实现慢性乙型肝炎临床治愈的治疗策略

目前慢性乙型肝炎的理想治疗终点是实现临床治愈,然而乙型肝炎表面抗原自发清除率较低,长期核苷酸类似物联合干扰素治疗有助于提高乙型肝炎表面抗原清除率,核酸类分子及免疫调节药物在临床研究中也显示出提高乙型肝炎表面抗原清除率的价值,可能成为实现乙肝临床治愈较有潜力的治疗策略。

提升慢性乙型肝炎患者临床治愈的管理水平

慢性乙型肝炎的最佳治疗终点目前被认为是临床治愈,实现临床治愈可明显改善患者预后。因此,提升慢性乙型肝炎患者临床治愈的管理水平是亟待解决的问题。加强临床治愈对疾病结局的认识和了解影响临床治愈的关键因素至关重要。本文从影响慢性乙型肝炎患者临床治愈的关键因素——宿主、病毒等方面进行综述,以帮助临床医师更好地识别可能实现临床治愈的优势人群。

干扰素单药与联合核苷酸类似物治疗对慢乙肝初治患者临床治愈效果的比较

目的:目前认为临床治愈是慢乙肝治疗追求的理想终点。本研究旨在观察干扰素单药或联合核苷酸类似物治疗慢性乙型肝炎患者的临床治愈率,从而为临床实践中的治疗选择提供更为科学的依据。方法:收集从2017年1月至2023年1月我院肝病科门诊已经确诊的CHB、并接受IFN单药或联合NAs (包括ETV、TDF)治疗的初治患者共107例,其中单药治疗44例,联合治疗63例,单药治疗组仅单独使用IFN抗病毒,而联合治疗组在IFN治疗的基础上加用NAs联合治疗,收集两组患者治疗前、治疗12周、24周及48周时乙肝五项定量、HBVDNA、肝功能、血常规等各项指标数据,比较两组之间HBsAg转阴率、HBeAg转阴率、HBeAg血清学转换率以及肝功能、血常规部分指标的波动情况。结果:1) 治疗48周后,其中联合治疗组有19例(30.2%)患者出现HBsAg转阴,单药治疗组中有6例患者(13.6%)出现HBsAg转阴,与单药治疗组相比,联合治疗组的HBsAg转阴率更高,两组之间具有统计学意义(P = 0.047);2) 在治疗24周,联合治疗组HBeAg转阴率为78.3%,单药治疗组HBeAg转阴率为59.1%,联合治疗组的HBeAg转阴率更高,两组比较具有统计学意义(P = 0.034)。3) 治疗24周、48周时,联合治疗组HBeAg血清转换率分别为40%、33.3%,单药治疗组分别为0、2.3%,联合治疗组的HBeAg血清转换率更高,两组比较具有显著统计学意义(P < 0.001)。结论:相较于单用IFN治疗,IFN联合NAs治疗可提高慢乙肝初治患者HBsAg的转阴率、HBeAg血清转换率,但在HBeAg转阴率方面,两组无明显差异。

Gut|基于纵向数据的乙型肝炎临床治愈预测新模型

乙型肝炎临床治愈(即HBsAg转阴,伴或不伴有抗-HBs出现)是慢性乙型肝炎(CHB)患者的理想治疗终点。对CHB患者实现临床治愈的可能性进行精准预测,对于推动相关临床策略的实施以及新药随机对照临床研究的受试者筛选具有重要作用,通过科学的方法预测并平衡各组受试者的特征,可以有效提升临床研究的效率和准确性。既往已发现多种与实现临床治愈相关的标志物,例如HBV RNA、HBV核心相关抗原(HBcrAg)和HBsAg定量(qHBsAg)等。然而,以上绝大部分预测标志物或模型仅基于单个时间点临床数据,或两个特定时间点的差值变化,尚无法完全反映CHB患者长期病程中qHBsAg动态变化对实现HBsAg转阴的影响。2024年6月,南方医科大学南方医院侯金林教授及樊蓉教授等依托一项来自我国50家中心的长期随访的真实世界前瞻性队列(Search-B研究),基于纵向判别分析(LoDA)建模算法,高效利用患者随访期间的多时间点HBsAg定量数据,构建并验证了一项新型、精准的乙型肝炎临床治愈预测模型(GOLDEN评分)。该评分可平均提前18.94个月预测乙型肝炎临床治愈的发生[受试者工作特征曲线下面积(AUC):0.979~0.981]。

临床治愈是慢乙肝治疗的理想目标

日前,“第六届慢乙肝临床治愈学术大会”在厦门举行,与会专家学者共同探讨了以临床治愈和预防肝癌为目标的慢乙肝治疗策略和热点难点,介绍了临床慢乙肝治愈新理念、新技术、新成果,为乙肝临床管理提供科学方法和指导。与会专家指出,我国是乙肝大国,慢性乙肝迁延不愈是导致肝硬化、肝癌的重要危险因素,慢乙肝临床治愈可显著降低远期不良结局风险,是乙肝治疗的理想目标。

恶性肿瘤多次转移临床治愈三则

不同的恶性肿瘤,无论是在确诊前、确诊后,手术前、手术后,放化疗前或是放化疗后,都会出现不同脏腑或不同器官的转移,甚至还会出现多处转移,在原发肿瘤难以治疗的同时又增加诊疗的难度,可谓雪上加霜。笔者在审因论治的前提下制订了标本先后的治疗原则。文章特列出三例恶性肿瘤多次转移,应用纯中药治疗后达到带瘤生存五年以上的临床治愈效果。

谢尧:为什么追求乙肝临床治愈

记者:慢性乙型肝炎患者从什么时候开始追求临床治愈的?谢尧教授:1999年拉米夫定上市,当初,大家普遍认为只要控制了乙肝病毒,就能避免肝炎,慢性乙肝的问题就能迎刃而解。然而事实并非如此,很多患者即使使用核苷类药物,如恩替卡韦,仍然发生肝癌。这引发了很多疑问,究竟是为什么呢?

乙肝临床治愈:欣喜与期待

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者实现临床治愈代表患者获得了持久的病毒学抑制和免疫学控制,是目前国内外CHB防治指南的理想治疗目标.临床实践证明,以核苷(酸)类似物(nucleus(t)ide analogs,NAs)或免疫调节剂(如聚乙二醇干扰素α)序贯或联合治疗的优化方案针对部分优势人群取得了令人欣喜的结果,但在临床上乙肝治愈欣喜的同时仍有相当多的患者还不能实现临床治愈的目标,要达到较好的治疗效果诸多难题仍需要跨越.本文就乙肝临床治愈目前的研究进展与存在问题做一简要述评.

慢性乙型肝炎临床治愈研究进展

慢性HBV感染是全球性的公共卫生问题,同时也是导致肝硬化和肝癌等终末期肝病的主要病因,严重威胁人类健康。近年来,随着“临床治愈”概念的提出,目前认为临床治愈是慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)理想的治疗终点,但实现临床治愈面临着巨大的挑战。尽管现有2类抗病毒药物,即核苷(酸)类似物和聚乙二醇化干扰素(pegylated interferon, PEG-IFN)能够有效地抑制外周血HBV DNA复制,但由于HBV的复制源头共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA, cccDNA)在受感染的肝细胞内以微染色体的形式稳定存在,加之HBV感染过程中普遍发生HBV DNA整合以及免疫逃逸,导致CHB难以彻底治愈。HBV DNA抑制后序贯/联合PEG-IFN会增加HBsAg清除率。抑制病毒进入、翻译和HBsAg分泌,调节衣壳组装和靶向cccDNA转录/降解的新型抗病毒药物在临床试验中已显示出积极效果。包括免疫检查点抑制剂、治疗性疫苗、基因工程T细胞以及激活固有免疫应答在内的多种新型免疫调节疗法也在探索中。本文总结了现阶段CHB临床治愈的方法,并探讨了实现临床治愈可能的新策略,为未来全面实现临床治愈指明方向。

论慢性乙型肝炎临床治愈

乙型肝炎病毒(HBV)感染仍是我国慢性乙型肝炎、肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌的主要病因。HBV基因组有多种存在形式,其中共价闭合环状DNA一方面可作为HBV复制的模板,使得感染得以建立及维持;另一方面可与整合的双链线性DNA持续表达HBsAg,在慢性感染过程中导致宿主HBV特异性免疫的耗竭。因此,未来亟需研制发挥更强效抑制病毒复制、加速耗竭cccDNA的直接抗病毒作用及不良反应更小的特异调节抗HBV宿主免疫的新药,以期实现慢性乙型肝炎的临床治愈。

聚乙二醇干扰素α-2b治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎实现临床治愈的预测因素分析

目的探究聚乙二醇干扰素α-2b(PEG-IFNα-2b)治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎[HBeAg(-)CHB]患者实现临床治愈的预测因素。方法回顾性研究2016年8月―2020年12月泰州市人民医院收治的PEG-IFNα-2b治疗的HBeAg(-)CHB患者,分为治愈组和未治愈组。单因素分析、logistic多因素分析筛选出临床治愈的预测因素,ROC-AUC评价预测效能。根据ROC-AUC得出的预测因素的截断值分别进行分组,采用Kaplan-Meier生存曲线估算HBsAg累积清除率,Log-rank对数秩检验用于比较组间差异。结果共有116例HBeAg(-)CHB患者入组,随访时间124.93(109.61~140.11)周,临床治愈率为31.03%(36/116)。单因素分析得出有统计学意义的指标:基线HBsAg水平(Z=-6.283,P<0.001)、基线肝硬化患者的比例(χ^(2)=8.344,P=0.004)、12周和24周HBsAg下降幅度(Z=-3.922、-5.144,P均<0.001)、疗程中ALT一过性升高的峰值(Z=-6.081,P<0.001)。多因素分析提示基线HBsAg水平(P=0.001)、治疗24周HBsAg下降幅度(P=0.001)以及疗程中ALT一过性升高的峰值(P=0.019)与临床治愈独立相关。上述三个因素的截断值分别为1.68 lg IU/mL、1.28 lg IU/mL和110.50 U/L,三个因素单独及联合预测临床治愈的AUC分别为0.802、0.855、0.833和0.963。比较基线HBsAg≤1.68 lg IU/mL组和>1.68 lg IU/mL组、24周HBsAg下降幅度≥1.28 lg IU/mL组和<1.28 lg IU/mL组、疗程中ALT一过性升高的峰值≥110.50 U/L组和<110.50 U/L组组间的HBsAg累积清除率,差异均有统计学意义(χ^(2)=30.966、42.925、28.463,P均<0.001)。结论基线HBsAg水平越低的HBeAg(-)CHB患者,给予PEG-IFNα-2b治疗可获得更高的HBsAg清除率,动态随访中,24周HBsAg下降幅度大、ALT一过性升高峰值大的患者,临床治愈率更高。

慢性乙型肝炎实现临床治愈的必要性及新方案探索

乙型肝炎病毒(HBV)感染影响全球约2.96亿人,每年约82万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化或肝细胞癌(HCC)等相关疾病。抗病毒治疗能够显著降低肝硬化、HCC的发生率,但是核苷(酸)类似物(NAs)抗病毒需要长期维持,而且即使在积极抗病毒治疗的情况下,慢性乙型肝炎(CHB)患者HCC的患病率仍约为正常人群的10倍。临床治愈能够最大限度降低肝硬化、HCC的发生率。NAs治疗临床治愈很难实现,聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)-α单药或联合NAs均可提高临床治愈率,但大多数感染者想要实现临床治愈仍是一个难以达到的终点,这使我们迫切需要研发全新、高效并且安全的抗病毒药物或探索新的治疗方案,全面提高所有CHB患者的临床治愈率。

干扰素治疗96周临床治愈慢性乙型肝炎患者的病毒学指标分析

目的:针对核苷经治的慢性乙型肝炎(CHB)患者,采用恩替卡韦(ETV)和聚乙二醇干扰素α-2b(Peg-IFNα-2b)联合序贯的抗病毒治疗方法,分析96周治疗结束时获得临床治愈的CHB患者的临床和病毒学特征。方法:采用多中心前瞻性研究,将122例CHB核苷经治患者,采用恩替卡韦联合聚乙二醇干扰素α-2b联合序贯治疗96周,治疗结束时根据临床疗效分为临床治愈组和非临床治愈组。比较两组患者在96周时HBsAg定量、HBeAg定量、HBV DNA定量、HBV RNA定量的差异。结果:96周治疗结束时,122例使用恩替卡韦和聚乙二醇干扰素α-2b联合序贯治疗的患者,均实现病毒学应答[即转氨酶正常,HBV DNA持续低于检测下限(<20 IU/ml)],43例患者实现临床治愈,临床治愈率达35.25%。临床治愈组与非临床治愈组在24周(P<0.001)、48周(P<0.001)、72周(P<0.001)及96周(P<0.001)的HBsAg定量均有显著差异。临床治愈组患者0~24周内HBsAg下降幅度明显高于非临床治愈组患者(2.379 vs 0.715 log 10 IU/ml,P<0.001)。96周时,临床治愈组HBV RNA定量水平显著低于非临床治愈组[(4.229±1.26)vs(4.906±0.93)log10 copies/ml,P=0.010]。结论:恩替卡韦和聚乙二醇干扰素联合序贯治疗可显著降低HBV病毒复制水平,提高CHB患者临床治愈率。

血清HBsAg持续低水平与慢性乙型肝炎患者临床治愈相关进展

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者的临床治愈是目前的难点问题之一。从既往报导的核苷(酸)类似物(NAs)与长效干扰素(IFN)序贯治疗临床实践、符合亚太肝病学会停药规则的“NAs停药-观察-治愈”研究及“以临床治愈为目的”的在研抗HBV新药的临床试验结果看,入组时血清HBV表面抗原(HBsAg)低值阳性的患者更易发生HBsAg清除,实现临床治愈。与HBV e抗原(HBeAg)/HBV核心抗原(HBcAg)特异的细胞免疫相比,靶向HBsAg的T细胞免疫不仅能够清除有共价闭合环状DNA(cccDNA)活跃转录的肝细胞,也能够清除有整合片段表达HBsAg的肝细胞,从而实现以血清HBsAg清除为主要实验室判定指标的临床治愈。理论上,较低的HBsAg水平可能有助于患者原本处于功能耗竭状态的抗HBV特异免疫细胞(特别是靶向HBsAg的T细胞)恢复活性。考虑到HBsAg持续低水平有助于宿主功能耗损的HBsAg特异性细胞免疫恢复,我们认为HBsAg的表达与分泌显著抑制可能是慢性乙型肝炎(CHB)患者获得临床治愈的重要先决条件,未来对其或可转换为以调节免疫为主的治疗,从而清除活跃表达和分泌HBsAg的肝细胞,实现临床治愈。此外,考虑到持续的血清HBsAg低水平才能较好地改善和恢复功能耗损的HBsAg特异性免疫细胞活性,我们建议未来以RNA干扰为手段的在研新药在临床试验设计中应强调适当延长用药时间,这对于提高临床治愈率意义重大。

程书权:慢性乙型肝炎患者临床治愈后依然有癌变的可能

记者问:“临床治愈”概念是什么?程书权教授:慢性乙型肝炎核苷(酸)类似治疗,使病毒水平和肝脏炎症能够得到良好的控制,HBsAg阴转,抗-HBs出现而达到临床治愈。所谓“临床治愈”,即不仅肝功能、HBV DNA等实验室指标的持续正常、HBeAg阴转且抗-HBe阳转、肝脏炎症得到良好恢复,且出现HBsAg/抗-HBs的血清转换,身体全面恢复健康,得以完全停药。

鼓励乙肝优势患者追求临床治愈

我国是慢性乙型病毒性肝炎(以下简称“慢乙肝”)的高发国家,中国疾病预防控制中心流行病学数据显示,我国一般人群中乙型肝炎病毒表面抗原(HBs Ag)流行率为6.1%,据此推算慢性HBV感染者约8600万。慢乙肝控制不佳所导致的肝硬化、肝衰竭、肝癌等疾病负担十分沉重,除建议应早期规范抗病毒治疗,以降低HBV相关不良事件发生率之外,同时应当鼓励有一定治疗基础、且自身条件满足的“优势患者”积极追求临床治愈,为实现WHO提出的“2030年消除病毒性肝炎的公共卫生危害”做出努力。

聂青和:从科普角度谈慢性乙型肝炎患者的“临床治愈”

记者问:中国《慢性乙型肝炎防治指南(2022版)》中谈到了慢性乙肝“临床治愈”,如何才能获得临床治愈呢?聂青和教授:首先要了解什么是慢性乙肝“临床治愈”,根据国内相关指南或共识,临床治愈需要满足四个方面的要求:(1)乙肝表面抗原(HBsAg)转阴,伴或不伴(HBsAb)表面抗体出现;(2)HBV DNA低于检测下限;(3)肝功能保持正常;(4)B超等其他手段检测出的肝组织学没有其他病变。

乙肝临床治愈的药物治疗

一、乙肝临床治愈的定义临床治愈需要满足四个方面的要求:①首先乙肝病毒的脱氧核糖核酸(乙肝病毒基因,HBVDNA)持续阴性②乙肝表面抗原(HBsAg)转阴,且出现表面抗体(HBsAb),当然没出现表面抗体也不影响;③肝功能保持正常;④B超等.其他手段检测出肝组织学没有其他病变。

干扰素提高低水平HBsAg慢性乙型肝炎患者临床治愈率的分析

目的明确干扰素(interferon,IFN)治疗低水平HBs Ag慢性乙型肝炎患者的临床治愈率、影响因素及最适疗程。方法回顾性分析了2012年1月至2014年8月间在我院感染科门诊接受聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)或普通干扰素治疗疗程≥24周、HBs Ag<3 000 IU/m L的慢性乙型肝炎患者74例,获得HBs Ag和HBe Ag清除定义为应答,治疗第24、48、72周依次分析疗效影响因素,采用非参数检验、χ2检验、Logistic回归模型分析应答组与未应答组患者的一般情况、HBV标志物以及治疗过程中各指标变化对HBs Ag清除的影响。结果 74例患者治疗至停药时,25例(33.8%)发生应答,应答组中位基线HBs Ag水平较不应答组低(70.70 IU/m L vs 440.71 IU/m L,P=0.041);Peg-IFN的HBs Ag清除率高于普通IFN(41.9%vs 22.6%,P=0.084)。第12周HBs Ag下降百分数可预测24周疗效(OR=1.058,P=0.010),ROC曲线下面积为0.860,Cut-off值为78.9,敏感性为0.889,特异性为0.815。基线HBV DNA水平和第24周HBs Ag下降百分数可预测48周疗效(OR=9.116,P=0.033;OR=1.089,P=0.006),第24周HBs Ag下降百分数ROC曲线下面积0.870,最佳的Cut-off值为69.7,敏感性为1,特异性为0.722。48周内清除率与治疗时间呈线性正相关,至48周时HBs Ag清除21例,占总应答例数的84.0%(21/25)。结论 IFN治疗基线HBs Ag<3 000 IU/m L病例的临床治愈率明显高于基线水平高者,Peg-IFN略优于普通IFN,疗程建议为48周,治疗12周后可根据当前时间点的HBs Ag下降程度评估后续疗效。

慢性乙型肝炎患者如何获得临床治愈

全球每年约有65万人死于乙型肝炎病毒（HBV）感染所致的肝功能衰竭、肝炎肝硬化和肝细胞癌。在我国，慢性乙型肝炎（chronic hepatitisB，CHB）长期迁延不愈是导致肝炎肝硬化和肝癌的主要原因，是我国重要公共卫生问题之一。