TRF1表达下调,各干预组与对照组相比,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:醋酸丙氨瑞林对子宫内膜癌细胞株HEC-1-B裸鼠皮下移植瘤生长有抑制作用,可能与TRF1蛋白表达下调有关。

丙氨瑞林对人子宫内膜癌细胞株HEC-1A作用的研究

目的 :研究丙氨瑞林对子宫内膜癌直接作用的可能性。方法 :以不同浓度丙氨瑞林 (浓度为 10 - 9～ 10 - 5 mol/ L)与人子宫内膜癌细胞株 HEC-1A(中分化子宫内膜腺癌 )一起进行培养 72 h,观察各浓度下癌细胞的抑制情况。结果 :当丙氨瑞林浓度为10 - 9mol/ L时 ,癌细胞生长即受到抑制 ,抑制率为 3 7.0± 2 6.2 %;随着丙氨瑞林浓度的增大 ,抑制率渐高。结论 :丙氨瑞林在体外对HEC-1A细胞可能有直接抑制作用 ,且呈剂量依赖关系。

丙氨瑞林治疗子宫内膜增生时对卵巢功能的影响

目的:研究丙氨瑞林治疗子宫内膜增生时对卵巢功能调节激素的影响,以及在其治疗之后卵巢功能恢复情况。方法:将子宫内膜增生患者随机分成两组:丙氨瑞林组和炔诺酮组(对照组)。采用放射免疫测定法测定两组用药前后卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、E2、T、P、PRL水平来评价两种药物治疗对卵巢调节激素的影响;随访药物治疗后月经恢复时间,以其作为卵巢功能恢复时间来评价两种药物治疗之后卵巢功能恢复状况。结果:(1)丙氨瑞林组用药后FSH、LH及E2均低于用药前(P<0.05);(2)炔诺酮用药后E2水平降低(P<0.05);(3)丙氨瑞林组用药后FSH、LH及T较炔诺酮组降低明显(P<0.05)。(4)丙氨瑞林组停药后卵巢功能恢复时间短于炔诺酮组(P<0.05)。结论:(1)丙氨瑞林治疗子宫内膜增生后可以降低FSH、LH及E2,而炔诺酮仅能降低E2;E2降低的水平在2组差异无统计学意义。(2)丙氨瑞林治疗组停药后卵巢功能恢复较快,优于炔诺酮组。

丙氨瑞林在促排卵高危周期中的应用

目的探讨以丙氨瑞林代替HCG在高危周期中诱发排卵的应用。方法选择多卵泡发育周期中E2水平≥6000pmoL/L,在HCG注射日给予丙氨瑞林300ug肌注,观察排卵率、妊娠率、OHSS的发生率。结果高危周期中,排卵率为92.9%,周期妊娠率46.4%,与HCG相似,但无一例重度OHSS发生。结论高危周期以丙氨瑞林代替HCG,可不必取消周期,能获得与HCG相似的排卵率、妊娠率,但能明显降低OHSS发生率。