肺癌脑转移瘤人源异种移植模型的构建及应用研究进展

肺癌脑转移瘤是中枢神经系统最为常见的继发性恶性肿瘤,目前共识的治疗方式是在安全范围内通过手术最大程度切除肿瘤组织,术后进行化学治疗以及局部或全身放射治疗,但其治疗效果仍不理想。人源异种移植瘤模型能够很好地保留患者原发肿瘤异质性、组织学特性和分子多样性,能够为研究新的治疗方法提供新思路及新的研究工具。本文就移植瘤模型的建立、模型在肺癌脑转移瘤治疗中的应用研究以及模型的应用前景和局限性进行综述。

腹膜假黏液瘤人源异种移植模型的研究进展

腹膜假黏液瘤(PMP)以腹腔大量黏液聚积为最显著特征,黏液聚积常导致顽固性腹痛、进行性肠梗阻、腹腔脏器粘连及营养不良。但肿瘤高表达黏蛋白的分子病理机制尚不明确,并缺乏相应治疗措施。人源异种移植模型(PDX模型)是探索PMP发病机制、干预性治疗的可靠平台。目前,我国尚缺乏构建PMP PDX模型的经验,国外已有多种不同病理分型的模型,但构建方法各不相同。对不同造模方法的研究有助于比较各种造模方法的优劣,以便构建更加标准的PMP PDX模型。

人源肿瘤异种移植模型在儿童肿瘤研究领域的应用进展

儿童恶性肿瘤严重威胁儿童的生命健康以及生长发育。由于其与成人肿瘤在病因、病程上有显著不同,且患者人数较少,目前缺乏有效的研究手段。人源肿瘤异种移植模型是一种利用患者肿瘤组织构建的免疫缺陷小鼠模型,可以较完整地保留患者的肿瘤微环境,并保持与原发肿瘤较高的一致性,因此在新药开发和机制研究中得到了广泛应用。本文综述了人源肿瘤异种移植模型在儿童肿瘤如白血病、脑瘤、肉瘤、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、视网膜母细胞瘤及肝癌中的研究和应用现状,并分析了其在儿童肿瘤研究中的核心优势与局限性,旨在为儿童肿瘤发病机制的深入解析及新型治疗药物的研发提供参考。

肝癌人源肿瘤异种移植模型构建及初步应用

目的建立肝癌人源肿瘤异种移植(patient-derived xenografts,PDX)模型,探讨其在肝癌精准医疗中的作用。方法取临床肝癌新鲜手术切除标本,NCG小鼠皮下接种肿瘤组织建立PDX模型,HE染色比较移植肿瘤组织与患者肿瘤组织形态结构的一致性。将成功传至第三代的PDX模型制备肿瘤细胞悬液,BALB/c裸鼠皮下接种制作肝癌移植瘤模型15只,成瘤后随机分为5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)组、索拉非尼(sorafenib)组和阴性对照组,每组5只。定期监测各组荷瘤小鼠肿瘤体积和重量,根据瘤重计算抑瘤率,评估疗效。结果本研究共建成肝癌PDX模型6例,成功率为33.3%(6/18),模型较好的保持了原发肿瘤的特征。1例PDX模型中,5-FU与索拉非尼组肿瘤抑瘤率分别为63.7%和29.6%,5-FU组抑瘤率比较差异有显著性(P<0.05),索拉非尼组抑瘤率比较差异无统计学意义,与临床结果相符。结论肝癌PDX模型保持了患者肿瘤组织的组织形态,可以适用于肝癌患者的精准医疗。

近红外荧光染料在胃癌人源性肿瘤组织异种移植模型研究中的应用

目的建立胃癌人源性肿瘤组织异种移植(patient-derived tumor xenograft,PDX)裸鼠模型,探讨近红外荧光(near infrared fluorescence,NIRF)染料IR-783在胃癌PDX模型活体成像研究中的应用。方法取临床胃癌新鲜手术切除标本,裸鼠肾包膜移植建立PDX模型,HE染色比较移植肿瘤组织与患者肿瘤组织形态结构的一致性。将移植肿瘤组织裸鼠皮下接种,20 d后,荷瘤小鼠腹腔注射NIRF染料IR-783(每只10 nmol/L),活体成像连续测定肿瘤部位近红外荧光强度并分析肿瘤体积与荧光强度的相关性;免疫组织化学检测移植肿瘤组织中HIF1α与OATP1B3的表达强度。结果成功建立了3个人胃癌PDX模型,移植肿瘤组织较好的保持了原发肿瘤的特征,NIRF活体成像早期检测到肾包膜部位荧光信号。PDX模型中肿瘤体积与荧光强度的相关性均在98%以上。移植肿瘤组织中HIF1α与OATP1B3表达呈强阳性。结论 NIRF染料IR-783可在PDX模型肿瘤部位特异性聚集,用于PDX模型的早期检测,这种肿瘤靶向性可能与HIF1α和OATP1B3的表达相关。

转化医学视角下头颈癌人源性肿瘤异种移植瘤模型队列的研究愿景

头颈癌位居全球第七大恶性肿瘤,现存多种治疗策略无法满足大部分患者的临床获益需求。同时,缺乏分子分型指导的头颈癌治疗策略也严重阻碍个性化疗法的发展。近年来,以临床前模型为纽带,加快临床问题与基础成果双向转化的新思路逐渐成为业界共识。PDX模型作为肿瘤基础研究和临床转化的桥梁,能够精准复制肿瘤遗传特征和肿瘤进化,在阐析肿瘤发生发展机制中显示出强大的生命力。借助PDX模型组成的治疗队列,彰显出小鼠为患者进行药物筛选和生物标志物分析的独特优势,这种理想的临床前模型能够在符合伦理范畴内最大可能的为患者寻找潜在的治疗策略。

NSC74859对食管鳞状细胞癌人源肿瘤异种移植模型的抗肿瘤作用研究

目的观察小分子抑制剂NSC74859对食管鳞状细胞癌(ESCC)人源肿瘤异种移植模型(patient-derived tumor xenograft,PDX)的抗肿瘤作用及其机制。方法首先利用UALCAN分析信号转导和转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)在肿瘤及正常样本中的表达。其次将临床手术切除的新鲜的ESCC组织经无菌条件处理后移植到高度免疫缺陷小鼠的皮下,建立ESCC皮下移植肿瘤模型,并将第零代PDX模型(F0)肿瘤组织在裸鼠体内传代至第4代(F4),将F4代ESCC PDX小鼠随机分为两组:NSC74859治疗组,5 mg/kg,每天腹腔注射1次,共给药7 d;溶媒对照组,等体积溶媒注射,每天腹腔注射1次,共给药7 d。每周2次测量裸鼠体重、肿瘤体积,计算相对肿瘤体积和相对肿瘤抑制率,绘制肿瘤生长曲线。观察28 d后脱颈椎处死各组小鼠,摘取肿瘤组织,称量肿瘤湿重。运用Western blot和免疫组织化学方法检测两组瘤体组织中STAT3及p-STAT3蛋白的表达。结果STAT3在多种肿瘤中高表达,在食管癌中表达量最高。ES0172模型在给药开始后第28天时,相对肿瘤抑制率TGI(%)为49.96%(P<0.05);ES0195模型在给药开始后第26天时,相对肿瘤抑制率TGI(%)为53.88%(P<0.05)。ES0172模型和ES0195模型中NSC74859治疗组瘤重都显著低于溶媒对照组瘤重(P<0.05)。p-STAT3在NSC74859治疗组中的表达水平显著低于溶媒对照组(P<0.05)。结论NSC74859能减轻ESCC肿瘤负荷,其抗肿瘤机制可能与下调STAT3的磷酸化水平有关。

快速人源肿瘤异种移植模型技术在儿童复杂难治恶性实体肿瘤中应用探讨

目的探讨快速人源肿瘤异种移植模型(S-PDTX)技术在儿童复杂难治恶性实体肿瘤组织中应用的可能性。方法首都医科大学附属北京儿童医院肿瘤外科和保定病区就诊的实体肿瘤患儿中,纳入10例化疗无效、化疗中进展或复发病例,术中切除病变组织,依据S-PDTX操作流程,对不同的化疗方案进行小鼠体内药物学检测,筛选出最优的化疗方案。结果10例患儿中,肾脏肿瘤5例,软组织肉瘤3例,肝母细胞瘤1例,神经母细胞瘤1例;其中7例为初次手术标本进行S-PDTX建模,3例为复发标本进行建模;10例患儿均建模成功,进行药敏检测,筛选出有差别的化疗方案;4例患儿已结束化疗,2例因化疗中感染死亡,4例仍在治疗中。结论S-PDTX技术以免疫缺陷小鼠作为肿瘤患儿的“替身”,对不同的化疗方案和药物进行药物敏感性检测,筛选出有差别的治疗方案,可以用于临床用药参考和治疗方案调整。

人源肿瘤异种移植模型在上皮性卵巢癌研究中的应用进展

利用患者新鲜肿瘤移植而建立的人源肿瘤异种移植(patient-derived xenograft,PDX)模型可以协助筛选出有效的非一线治疗药物,同时可利用其进行新药研发、肿瘤发生及转移机制研究等。卵巢癌是妇科肿瘤中死亡率最高的一种恶性肿瘤,本文就上皮性卵巢癌PDX模型的建立、组织学病理学特点、分子特征及PDX模型在药物研究、生存预测等方面的应用进行综述。

结直肠癌人源性肿瘤组织异种移植模型(PDX)的构建及^(18)F-FDG PET/CT活体成像监测

目的构建结直肠癌人源性肿瘤组织异种移植模型(Patient-derived Xenograft,PDX),并探讨18F-FDG PET/CT成像技术用于监测结直肠癌PDX模型肿瘤生长的有效性。方法取外科手术切除的新鲜结直肠癌组织,接种到免疫缺陷小鼠皮下构建PDX模型。采用HE染色法、免疫组织化学染色法进行模型评价。选取部分构建成功的PDX模型进行PET/CT活体成像监测。结果接种结直肠癌患者新鲜肿瘤组织35例,成功构建PDX模型20例,成功率为57%;成瘤所需的中位时间为54.5天,四分位间距为47.5天。HE染色结果表明结直肠癌PDX模型可以较好地保留原发肿瘤的组织学特性。Ki67、p53在第一代PDX模型移植瘤与原发肿瘤组织中均呈强阳性表达,具有高度相似性。结直肠癌的成瘤能力与患者的性别、年龄、以及肿瘤的部位、大小、分期、分化程度等均没有相关性。PDX模型的PET/CT活体显像表明,18F-FDG PET/CT可以获得较好的显像效果。结论结直肠癌PDX模型构建成功率较高,模型可以较好地保留原发肿瘤的组织学、生物学特性。18F-FDG PET/CT成像技术可用于监测结直肠癌PDX模型肿瘤的生长情况。

人源性食管癌异种移植模型的建立及鉴定

目的建立人源性食管癌异种移植模型,为食管癌的研究提供可靠临床前模型,并为患者实现个体化治疗及药物筛选提供有效手段。方法取36例食管癌取患者的新鲜食管癌组织标本,将其分别移植于人源化小鼠皮下进行传代,以构建PDX模型,分析影响模型建立成功的因素;并通过对肿瘤组织P0代与P4代移植瘤进行HE染色、IHC染色及基因检测,分析其在病理形态学、基因组学方面的差异。结果该模型成瘤率为69.4%(25/36),复苏实验成瘤率为92.0%(23/25)。建模成功与建模失败患者间的病理组织类型及复发时间均具有显著差异(P<0.05)。光镜下可见P4代移植瘤与相应肿瘤组织P0代的形态和组织结构均高度相似,且IHC染色CK19均阳性表达。肿瘤组织P0代与P4代移植瘤的基因序列基本相同且突变位点一致。结论利用人源化小鼠建立PDX模型不仅可提高建模成功率,避免建模失败所带来的人力物力资源的浪费,而且其在组织形态学和基因组学上与原代肿瘤细胞基本保持一致,有助于探索肿瘤对免疫耐受的机制及肿瘤免疫治疗,值得临床推广应用。

人源肿瘤异种移植小鼠模型研究进展

建立适当的移植瘤模型对于癌症研究至关重要。迄今为止,最常用的移植瘤模型是人源肿瘤细胞系异种移植模型(cancer cell line-based xenograft,CDX),即将体外传代培养的肿瘤细胞移植到免疫缺陷小鼠体内形成移植瘤。虽然这种模型容易建立且建模周期较短,但不能充分代表临床癌症患者,因此,具有能够稳定保留肿瘤异质性的人源肿瘤异种移植模型(patient-derived tumor xenograft,PDX)在诸多应用中开始代替CDX模型。PDX模型通过将患者组织或原代细胞直接植入免疫缺陷小鼠进行成瘤,这种方式保留亲代肿瘤的组织病理学、分子特征和药物反应性,可作为临床前模型,在药物筛选、生物标志物开发和联合临床试验等方面具有显著优势。在这篇综述中,我们将详细介绍PDX模型的构建方法和应用,总结模型建立过程中及进行临床前研究中可能遇到的问题。

前列腺癌人源性异种移植裸鼠模型的建立与治疗

目的建立前列腺癌人源性异种移植(patient-derived xenograft,PDX)模型,评价不同治疗方案的抗肿瘤效果。方法将人新鲜的前列腺癌手术标本与基质胶混合后移植入补充有外源性雄激素的裸鼠皮下,连续监测肿瘤生长,评估其保真度并连续传代;将荷瘤鼠分为四组:多西他赛组、去势组、多西他赛联合去势组以及对照组,治疗期间测量肿瘤体积及小鼠体重变化,治疗结束后,检测血清中总前列腺特异性抗原(total prostate specific antigen,tPSA)浓度及组织病理学变化,评估治疗效果。结果成功建立了前列腺癌PDX模型,包括激素敏感型(D17225)和去势抵抗型(C40019)肿瘤,病理学分析发现移植瘤较好的保持了患者原发瘤的主要特征;病理组织学及血清tPSA检测发现多西他赛组及多西他赛联合去势组在D17225模型中显示出良好的治疗效果,且后者抑瘤效果更为明显。结论成功建立了前列腺癌PDX模型并稳定传代,多西他赛单药或联合去势处理对激素敏感型(D17225)前列腺癌PDX模型具有显著治疗效果。

人源性异种移植模型在胃肠道恶性肿瘤治疗中的应用

胃肠道恶性肿瘤是全球发病率和病死率很高的疾病,复发转移机制尚不明确。近年来,各种抗癌药物的出现使患者有所受益,但远未达到预期疗效,总体预后仍然较差。而理想的动物模型有助于肿瘤发生转移机制的研究和精准药物的开发及验效。近年来出现的人源性异种移植模型(PDX)被证明是一种保真性极高的临床前模型。多研究表明胃肠道恶性肿瘤PDX模型能够很好地保留原肿瘤的组织病理学、基因层面的生物学特点,在药物反应上也与临床有较好相关性。其在结肠癌中的应用有所进展,胃癌方面尚处于起步阶段,也存在成瘤率不一致、人源性基质丢失、容易混杂生成淋巴瘤等方面的不足。现就其临床应用及研究现状作一阐述。

人源性肿瘤异种移植模型在眼科的应用进展

人源性肿瘤异种移植模型为肿瘤发生机制的研究、肿瘤药物的筛选和癌症治疗方案的评估提供了良好的临床前试验模型。近年来,人源性肿瘤异种移植模型的建立和应用在肿瘤领域的发展不断进步,在对癌症的研究中发挥重要作用。本文主要介绍人源性肿瘤异种移植模型在眼科肿瘤领域的应用进展。

胃癌人源性异种移植模型制备中的问题与策略

总结患者来源的胃癌异种移植模型(patient-derived xenograft model,PDX)制备中存在的主要问题,提出相应的解决方案。介绍胃癌PDX模型在靶向药物研究中的独特优势,提出在强调肿瘤个体化模型的同时,要善于运用共性研究思维,分析模型的基因型特征开展肿瘤靶向治疗研究。

食管癌患者来源异种移植模型的构建及组织学观察

目的建立食管癌患者来源的人源肿瘤异种移植(patient-derived xenograft,PDX)裸鼠模型,光镜观察初代(P0代)与第1代(P1代)、第2代(P2代)肿瘤组织切片结构形态的差别,比较不同代次之间成瘤速度和肿瘤体积大小的差异。方法收集临床手术切除的食管癌患者的肿瘤组织3例,接种于裸鼠皮下,建立PDX模型,观察食管癌PDX模型不同代次肿瘤组织的形态,通过苏木精-伊红染色比较P0代患者肿瘤组织与移植瘤组织结构与细胞形态。结果PDX裸鼠模型传至第2代,光镜下观察苏木精-伊红染色结果,PDX移植瘤与P0代肿瘤细胞形态结构相似。P2代成瘤速度快于P0代与P1代(P<0.01)。结论PDX模型传代较好的保留了食管癌肿瘤组织的自身特性,加快了成瘤速度,便于进一步开展之后的实验研究。

肝癌人源肿瘤异种移植模型的应用研究进展

肝癌人源肿瘤异种移植(PDX)模型是将肝癌患者的原发肿瘤组织移植到免疫缺陷小鼠体内,能较好地模拟原代肿瘤的生物学特性及与患者相似的遗传特性和肿瘤异质性,已广泛用于肝癌研究,在药物研究、临床肿瘤治疗中具有重要地位。该文总结了国内外建立肝癌PDX模型的方法,概述了4种新型肝癌PDX模型,回顾了肝癌PDX模型在基础研究与临床前研究中的应用现状,以期为肝癌研究提供新的视角并为后续研究提供参考。

人源性肿瘤异种移植模型成瘤率影响因素的研究进展

人源性肿瘤异种移植模型是多学科研究发展的重要工具,其弥补了传统体内模型丧失肿瘤微环境及原始肿瘤异质性的缺陷,但该模型平均成瘤率较低,因而限制了其广泛应用。本文复习了近年来国内外相关文献报道,从肿瘤移植物的特性及质量、异种移植宿主的品系及特点、移植的方法及部位这3个方面对影响人源性肿瘤异种移植模型成瘤率的因素作一综述。

人源性肿瘤组织异种移植模型在中药治疗胃癌研究中的应用

人源性肿瘤组织异种移植(PDX)模型在肿瘤治疗和中药研发中发挥着越来越重要的作用,应用PDX模型发现,许多中药在多种癌症上治疗的相关机制。本文综述应用PDX模型在中药治疗胃癌上的研究情况。