亨廷顿病多维度神经心理学评估的随访研究

目的本研究旨在通过对3个家系的亨廷顿病(Huntington's disease,HD)患者进行多维度神经心理学评估,前瞻性的研究HD患者认知功能损害的进展。方法8名来自3个家系的HD患者和8名与其性别、年龄、种族匹配的健康对照者纳入本研究,并进行3年随访观察。通过多维度认知功能评定量表来评估参与者的认知功能。使用PCR-毛细管电泳检测IT15基因的CAG重复次数。结果共有来自3个家系的8名成员参与了HTT基因检测,确诊HD患者5例,其中2例为症状前期患者。3名患者通过阳性家族史、舞蹈样不自主动作、认知功能损害和精神行为异常进行临床诊断。HD患者在以下认知功能测试中的表现为进展性恶化:蒙特利尔认知评估(MoCA)、AVLT(听觉语言学习测试)回忆、VFT-F(语言流畅性测试-水果)、VFT-动物、RCFT(Rey复杂图形测试)、DST(数字跨度测试)、Stroop C、Stroop干扰效应(SIE)、CTT-B(颜色轨迹测试B)。HD组认知障碍存在两个峰值,主要集中在执行功能维度的认知领域。3年后的随访评估分析显示HD患者认知障碍呈恶化趋势,但只有AVLT、Stroop-C和SIE测试结果有统计学差异。结论多维神经心理学评估显示HD患者存在多个认知领域损害,其中执行功能是最显着的认知受损领域,其他认知领域如记忆、语言、视觉空间结构、注意力等也有不同程度的损害。评估HD患者认知功能障碍的纵向衰减对追踪疾病进展具有重要的临床和科学研究意义。

亨廷顿病基因治疗的进展

亨廷顿病是一种常染色体显性遗传病,近年来多项针对mRNA水平的干预策略相继开展临床试验,同时随着聚集的规律性间隔短回文重复序列(clustered regularly interspersed short palindromic repeats,CRISPR)/CRISPR关联基因(CRISPR associated gene,Cas)系统的日渐成熟,针对致病基因组的基因编辑策略也屡有报道。本文将围绕亨廷顿病基因治疗的临床现状、研究进展、临床评估的改进做简要综述。

认知损害为首发症状合并运动障碍及精神症状的亨廷顿病1例

亨廷顿病是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病,其主要三大临床表现为运动症状(以舞蹈症状最为典型)、认知功能障碍和精神症状。本文报道浙江省立同德医院2021年9月5日收治的1例认知损害为首发症状合并运动障碍及精神症状的亨廷顿病患者诊治经过,通过反复询问病史和精神检查,并完善心理测验,最终经基因检测确诊为亨廷顿病。

亨廷顿病的诊治进展

亨廷顿病(huntington's disease, HD)是一种严重致残的常染色体显性遗传的神经退行性疾病,临床上主要以逐渐进展的舞蹈样动作、认知障碍和精神行为异常三联征为特征。该病致病原因明确,由人类4号染色体IT基因1号外显子CAG三核苷酸重复扩增引起。目前尚缺乏改变HD病程的治疗干预措施,主要以对症综合治疗,改善患者的症状和生活质量。该综述对目前HD规范化诊治进行了概述,并总结近年来基于HD病理机制的分子疗法研究进展。

线粒体功能障碍与亨廷顿病

亨廷顿病(HD)是常染色体显性遗传的神经退行性疾病,由亨廷顿蛋白(HTT)基因CAG重复序列异常扩增引起。其主要临床表现为运动障碍、认知下降和精神症状。随着基础研究不断深入,线粒体功能障碍,包括能量代谢异常,氧化应激,线粒体动力学异常,钙稳态失调等方面与HD之间的关系愈发引起研究者的重视。在本篇综述中,我们讨论了线粒体功能障碍的多种形式与HD之间存在的联系,旨在强调线粒体功能障碍在HD疾病发生发展过程中的重要作用。

儿童期起病的亨廷顿病1例报告

亨廷顿病(HD)是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病,多数40~60岁起病,少数患者儿童期起病。本文回顾性分析广州市妇女儿童医疗中心收治的1例儿童期起病的HD患者,临床表现为语言障碍、运动障碍、认知功能下降及癫痫发作等;脑电图表现为背景活动持续弥漫性慢活动,大量多灶性及广泛性痫样放电,伴光敏性及光惊厥反应;癫痫发作类型为局灶性发作、肌阵挛发作、全面性强直阵挛发作、局灶进展为双侧强直阵挛发作。头颅MRI表现为双侧基底节体积缩小、信号异常;脑室系统扩张,双侧大脑半球及小脑脑萎缩样改变。多种抗发作药物治疗效果不佳,病情呈进行性加重。本文通过归纳儿童期起病的HD的临床及脑电图特点,旨为同行提供参考。

亨廷顿病3个家系的初步分析

目的对安徽理工大学第一附属医院收治的3例拟诊为亨廷顿病的患者及其家系成员进行HTT基因检测,并探讨临床表型与HTT基因(CAG)n三核苷酸拷贝数之间的关系,通过多维认知功能量表评估认知功能状况,以期为临床治疗策略的优化提供一定的参考。方法收集家系成员临床资料,并绘制完整的家系图,采外周肘静脉血(EDTA抗凝),提取基因组DNA,用PCR-毛细血管电泳法进行检测,运用多维认知功能量表对患者的认知功能进行评估,选择3名不同家系的无精神障碍的健康志愿者作为量表对照。结果家系1共4人患病,先证者的HTT基因外显子的(CAG)n三核苷酸拷贝数存在异常扩增为43次,其女(CAG)n拷贝数存在异常扩增为44次;家系2共4人患病,先证者的(CAG)n拷贝数存在异常扩增为47次,其子(CAG)n拷贝数为48次。家系3共5人患病,先证者的(CAG)n拷贝数存在异常扩增为48次;相较于正常人的量表体系评估中,MoCA量表、Rey-听觉词语学习测试(短时记忆)和符号数字模式测试量表对于捕捉HD患者的认知缺陷的敏感性高于其他量表,差异有统计学意义(P<0.05)。结论再次验证亨廷顿病的临床表现和基因检测符合遗传病的基本特征,制定的多维度认知评估量表可以在一定程度上反映本次受试者在认知方面缺陷,尤其体现在短期记忆和注意力方面。

吴志英教授团队成果揭示血清神经丝轻链在亨廷顿病中的应用

2023年5月7日,浙江大学医学院附属第二医院罕见病诊治中心吴志英教授团队在《运动障碍》(Movement Disorders)发表了题为“Application value of serum neurofilament light protein for disease staging in Huntington’s disease”的研究论文(DOI:10.1002/mds.29430)。该研究收集了大量亨廷顿蛋白(HTT)基因突变携带者的生物标本,纳入了症前个体和早中晚期亨廷顿病患者以及CAG大片段重复序列携带者,详细阐述了血清神经丝轻链(sNfL)在亨廷顿病发展过程中的变化轨迹,并利用7.0T磁共振和统一亨廷顿病评分量表(UHDRS)探究了sNfL与疾病严重程度的关系。

12个亨廷顿病家系的临床特点及家系分析

目的探讨亨廷顿病的临床症状、突变基因以及家系中遗传规律等。方法收集2013-2014年至中山大学附属第一医院就诊的亨廷顿病患者,绘制完整的家谱图并记录详细的临床资料。对每位患者予IT15基因诊断。对其症状改变,UHDRS评分、行为学进行评估。结果 2013年1月至2014年12月共收治12个亨廷顿病家庭,12例先证者中有2例处于症状前状态,1例青少年亨廷顿病患儿。所有确诊患者的IT15突变基因的CAG重复序列大多在40～60之间,已发病患者的起病年龄13～54岁不等。其家系分析中发现,父系遗传有遗传早现现象。12例家系中,发病晚期的患者有较典型的舞蹈症状、智能减退、精神症状的临床表现,早期发病患者临床症状多变,或以情绪与智能损害为首发症状。结论晚期亨廷顿病患者临床表现较典型,但早期亨廷顿病的症状多样且不典型,临床诊断困难,行为学改变,影像学检查有重要的参考价值,基因诊断是该疾病确诊的重要方式。

亨廷顿病的影像学表现

目的报道亨廷顿病的影像学表现。资料与方法分析1例经基因检测证实的亨廷顿病患者CT、MRI、氢质子磁共振波谱(1H-MRS)、正电子发射体层成像(PET/CT)影像学表现,并复习文献。结果头颅CT及MRI提示双侧尾状核萎缩,侧脑室前角扩大。尾状核头部最大直径、壳核最大直径值减低、双尾状核比率和双额角比率值增高。1H-MRS出现异常乳酸峰并提示基底节区N-乙酰天门冬氨酸/肌酸值减低,胆碱复合物/肌酸值增高。PET/CT示双侧基底节代谢减低。结论1H-MRS代谢异常及PET/CT基底节区代谢减低有助于诊断亨廷顿病。

亨廷顿病大鼠行为学改变及中药962胶囊干预

目的 观察中药复方 96 2胶囊对线粒体呼吸链复合体II抑制剂 3 硝基丙酸致亨廷顿病大鼠模型运动功能及学习记忆能力的改善作用。方法 SD大鼠隔天腹腔注射 3 硝基丙酸 10mg·kg-1·d-1,共造模 2 0天。造模前一周开始 96 2胶囊每日灌胃给药一次 ,共灌胃 6周 ,分为 96 2小剂量组 (0 .4 5 g/kg) ,中剂量组 (0 .9g/kg)和大剂量组 (1.8g/kg)。阳性对照药为氟哌啶醇。应用Morris水迷宫、避暗实验检测动物学习记忆能力 ,旷场分析检测运动功能 ,攀网实验检测肌力。结果 腹腔注射 3 硝基丙酸导致模型大鼠水迷宫游出时间及距离延长 ,避暗潜伏期缩短、错误次数增加 ,旷场分析中跨格次数 ,站立次数和理毛次数减少 ,攀网实验显示模型动物肌力明显减低。中药复方 96 2胶囊给药组各项异常指标均有所改善。结论 腹腔注射 3 硝基丙酸大鼠可导致动物出现与亨廷顿病表现相类似的运动障碍和学习记忆能力下降 ,可作为一种较好的神经退行性动物模型 ;中药复方 96 2胶囊明显改善模型动物的运动及学习记忆障碍 ,对神经退行性疾病的治疗具有良好前景。

ApoE基因对亨廷顿病发病年龄的影响

目的探讨ApoE基因对亨廷顿病发病年龄的影响。方法采用PCR-RFLP和非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳方法检测29例HD患者的ApoE基因型,分析ApoE基因型与HD发病年龄的关系。结果 HD患者和正常人的ApoE基因型分布无明显差异(χ2=0.730,P>0.05),ε3/4基因型患者的发病年龄[(35.50±5.73)岁]较ε3/3基因型患者[(47.95±10.67)岁]提前(t=0.126,P<0.05),两组的致病CAG重复次数无明显差异[(47.62±4.37)次,(45.26±3.21)次;t=0.227,P>0.05]。结论 ApoE基因型影响HD的发病年龄,ε4等位基因使HD的发病年龄提前。

中药复方参乌胶囊对亨廷顿病大鼠模型运动功能及脑内单胺类神经递质含量的影响

目的探讨线粒体缺陷在亨廷顿病 (HD)中的作用并观察中药复方参乌胶囊的干预作用。方法雄性SD大鼠分为 6组 ,每组 10只。模型组 :线粒体呼吸链复合体Ⅱ /Ⅲ抑制剂 3 硝基丙酸 ( 3 NPA) 2 0mg/kg隔日腹腔注射 1次 ,共 2 0天 ;参乌胶囊用药组根据剂量分为小剂量组、中剂量组、大剂量组 :从造模前 5天开始给予参乌胶囊 0 45 g/kg、0 9g/kg、1 8g/kg ,每日 1次 ,共 2 5天 ;氟哌啶醇组 :造模的同时给予氟哌啶醇 ,起始剂量为 10 μg/ 10 0g体重 ,以后隔日递增 10 μg/ 10 0 g体重 ,至 10 0 μg/ 10 0 g体重 ;正常对照组 ( 9只 ) ,隔日腹腔注射与模型组等剂量的生理盐水 ,蒸馏水灌胃。旷场分析实验检测各组大鼠模型的中枢兴奋状态及空间认知能力 ,攀网实验检测动物肌力变化 ,高效液相色谱 电化学检测法分别测定各组动物纹状体中多巴胺 (DA)、其代谢产物二羟基苯乙酸 (DOPAC)及 5 羟色胺 ( 5 HT)的含量。结果旷场分析实验中模型组大鼠较正常对照组理毛次数、站立次数、跨格次数分别减少 74 6 9% ,6 4 46 % ,5 3 0 6 % ,具有非常显著性差异 (P <0 0 1) ,参乌胶囊用药组较模型组理毛次数增加了 6 8% (P <0 0 1) ;攀网实验中 ,各组动物攀附时间无差异 ;模型组大鼠较正常对照组DA、DOPAC和 5 HT的含量明显降?

R6/2型亨廷顿病转基因小鼠胰岛β细胞功能损伤

目的:研究R6/2型亨廷顿病(HD)转基因小鼠胰岛β细胞的功能,揭示HD转基因小鼠继发糖尿病的机制。方法:利用R6/2型HD转基因小鼠模型,检测正常和HD小鼠空腹血糖以及血清胰岛素水平;并应用HE染色和免疫荧光技术分析正常和HD小鼠胰岛形态学差异。结果:与正常小鼠相比,R6/2型HD小鼠空腹血糖显著增高,血清胰岛素水平明显降低,胰岛萎缩,β细胞数量减少,细胞功能指数降低,而胰岛素抵抗指数正常。结论:胰岛β细胞功能损伤是引起R6/2HD转基因小鼠继发糖尿病发生的主要因素。

亨廷顿病发病机制的研究进展

亨廷顿病是由于IT15基因突变而产生,其导致huntingtin蛋白(Htt)的N端大量多聚谷氨酰胺重复扩张。重复扩张的多聚谷氨酰胺持续改变着正常Htt功能。并且这种变异的蛋白(Htt)本身是有毒性的。本文从Htt在神经元中不能够被泛素蛋白酶体系统所溶解的异常聚集、神经元基因转录水平失调导致显性改变、神经元线粒体和新陈代谢的异常导致能量代谢水平下调、轴突传输改变和突触失衡等角度阐述了其发病机制的研究进展。

多轨迹神经微移植策略在亨廷顿病大鼠模型移植治疗研究中的应用

目的:探讨单轨迹和多轨迹神经微移植技术在亨廷顿病(HD)大鼠毁损模型中的作用及机制。方法:SD大鼠59只,分为对照组(n=15)、毁损组(n=14)、多轨迹(MT)移植组(n=15)和单轨迹(ST)移植组(n=15)。对照组不予任何处理,其它3组实施单侧纹状体毁损手术,其中MT或ST移植组分别由MT或ST注射移植相同数量的胎龄15d的鼠胎神经节隆起处细胞。移植4个月后行组织学评估及多巴胺和cAMP调节的磷蛋白(DARRP-32)阳性细胞计数。结果:MT移植组计数的DARRP-32阳性神经元约为ST移植组的2倍。移植物体积、DARPP-32碎片体积和新生多巴胺能神经支配体积在2组中未见统计学差异。结论:MT神经微移植方式可以增加新生纹状体神经元的数量,其机制可能是移植物-宿主接触面积的增大使得移植物更强地暴露于宿主环境诱导因素之下。

亨廷顿病基因治疗的进展与挑战

亨廷顿病是一种常染色体显性遗传病,基因治疗是控制病情进展甚至实现根治的有效手段。随着反义核苷酸疗法在亨廷顿病基因治疗中获得初步成功,针对基因组水平及mRNA水平的各项技术也正在积极开发、改良,在不久的将来相继开展临床试验。本文围绕亨廷顿病基因治疗的现状、发展方向及临床挑战,开展相关研究状况的综述。

亨廷顿病的分子发病机制及治疗进展

亨廷顿病（HD）又称慢性进行性舞蹈病，是以基底节区和大脑皮质变性为特征的常染色体显性遗传性疾病。多发生于中老年人，偶见于儿童和青少年，男女均可患病，发病隐匿，呈缓慢进行性加重，平均生存期10～20年。临床主要表现为舞蹈样不自主动作、精神障碍和进行性痴呆，称为“三联征”。中老年期发病者主要以舞蹈样动作为主，逐渐出现痴呆和精神障碍；儿童和青少年期发病者多以肌张力障碍为主，常伴癫痫和共济失调。

亨廷顿病的基因诊断

为了简单高效检测HD基因开放阅读框5'端(CAG)n三核苷酸重复序列,建立快速准确的亨廷顿病(Hun-tington disease,HD)基因诊断方法,应用TaKaRa LATaqDNA聚合酶配合GC buffer扩增HD基因包含(CAG)n重复序列的目的片段,非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳检测后回收(CAG)n拷贝数异常增多的目的片段,再次PCR扩增后将产物连接至T载体,进行DNA测序确定CAG的拷贝数。应用该方法对一个HD家系的3名成员以及20名正常人进行基因诊断,结果显示该HD家系3名成员的一条染色体上的(CAG)n拷贝数在正常范围内,而另一条染色体上的(CAG)n拷贝数异常增多,分别为39、40、41,而20例正常人(CAG)n拷贝数均在正常范围内,正常和HD等位基因之间的(CAG)n拷贝数不相重叠。因此,应用该方法可以对HD进行准确的基因诊断,结果同时也证明HD基因的动态突变是导致中国人亨廷顿病的遗传基础。