亚叶酸钙合成工艺研究

提供了一种亚叶酸钙的合成方法,以叶酸为起始原料,经还原反应、甲酰化成盐反应、水解反应及成盐反应及得亚叶酸钙化合物。最佳工艺条件如下:m_((叶酸)):m_((硼氢化钠)):m_((水))=1∶0.8∶5,90℃,反应2 h,合成四氢叶酸;m_((四氢叶酸))∶m _((甲酸))∶m_((三氟乙酸))∶m_((浓盐酸))=1∶3.75∶0.375∶3.75,30℃,反应6 h,合成5,10-亚甲基四氢叶酸盐酸盐;5,10-亚甲基四氢叶酸盐酸盐pH=6~7,100℃,水解6 h得5-甲酰基四氢叶酸;m_((5-甲酰基四氢叶酸))∶m_((无水氯化钙))=1∶0.275,30℃,反应1 h得亚叶酸钙。整个过程收率为40%,经HPLC检测,成品纯度高达99.68%,单杂0.11%,总杂0.79%.

亚叶酸钙杂质结构及降解途径研究

亚叶酸钙是四氢叶酸的甲酰化衍生物,作为叶酸拮抗剂,临床上用治疗贫血及肿瘤。本文通过核磁技术对亚叶酸钙有关杂质的化学成分进行了结构分析,建立HPLC分析方法,考察氧化、酸、碱、高温、光照强制降解条件对亚叶酸钙原料药的影响,明确亚叶酸钙的主要降解途径为碱破坏、酸破坏和氧化破坏,为亚叶酸钙原料药及制剂的有关物质的研究提供依据。

健脾益肾汤联合奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶(FOLFOX4方案)对晚期胃癌术后患者血清肿瘤标志物、免疫指标的影响

目的:探讨健脾益肾汤联合奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶(FOLFOX4方案)对晚期胃癌术后患者血清肿瘤标志物、免疫指标的影响。方法:选取晚期胃癌术后住院患者90例,随机分为对照和观察组,每组45例。对照组采用FOLFOX4方案治疗,观察组在对照组基础上采用健脾益肾汤治疗。比较两组患者临床疗效及治疗前后血清肿瘤标志物[糖类抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)、糖基抗原199(CA199)]水平、免疫指标[细胞毒性T细胞(CD8^(+))、成熟T细胞(CD3^(+))、辅助性T细胞(CD4^(+))、自然杀伤细胞(NKC)]水平,统计不良反应发生率。结果:观察组总有效率为82.22%(37/45),高于对照组的51.11%(23/45),差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,两组患者血清CA125、CEA、CA199水平及CD3^(+)、CD4^(+)、NKC水平均较治疗前低,且观察组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);两组患者血清CD8^(+)水平均较治疗前高,且观察组高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。观察组不良反应总发生率为66.67%(30/45),低于对照组的86.67%(39/45),差异有统计学意义(P<0.05)。结论:晚期胃癌术后患者予以健脾益肾汤联合FOLFOX4方案可提高临床疗效,降低血清肿瘤标志物水平,改善免疫功能,减少不良反应发生。

奥沙利铂联合氟尿密啶、亚叶酸钙治疗转移性大肠癌的临床疗效

目的分析奥沙利铂联合氟尿密啶、亚叶酸钙治疗转移性大肠癌的临床疗效。方法收集2013年2月至2014年2月本院收治的30例转移性大肠癌患者为观察组对象,采取奥沙利铂联合氟尿密啶、亚叶酸钙治疗;同期收治的30例患者为对照组,采取奥沙利铂联合氟尿密啶、左亚叶酸钙治疗,对比两组患者的临床疗效。结果观察组患者治疗总有效率为43.33%,与对照组的40.00%对比,差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者不良反应发生对比,差异无统计学意义(P>0.05)。初治组患者治疗有效率为50.00%明显高于复治组的30.00%,差异有统计学意义(P<0.05)。结论在转移性大肠癌临床处理中采取奥沙利铂、氟尿密啶联合亚叶酸钙或左亚叶酸钙治疗,疗效相当,不良反应发生情况无差异,患者既往是否接受化疗对临床疗效影响较大。

一种快速测定注射用亚叶酸钙中亚叶酸钙含量的方法

目的建立紫外-可见分光光度法测定注射用亚叶酸钙中间体亚叶酸钙含量的方法。方法采用UV法测定亚叶酸钙含量，检测波长为282nm，并对uV法与HPLC法测定结果进行比较。结果亚叶酸钙质量浓度在1．0～10．μg·mL^-1范围内与吸光度呈良好的线性关系，r=0．9999，平均回收率为99．87％，RSD为0．87％。UV法与HPLC法在测定同一批注射用亚叶酸钙样品时，两者差异无统计学意义（P〉0．05）。结论该方法操作简便、快速、准确，可用于亚叶酸钙中间体质量控制。

TACE联合奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙肝动脉化疗治疗中晚期原发性肝癌

目的评价肝动脉化疗栓塞术(TACE)联合奥沙利铂(OXA)/氟尿嘧啶(5-Fu)/亚叶酸钙(CF)方案肝动脉化疗治疗中晚期原发性肝癌(HCC)的可行性、疗效和安全性。方法 2008年7月至2010年12月,经组织病理活检诊断或临床诊断为不可切除且无远处转移的HCC 50例患者入组,TACE术后经留置导管实施肝动脉灌注化疗(HAIC),方案:OXA 60～75 mg/m2,第0～4小时泵入;CF 200 mg/m2,第4～6小时泵入;5-Fu 1～1.5 g/m2,第6～24小时泵入。每4～6周一疗程,直至疗效评价CR(mRECIST 1.1标准)或出现肝功能Child-Pugh C级、远处转移及不可耐受的不良反应。术后观察患者不良反应,定期复查实验室指标及增强CT或MRI评估疗效,定期随访。结果全部50例患者共进行232次TACE联合OXA、5-Fu、CF方案HAIC治疗。疗效评价:CR10例;PR 21例;SD 6例;PD 13例;客观有效率(ORR)为74%;疾病控制率(DCR)为62%。患者中位随访时间为17.1个月(2.6～37.1个月),中位疾病无进展生存(PFS)为9.3个月,中位总生存时间(OS)为21.4个月,累计1年、2年生存率为76%、44%。用Log-rank检验行单因素分析:肝功能Child-Pugh A级(P=0.006)、无肿瘤血管侵犯(P=0.003)、总胆红素值<34.2μmol/L(P=0.023)的患者预后好于对照组。Cox模型多因素分析:肿瘤血管侵犯(P=0.045)是患者独立预后不良因素。患者Ⅲ～Ⅳ度不良反应少见,仅有2例发生Ⅲ度神经毒性,无留置导管相关并发症。结论 TACE联合OXA/5-Fu/CF方案HAIC治疗无远处转移且不可切除的HCC,疗效肯定,安全性好。

奥沙利铂联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙行新辅助化疗治疗进展期胃癌的临床疗效研究

目的探索奥沙利铂联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙行新辅助化疗治疗进展期胃癌的临床疗效。方法回顾性分析中国医科大学附属盛京医院和北京市通州区潞河医院1995—2008年134例进展期胃癌患者的临床资料,根据治疗经过分为对照组和治疗组,其中对照组76例,行常规手术+术后化疗或直接化疗;治疗组58例,采用新辅助化疗+手术的综合治疗。结果治疗组患者应用FOLFOX方案行新辅助化疗的临床疗效为完全缓解6例(10.3%),部分缓解33例(56.9%),疾病稳定14例(24.1%),疾病进展5例(8.6%),总有效率为67.2%,毒副作用在可耐受范围。两组患者手术切除率及根治率比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。对照组76例患者,71例获得随访,随访率93.4%;治疗组58例,53例获得随访,随访率91.4%,两组3年生存率比较差异有统计学意义(P=0.008)。结论术前采用新辅助FOLFOX方案治疗进展期胃癌疗效确切,毒副作用轻,可明显提高手术切除率、根治率及3年生存率。

替吉奥胶囊联合奥沙利铂、伊立替康/亚叶酸钙治疗晚期胃癌疗效分析

目的:观察替吉奥(S1)胶囊联合奥沙利铂与伊立替康/亚叶酸钙治疗晚期胃癌的临床疗效及毒副反应。方法:48例晚期胃癌患者,采用以下化疗方案:替吉奥胶囊80 mg/m2,餐后口服,每天两次,连续服用2周,停药1周;奥沙利铂130 mg/m2,静脉滴注3 h,d1;伊立替康80 mg/m2,d1、d15,5周重复;亚叶酸钙200 mg/m2,静脉滴注d1、d15,28 d为1个周期,至少进行2个周期。按RECIST 1.1标准评价联合治疗的效果和不良反应。结果:48例患者均可以评价。完全缓解(CR)(complete remission)5例(10.4%),部分缓解(Partial remission,PR)23例(47.9%),病情稳定(Stable disease,SD)12例(25.0%),病情进展(Progressiondisease,PD)8例(16.7%),药物的有效治疗率(Response rate,RR)(58.3%),统计疾病控制率(Disease control rate,DCR)(83.3%)。中位疾病进展时间(Median time to progression,TTP)为8.9个月,中位生存期(Median survival time,MST)为12.3个月。不良反应主要是外周神经毒性、白细胞减少、中性粒细胞下降、胃肠道反应。结论:替吉奥胶囊联合奥沙利铂、伊立替康/亚叶酸钙治疗晚期胃癌疗效显著,毒副反应能耐受,明显提高患者生活质量,值得临床推广应用。

奥沙利铂联合亚叶酸钙和氟尿嘧啶治疗晚期大肠癌的临床观察

目的观察奥沙利铂(OXA)联合亚叶酸钙(CF)、氟尿嘧啶(5-FU)治疗晚期大肠癌的近期疗效和毒副作用。方法33例患者均接受奥沙利铂130mg/m2+5%葡萄糖注射液500ml静脉滴注3小时,第1天;CF200mg/m2+5%葡萄糖注射液250ml静脉滴注2小时,给予5-FU400mg/m2静脉推注,后续5-FU600mg/m2静脉持续输注约48小时。21天为1周期,至少应用3周期后判定疗效。结果可评价疗效者30例,完全缓解(CR)3例,部分缓解(PR)11例,总有效率为46.7%。可评价毒性患者33例,骨髓抑制为主要毒副作用,白细胞下降达90.9%;其次为胃肠道反应,恶心呕吐发生率87.4%,腹泻则为45.5%;另外周围神经毒性高达51.5%。结论OXA联合CF+5-FU治疗晚期大肠癌有较好疗效,毒性反应轻可耐受,值得在临床上进一步推广。

表柔比星、亚叶酸钙、氟尿嘧啶与顺铂联合化疗方案(ECF-L)治疗晚期胃癌的疗效与安全性临床研究

目的 :评价表柔比星、氟尿嘧啶、亚叶酸钙以及顺铂 (ECF L)联合化疗方案对无法手术切除或术后复发的晚期胃癌的疗效与安全性。方法 :本研究入选对象为经病理学证实的具有至少一个可测量病灶的原发性或转移至其他部位的无法手术切除的胃癌患者。所用化疗方案为 :表柔比星 50mg/m2 第一天 ,亚叶酸钙 2 0 0mg/m2 第1～ 3天 ,氟尿嘧啶 60 0mg/m2 第 1～ 3天 ,以及顺铂 2 0mg/m2 第 1～ 3天静脉给药。 3周为 1周期 ,3个周期为一次疗程。治疗过程中允许必要的支持治疗。结果 :2 0 0 0年 3月～ 2 0 0 1年 8月期间 ,各院共有 79例患者入选并接受化疗 (1 6例为Ⅲ期 ,63例为Ⅳ期 ;37例为初治患者 ,42例为复治患者 ;53例为术后复发患者 )。最终 66例患者可以评价疗效 ,其中CR 4例、PR 1 8例 ,总缓解率为 33 .3 % (2 2 /66) ;初治患者缓解率为 36 .7% (1 1 /30 ) ,复治患者缓解率为 30 .6 % (1 1 /36) ,具有淋巴软组织转移的患者其缓解率为 50 .0 % (1 5/30 )。除缓解病例外 ,NC患者 2 5例 ,PD患者 1 9例 ,以及治疗过程中出组患者 1 3例 (出组率 1 6 .4 % ,1 3/79)。化疗过程中发生的毒副反应 (WHO标准 )Ⅲ度～Ⅳ度主要为骨髓抑制 2 0 .1 %、脱发 5 .1 %和恶心、呕吐 2 .3 %。结论 :本研究提示ECF

奥沙利铂联合5-FU/亚叶酸钙治疗进展期胃肠癌疗效观察

目的 评价国产奥沙利铂联合 5-FU /亚叶酸钙 (CF)双周疗法治疗进展期胃肠癌的疗效及不良反应。方法 采用奥沙利铂联合 5-FU/ CF治疗进展期胃肠癌 3 2例 ,其方案为 :CF 2 0 0 m g/ m2 ,静注 2小时后 5-FU 0 .5g静注 10分钟 ,再予 5-FU 2 .5g/ m2 ,用输液泵持续静脉输注 48小时 ,以上治疗每两周一次。奥沙利铂 13 0 mg/ m2静滴 4小时以上 ,第 1天 ,每 3周重复。所有病人平均化疗 2～ 3周期 (中位数 2 .6周期 )。结果 本组中进展期大肠癌2 3例完全缓解 (CR) 2例 ,部分缓解 (PR) 10例 ,稳定 (NC) 8例 ,进展 (PD) 3例 ,总有效率为 52 .2 %。进展期胃癌 9例 ,完全缓解 0例 ,部分缓解 4例 ,稳定 3例 ,进展 2例 ,总有效率为 44.4%。两组均无治疗相关死亡 ,主要毒副反应有口腔溃烂、感觉神经毒性、腹泻等 ,大部分均为 ～ 度 ,经常规对症处理后缓解。结论 奥沙利铂联合 5-FU/ CF双周疗法治疗晚期胃肠道肿瘤疗效好 ,毒副反应轻 ,多数患者能耐受 。

洛铂联合5-氟尿嘧啶与亚叶酸钙治疗晚期食管癌的Ⅱ期临床研究

目的:评价洛铂联合5-FU与亚叶酸钙治疗晚期食管癌患者的疗效及安全性。方法:对40例未经化疗的晚期食管癌患者。给予以下方案化疗:洛铂50mg,静脉滴注,2h;亚叶酸钙200mg/m2,静脉滴注,2h,d1～d3;5-FU400mg/m2,静脉推注,d1～d3;5-FU600mg/m2,持续静脉滴注,22h,d1～d3。每21d重复。完成2个周期后行疗效评价。结果:可评价疗效病例37例,其中CR1例,PR16例,SD15例,PD5例,总有效率为45.9%(17/37)(95%CI为30%～63%),其中初治患者的总体疗效为68.2%(15/22),复治患者中总体疗效为13.3%(2/15);中位疾病进展时间为6个月。主要不良反应为骨髓抑制,其中白细胞下降Ⅲ,Ⅳ度为21.1%,血红蛋白下降Ⅲ,Ⅳ度为10.0%,血小板下降Ⅲ度为3.3%,未发现Ⅳ度反应。结论:该联合方案显示明显的抗肿瘤作用,与其他含铂方案相比,洛铂不良反应相对较轻,耐受性好。

不同方法输注氟脲嘧啶、亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗晚期消化道肿瘤的临床研究

目的:比较氟脲嘧啶(5-FU)不同输注法联合亚叶酸钙、奥沙利铂对晚期消化道肿瘤疗效及不良反应。方法:76例晚期消化道肿瘤患者随机分成A、B2组,A组36例,5-FU采用双周疗法;B组40例,5-FU采用持续5天滴注疗法。结果:A组CR 6例(胃癌4例、大肠癌2例),PR 18例(胃癌8例、大肠癌10例),总有效率66.67％(胃癌75％、大肠癌60％)。B组CR 4例(胃癌3例、大肠癌1例),PR 12例(胃癌5例、大肠癌7例),总有效率40％(胃癌44.44％、大肠癌36.36％),二组比较有显著性差异(P<0.01)。主要副作用有:白细胞数下降、感觉神经毒性、口腔粘膜炎、腹痛及腹泻等,A、B 2组相比无显著性差异(P>0.05)。结论:5-FU双周疗法联合亚叶酸钙、奥沙利铂较持续5天滴注疗法有效率明显提高,且未增加不良反应。

氟尿嘧啶/亚叶酸钙+紫杉醇联合化疗双周方案治疗晚期胃癌

背景与目的:近来有临床研究显示紫杉醇(paclitaxel,PTX)可用于治疗胃癌,与5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)联合治疗晚期胃癌疗效显著,不良反应轻。本研究观察5-FU/亚叶酸钙(leucovorin,CF)+PTX联合化疗双周方案治疗晚期胃癌的临床疗效和不良反应。方法:采用高剂量5-FU/CF+PTX深静脉输注方案(CF200mg/m2,静滴2小时,第1天;5-FU500mg/m2,静脉推注,第1天;5-FU1500mg/m2,静滴46小时;PTX90mg/m2,静脉输注3小时,第1天),化疗方案以每两周为1周期,重复4周期后评定疗效。结果:全组20例均可评价疗效,总有效率为65.0%(13/20),其中完全缓解(CR)率为10.0%(2/20),部分缓解率为55.0%(11/20)。无治疗相关死亡,主要不良反应为口腔炎、手足综合征和脱发。结论:5-FU/CF+PTX联合化疗双周方案治疗晚期胃癌缓解率较高、不良反应可耐受,是治疗晚期胃癌安全有效的化疗方案。

亚叶酸钙消旋体在牛血清白蛋白手性柱上的拆分

目的:寻找一种快速、有效的分离定量亚叶酸钙(LV)的方法。方法:采用高效液相色谱法,利用采用新方法合成的牛血清白蛋白手性固定相,以50 mmol·L^(-1)磷酸盐缓冲溶液(pH 6.5)为流动相对其进行拆分。结果:[6S]-、[6R]-LV分别在4.46 min和7.59 min时出峰,全过程可在10 min内实现基线分离,其分离度α=2.10,Rs=2.78。结论:流动相pH值、缓冲溶液浓度以及温度对[6S]-LV、[6R]-LV的容量因子都有较大的影响,并初步推测[6S]-、[6R]-LV与牛血清白蛋白之间是单个位点的作用。

奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙治疗晚期消化道肿瘤的临床观察

目的 观察奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙治疗晚期消化道肿瘤的临床疗效及不良反应。方法 64例均有组织病理学诊断及可评价客观指标。采用奥沙利铂130mg／m^2dl，亚叶酸钙（CF）200mg／m^2＋5-氟脲嘧啶300mg／m^2d1～5化疗，3周为一周期，三周期评价疗效。结果 64例均可评价疗效和不良反应。CR4例、PR33例、SD19例、PD8例。其中胃癌有效率为55．9％，结肠癌68．7％。直肠癌50．0％。主要的不良反应为骨髓抑制，消化道粘膜反应，感觉神经毒性但发生率较低。结论 奥沙利铂联合5-氟脲嘧啶、亚叶酸钙治疗晚期消化道肿瘤有效率较高，不良反应可以耐受。

亚叶酸钙、氟尿嘧啶、顺铂方案治疗晚期胃肠道腺癌42例的效果观察

目的 观察亚叶酸钙（ＣＦ） 、氟尿嘧啶（５ＦＵ）、顺铂（ＤＤＰ） 方案治疗晚期胃肠道腺癌的效果。 方法 应用ＣＦ、５ＦＵ、ＤＤＰ方案治疗胃腺癌２８ 例和结直肠腺癌１４ 例。ＣＦ每天２００ ｍｇ次或１００ ｍｇ次，静脉滴注，连用５ 天；５ＦＵ每天１０００ ｍｇ次，静脉滴注，连用５ 天，或每天５００ ｍｇ次，连用１０ 天；ＤＤＰ每天２０ ｍｇ次，静脉滴注连用５ 天，或每天６０ ～８０ ｍｇ次，连用２ 天，休息到第２１ 天重复用药后为一个疗程。 结果 治疗胃腺癌２８ 例（有３ 例治疗２ 个疗程）中，完全缓解（ＣＲ）２ 例，部分缓解（ＰＲ）１２ 例，总缓解率为５０％ ；结直肠腺癌１４ 例（有２ 例治疗２ 个疗程）ＣＲ１例，ＰＲ３ 例，总缓解率２８－５％ 。不良反应主要为消化道反应、血象下降和肾功能损伤。 结论 本方案较ＣＦ、５ＦＵ方案疗效高。

奥沙利铂联合亚叶酸钙/5-氟脲嘧啶持续滴注治疗晚期胃肠癌

目的:观察奥沙利铂(L- OHP)联合亚叶酸钙(CF)、5- 氟脲嘧啶(5- Fu)方案治疗晚期胃肠癌的近期疗效。方 法:22例晚期胃肠癌患者,其中胃癌15例,大肠癌7例,化疗前均经锁骨下静脉留置中心静脉导管。L- OHP130mg/m2,静滴3 小时,第1天;CF100mg/天,静滴2小时,第1～5天;5-FU500mg,静注,第1天,500mg/天,微量泵持续静脉滴注120小时。21 天为1周期。结果:全组患者获得CR2例,PR10例,总有效率为54.5%。其中胃癌的有效率为53.3%;大肠癌的有效率为 57.1%。骨髓抑制的发生率为59.1%,Ⅲ/Ⅳ度者仅1例;胃肠道反应主要为口腔粘膜炎与腹泻,发生率为54.5%,无Ⅲ/Ⅳ度 胃肠道反应;突出的毒性反应是L- OHP引起的外周感觉神经异常,发生率为59.1%(13/22)。结论:L -OHP联合CF/5 FU持 续滴注120小时的化疗方案治疗晚期胃肠癌近期疗效较高,耐受性好,值得进一步观察。

紫杉醇联合5-氟尿嘧啶及亚叶酸钙治疗29例晚期胃癌

目的观察紫杉醇联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗晚期胃癌的疗效和不良反应。方法 29例晚期胃癌的患者,应用紫杉醇联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗:紫杉醇135～175 mg/m2,静脉滴注3 h以上,第1天,亚叶酸钙400 mg/m2,静脉滴注2 h,第1天,随后5-氟尿嘧啶375 mg/m2静脉推注10 min,再将2 500 mg/m2加入输液泵中持续静脉滴注48～52 h。每3周重复,至少2周期。结果 29例均可评价,总有效率为44.8%,其中完全缓解1例(3.4%),部分缓解12例(41.4%),稳定10例(34.5%),进展6例(20.7%),中位生存期9.6个月。不良反应主要为骨髓抑制、肌肉关节痛、外周神经炎和脱发,但均可耐受。结论紫杉醇联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗晚期胃癌疗效较好,不良反应可耐受。