探索从“仿制药大国”迈向“原研药强国”的科学路径

我国是名副其实的仿制药大国,发展仿制药对降低医疗成本,提高药物可及性具有重要意义,但我国仿制药存在低水平重复建设、同质化竞争和资源浪费的问题。我国作为一个进入深度老龄化社会的人口大国,需要坚持“仿创结合”的战略,在发展仿制药的同时加强医药创新,构建协同攻关机制,提高源头创新能力,推动基础研究取得突破性进展,促进更多医药创新成果转化落地。

他汀类药物仿制药与原研药的疗效和安全性比较的系统评价

目的:系统评价他汀类药物仿制药与原研药在真实世界中的疗效和安全性,为临床用药选择提供循证依据。方法:计算机检索the Cochrane Library、MEDLINE、Embase、中国知网、中国生物医学文献服务系统、维普数据库和万方数据库,并查阅所获文献所附参考文献,收集他汀类药物仿制药与原研药的观察性研究(暴露组患者使用他汀类药物仿制药或原研药换为仿制药;非暴露组患者使用他汀类药物原研药),检索时限均为数据库建库至2023年7月。对符合纳入标准的研究进行资料提取后,采用纽卡斯尔-渥太华量表进行质量评价;运用RevMan 5.4统计软件进行Meta分析,同时进行描述性分析。结果:共纳入14项研究,其中3项为历史对照研究,11项为队列研究。Meta分析结果显示,仿制药与原研药总体主要不良心血管事件(MACE)发生率的差异无统计学意义(HR=1.07,95%CI=0.98~1.18,P=0.14),但氟伐他汀亚组分析结果提示仿制药的总体MACE发生率显著高于原研药;仿制药的总体全因死亡率显著高于原研药,但随访期为12个月的亚组分析结果显示差异无统计学意义(P>0.05);两组患者脑卒中住院率、不良反应发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)。“换药”研究设计的定性描述结果表明,2项回顾性队列研究中,原研药换为仿制药组患者的总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇水平降低程度与未换药组的差异无统计学意义(P>0.05);3项历史对照研究中,将原研药转换为仿制药并不会降低患者的疗效,然而原研药升高高密度脂蛋白胆固醇的效果显著优于仿制药。结论:他汀类药物的仿制药与原研药在临床疗效和安全性方面未见明显差异。

胃肠间质瘤患者服用甲磺酸伊马替尼仿制药和原研药的血药浓度及安全性评估

目的:比较胃肠间质瘤患者服用甲磺酸伊马替尼仿制药与原研药的血药浓度和不良反应,为临床医生和患者选择药物提供参考。方法:收集河北医科大学第四医院2020年12月至2023年12月,在门诊使用甲磺酸伊马替尼药物的胃肠间质瘤患者,分为原研药甲磺酸伊马替尼片组,仿制药甲磺酸伊马替尼片组,以及仿制药甲磺酸伊马替尼胶囊组。通过高效液相色谱质谱联用仪检测患者用药后的伊马替尼及其代谢产物N-去甲基伊马替尼的血液稳态谷浓度。收集患者用药后的所有不良反应,并根据常见不良反应评估标准5.0版(CTCAE 5.0)确定不良反应等级。分析3组患者血药浓度和服药后不良反应的差异。结果:原研药组和两个仿制药组伊马替尼稳态谷浓度,N-去甲基伊马替尼稳态谷浓度,以及伊马替尼和N-去甲基伊马替尼稳态谷浓度之和,差异均无统计学意义(P均>0.05)。原研药和两个仿制药组不良反应等级也无显著差异(P均>0.05)。结论:甲磺酸伊马替尼原研药和两个仿制药安全性无显著差异。

甘精胰岛素生物仿制药与原研药治疗2型糖尿病临床有效性及安全性的Meta分析

目的系统性评价甘精胰岛素生物仿制药与原研药治疗2型糖尿病的临床有效性与安全性。方法检索国内外相关文献,系统分析甘精胰岛素生物仿制药与原研药治疗2型糖尿病人群的有效性和安全性的区别。结果Meta分析结果显示,甘精胰岛素生物仿制药与原研品种在降低空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)水平及HbA1c达标率方面差异无统计学意义;在低血糖发生率及总体不良事件报告率方面差异无统计学意义。结论本研究结果显示,从有效性和安全性方面考虑,甘精胰岛素生物仿制药与原研药并无明显差异。但因纳入文献质量和数量有限,仍需大样本、多中心的随机对照试验来进一步证实该结论。

阿托伐他汀仿制药治疗高脂血症疗效与安全性的多中心回顾性队列研究

目的:比较阿托伐他汀仿制药与原研药的临床疗效和安全性差异,为国家组织药品集采中选仿制药的临床合理使用、集采政策的落地执行提供真实世界的证据。方法:本研究为多中心、回顾性、队列研究,数据来源于国内10家医疗机构的门诊电子信息系统。纳入2020年4月1日至2023年3月31日门诊首次处方阿托伐他汀仿制药(美达信)或原研药(立普妥)的患者,采用倾向性评分匹配法均衡两组患者基线特征,对两组患者用药后的血脂相关指标的改善情况、药物性肝损伤和肌肉症状发生率进行比较。结果:与原研药组相比,入组后6个月内仿制药组的LDL-C、非HDL-C、TC和TG水平较基线水平的降低值和降低百分比均无统计学差异,仿制药组出现药物性肝损伤诊断的患者比例少于原研药组,出现新增肌肉症状相关诊断患者比例无统计学差异。结论:在本研究中,阿托伐他汀仿制药与原研药在临床降脂效果和安全性方面基本相当。用阿托伐他汀仿制药替代原研药在真实诊疗环境中具有可行性。

国家集采左氧氟沙星氯化钠注射液仿制药疗效和安全性评价

目的:比较国家集中带量采购左氧氟沙星氯化钠注射液和原研药品治疗社区获得性肺炎的临床疗效与安全性。方法:回顾性收集福建省某大型三甲医院2020年10月20日至2022年10月20日诊断为CAP并使用左氧氟沙星氯化钠注射液的患者相关临床信息,采用倾向性评分匹配法调整组间差异,比较两组的有效性和安全性。结果:倾向评分匹配后,集采组纳入患者117例,原研组纳入患者117例。两组用药第七天临床治疗有效率、白细胞、中性粒细胞百分数、C反应蛋白、降钙素原、体温、给药疗程(天)比较,无统计学差异。两组用药后肝肾功能异常比较,无统计学差异。结论:国家集中带量采购左氧氟沙星氯化钠注射液与原研药品治疗CAP的效果与安全性相当。

曲妥珠单抗生物仿制药对比原研药治疗复发或转移性HER-2阳性乳腺癌的药物经济学评价

目的从卫生体系角度评估曲妥珠单抗生物仿制药(汉曲优)与原研药(赫赛汀)治疗复发或转移性人表皮生长因子受体2(HER-2)阳性乳腺癌的经济性。方法根据NCT03084237试验数据构建分区生存模型,模拟周期为3周,模拟时限为10年。以成本和质量调整生命年(QALY)为产出指标,采用成本-效用分析法评价上述2种方案的经济性。采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析检验模型的稳健性。结果曲妥珠单抗生物仿制药组与原研药组的成本分别为111516.72、111122.30元,效用分别为1.52、1.36 QALYs,增量成本-效果比(ICER)为2465.12元/QALY,小于以3倍中国2023年人均国内生产总值(GDP)作为的意愿支付(WTP)阈值(268200元/QALY)。单因素敏感性分析结果表明,曲妥珠单抗生物仿制药费用与曲妥珠单抗原研药费用对ICER有较大影响。概率敏感性分析结果显示,当WTP阈值大于14902元/QALY时,曲妥珠单抗生物仿制药组具有经济性的概率为100%。结论当WTP阈值为3倍中国2023年人均GDP(268200元/QALY)时,与曲妥珠单抗原研药相比,曲妥珠单抗生物仿制药治疗复发或转移性HER-2阳性乳腺癌具有较好的经济性。

硼替佐米集采中选仿制药与原研药临床效果对比的真实世界研究

目的:基于多中心真实世界数据评估硼替佐米药品集中带量采购中选仿制药与原研药临床治疗初诊多发性骨髓瘤效果的差异。方法:回顾性收集2017年1月—2024年6月上海市5家医院电子病历系统中使用硼替佐米患者资料,筛选初治患者,按用药的不同分为集采组和原研组。使用倾向性评分匹配法对两组患者基线资料进行校正,比较两组治疗效果的直接指标及间接指标,比较两组不良事件和居民可负担情况。结果:通过1:1匹配基线资料,集采组和原研组各有215例患者。两组患者接受含硼替佐米方案治疗4疗程后的阶段性疗效相当(P>0.05),两组M蛋白、骨髓瘤浆细胞比例、β2微球蛋白、肌酐、钙和血清游离轻链sFLC-λ变化值无差异,原研组在肾功能保护上有优势(P<0.05),集采组在控制乳酸脱氢酶升高方面更优(P<0.05)。安全性方面,两组嗜睡、疼痛、周围神经病变、皮疹、过敏等发生率差异均无统计学意义(P>0.05),但原研组乏力发生率较高(P<0.05)。集采组药品居民可负担性较好。结论:硼替佐米集采中选药品的有效性和安全性总体不劣于原研药,部分指标各有优势。

阿哌沙班集中带量采购中选仿制药与原研药的临床疗效和安全性研究

目的:评价集中带量采购后阿哌沙班仿制药与原研药的临床疗效和安全性的差异,为国产仿制药上市后再评价提供真实世界的临床研究证据,也为临床医师和相关专业人员的用药选择提供证据支撑。方法:开展基于比较效果研究理念的多中心、大样本、真实世界的回顾性队列研究。选取2019年1月1日至2022年4月1日皖南医学院第一附属医院、广东省人民医院、河南省人民医院和西安交通大学附属第一医院信息系统数据库中使用阿哌沙班治疗的行髋关节或膝关节置换术或术后的成年患者临床数据。根据具体用药情况,将患者分为原研药组295例、仿制药1组641例和仿制药2组50例。比较两组患者的凝血酶原时间、国际标准化比值、活化部分凝血活酶时间和静脉血栓栓塞事件(VTE)发生率等相关疗效差异,天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、尿素、血尿酸和肌酐水平等安全性差异。结果:(1)疗效方面,治疗后,三组患者凝血酶原时间、国际标准化比值、活化部分凝血活酶时间和VTE发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)。(2)安全性方面,治疗后,三组患者AST、ALT、尿素、血尿酸和肌酐水平,以及相关不良反应发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)。结论:集中带量采购后阿哌沙班仿制药与原研药在疗效和安全性方面相当。

美国“专利舞蹈”特性对我国构建生物仿制药诉前专利纠纷解决机制的启示

目的为我国构建生物仿制药诉前专利纠纷解决机制提供建议。方法查阅国内外文献,总结“专利舞蹈”的特性,与我国借鉴Hatch-Waxman法案构建的《药品专利纠纷早期解决机制实施办法》(简称《实施办法》)的特性进行对比,并提出相关建议。结果高效性方面,专利声明制度可能造成生物仿制药申请人(BA)、参考产品赞助商(RPS)间的利益失衡,导致《实施办法》程序形同虚设,降低其效率。公平性方面,专利信息公示缺乏相关法律强制性要求,造成BA专利搜索范围扩大,导致准确性降低;专利登记范围有限,不利于BA全面了解参考产品的专利布局,使BA专利侵权的风险上升。非强制性方面,《实施办法》的强制性对我国现阶段生物仿制药行业的发展起到正向引导作用,但应给予BA是否参加诉前专利纠纷的选择。结论随着生物仿制药行业的发展,我国需借鉴“专利舞蹈”,建议建立生物仿制药专利诉前“人为侵权”机制,完善我国专利信息登记制度的公平性,根据生物仿制药行业发展调整强制性,构建我国生物仿制药诉前专利纠纷解决机制。

左乙拉西坦片仿制药与原研药治疗儿童癫痫的疗效、安全性比较

目的:研究住院环境下儿童癫痫患者使用左乙拉西坦片仿制药与原研药以及在两者之间切换使用的临床结果,探讨门诊环境下左乙拉西坦片原研药的转换与回切。方法:对2020年1月至2022年6月于该院住院并接受左乙拉西坦片250 mg治疗的125例儿童癫痫患者进行回顾性队列研究。计算使用仿制药及原研药患者的发作频率减少率,汇总并分析在两个品种间切换的患者的特征,并进一步随访原研药在门诊的转换与回切率。结果:125例癫痫患者中,原研药组患者的癫痫控制率为87.50%(63/72),仿制药组为83.02%(44/53),两组的差异无统计学意义(P>0.05);患者联合用药数量增加将降低癫痫控制率(OR=0.333,95%CI=0.114~0.969,P=0.044)。报告的4例不良反应均来自原研药组单药治疗的患者,分别为情绪不稳(2例)、皮疹(2例)。入组患者中,14例存在原研及仿制药品种间切换的情况,在控制性别、年龄及治疗特征时,患者入院次数(OR=2.7,95%CI=1.506~4.791,P=0.001)、癫痫控制情况(OR=0.07,95%CI=0.009~0.555,P=0.012)与品种切换相关。门诊随访过程中,原研药的累积转换率为50.05%,校正累积回切率为20.29%。结论:本研究队列中,原研与仿制左乙拉西坦片对癫痫儿童的疗效和安全性无差异,药物品种的切换更多出现在入院次数增加和癫痫未控制的情况下。尽管仿制药物已在门诊普及,原研药物仍存在固定的使用人群。

域外国家窄治疗指数药品的仿制药替代政策及其对我国的启示

为了保障窄治疗指数(narrow therapeutic index,NTI)药品仿制药替代的安全有效性,完善与优化我国的仿制药替代政策,通过检索国外文献数据库以及政府网站,梳理域外国家保障NTI药品仿制药替代安全有效性的代表性举措,涉及药物研发注册、仿制药临床替代和上市后监测等环节,在对比分析的基础上总结我国可以借鉴参考的做法。研究发现我国在NTI药品仿制药替代方面存在NTI药品的生物等效性研究对象不明确、NTI药品的仿制药替代决策依据合理性有待提升和上市后监测系统不完善等问题和挑战。建议制定NTI药品清单、充分发挥医师和药师在仿制药替代中的作用、依据用药风险高低调整NTI药品仿制药替代和完善仿制药替代不良反应事件报告系统等建议。

化学仿制药中美双报注册策略分析

目的分析中国加入国际人用药品注册技术协调会(ICH)后,国内企业仿制药中美双报注册的现状及其注册要求,以期为国内企业提供参考。方法比较分析中国和美国化学仿制药注册申报路径、通用技术文档(common technical document,CTD)、药学研究和生物等效性研究等方面的具体要求,总结我国企业中美双报的优势和劣势,强调中美双报过程中需要关注的重点。结果2017年以来,国内企业在美国的仿制药申请(abbreviated new drug application,ANDA)获批数量显著增加;中美仿制药注册在CTD申报的要求、药学研究资料、生物等效性试验的设计等方面有差异也有共性,国内企业在注册申报时需对这些差异予以重视,深入理解两国的技术要求。结论从研发立项、质量标准、参比制剂选择、生物等效性试验设计等方面分别提出了建议,以期为我国企业中美双报提供参考,加快药品在两国上市速度,提升国内企业的国际竞争力。

授权仿制药反竞争问题及其规制进路

授权仿制药作为专利药企业推出的一种竞争策略产品,本应具有丰富药品种类、提升消费福利、增进社会公共利益的正向效应,但是当专利药企业以排除、限制竞争的目的推出授权仿制药时,该商业策略可能阻止独立仿制药进入市场并减少竞争,从而推升药品价格,损害消费者利益和社会公共健康利益。其中尤以非授权型药品专利反向支付和解协议、扼杀式并购的外观表现最为典型。针对这两种行为,美国、欧盟已采取不少反垄断执法行动,以增加药品市场竞争、降低药品价格。现阶段专利药研发主要聚集于美欧大型药企,我国仍然是仿制药生产和使用大国。因此,建议对非授权型药品专利反向支付和解协议宜从严适用推定违法原则,对涉及授权仿制药的药企并购宜审慎审批,并设置授权仿制药与独立仿制药的药品价格差,以促进我国药品市场竞争、提升消费者福利、保护社会公共利益。

仿制药缬沙坦氨氯地平治疗高血压的临床效果

目的 观察仿制药缬沙坦氨氯地平治疗高血压的临床效果及安全性,以期为临床合理用药选择提供参考依据。方法 选择2021年5月—2023年5月某三级医院从2021年5月1日带量采购以来开具过缬沙坦氨氯地平仿制药或原研药治疗的高血压患者200例,其中仿制药组和原研药组各100例。比较2组患者临床疗效、用药前后血压及不良反应。结果 仿制药组和原研药组患者总有效率比较差异无统计学意义(87.00%vs.92.00%,χ^(2)=1.330,P=0.249)。用药后,2组患者收缩压及舒张压均低于用药前(P<0.01),但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。仅原研药组出现1例头痛不良反应。结论 仿制药缬沙坦氨氯地平的总有效率略低于原研药,但对于原发性高血压患者,无论采用原研药还是仿制药均能获得较好的降压效果,且安全性相当。

厄贝沙坦氢氯噻嗪片仿制药与原研药治疗轻中度原发性高血压的成本-效果比较

目的比较厄贝沙坦氢氯噻嗪片(商品名:倍悦)仿制药与厄贝沙坦氢氯噻嗪片(商品名:安博诺)原研药治疗轻中度原发性高血压的成本-效果(C/E)。方法选择88例新发轻中度高血压患者作为研究对象,采用随机数字表法分为仿制组和原研组,各44例。仿制组患者应用厄贝沙坦氢氯噻嗪片仿制药治疗,原研组患者应用厄贝沙坦氢氯噻嗪片原研药治疗。比较两组治疗效果、治疗前后血压变化、不良反应发生情况、治疗成本。结果仿制组的治疗总有效率95.45%与原研组的97.73%对比,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前后组内收缩压、舒张压对比差异显著(P<0.05),且治疗4、8周后两组收缩压、舒张压显著低于治疗前(P<0.05);两组治疗前后组间的收缩压、舒张压对比,差异无统计学意义(P>0.05)。仿制组的药物不良反应发生率9.09%与原研组的6.82%对比,差异无统计学意义(P>0.05)。仿制组的直接成本(52.27±9.85)元、日均费用(0.93±0.18)元均低于原研组的(374.00±103.18)、(6.68±1.84)元(P<0.05)。仿制组的C/E为0.55,优于原研组的3.83。结论厄贝沙坦氢氯噻嗪片仿制药与原研药治疗轻中度高血压的整体疗效、安全性相当,但仿制药费用更低,更适合长期用药。

基于倾向性评分匹配法的美罗培南仿制药与原研药对重症肺炎患者的疗效和安全性比较

目的:依据倾向性评分匹配(propensity score matching,PSM)方法,评价和比较美罗培南仿制药与原研药对重症肺炎患者的疗效和安全性,为临床重症肺炎患者的用药治疗提供参考。方法:选取2016年11月—2020年11月新疆维吾尔自治区人民医院收治的612例使用美罗培南仿制药或原研药的重症肺炎患者作为研究对象,根据所用药物的不同将其分为仿制药组和原研药组,采集2组患者的年龄、性别、种族、用药状况、基础疾病、临床结局、病原学检查结果、感染指标水平变化等信息,并进行PSM,然后评价和比较美罗培南仿制药与原研药的一致性状况。结果:经过筛查,612例重症肺炎中符合纳入要求的有330例,其中原研药组109例、仿制药组221例,以1∶1进行PSM后,原研药组和仿制药组患者均为96例;PSM前,2组患者的性别、种族、美罗培南的疗程和用法、合并用药、基础疾病、病原菌数量等一般情况均无明显差异(P>0.05),而PSM后,2组患者这些一般状况亦无明显差异(P>0.05);PSM前后,原研药组和仿制药组患者的临床有效率、细菌清除率,以及白细胞计数、C反应蛋白、中性粒细胞百分比、降钙素原等感染指标水平的下降率经比较其差异均无统计学意义(P>0.05);PSM前后,仿制药组仅有2例患者发生药物不良反应,而原研药组患者没有发生药物不良反应,经比较2组患者的药物不良反应发生率无统计学意义(P>0.05)。结论:美罗培南仿制药和原研药对重症肺炎患者的疗效和安全性均无明显差异,具有较好的一致性。

药品专利链接制度实施后我国仿制药申请态势分析

目的为完善药品专利链接制度提供参考。方法通过中国上市药品专利信息登记平台的“专利声明”和“专利信息公示”模块获取药品名称、药品类型、仿制药申请(ANDA)受理号、注册分类、申请人名称等数据,数据收集时间为2021年7月4日至2023年9月30日。对最终纳入统计的ANDA品种的专利声明年度分布、不同注册分类占比、4类声明细化情况、3类声明对应专利剩余有效期以及同品种厂家数进行分析。结果在统计的ANDA品种中,以1类声明为主(占比为86.53%),2、3、4类声明占比均在4%~5%之间。在3项注册分类上,注册分类3中1类声明占比高达98.55%;注册分类4中1类声明占比为79.65%,而2、3、4类声明占比均在7%左右。在4类声明的细化类别上,4.2类声明占比(79.23%)较大,并呈小幅上升趋势,相对而言4.1类声明挑战较少。3类声明对应专利剩余有效期过长,中位数为18个月。同品种申报厂家数<5家的占比为36.44%,≥20家的占比为14.75%。结论我国ANDA在实践中已有序衔接药品专利链接制度;建议在专利声明登记与异议机制、3类声明类ANDA的批准生效日期、4.1类声明的激励措施等方面予以优化,从而进一步规范ANDA秩序,引导仿制药高质量发展。

基于免疫理论的仿制药质量安全预警系统构建研究

目的:构建基于免疫理论的仿制药质量安全预警系统,提高仿制药质量安全。方法:结合药品供应链理论、药物警戒理论及专家咨询法,确定仿制药质量安全预警系统指标体系及权重。结果:仿制药质量安全“抗原”预警子系统包含6个一级指标、23个二级指标,一级指标生产环节预警功能、二级指标药企药品质量信誉指数的权重最高;仿制药质量安全预警“抗体”应对子系统包含4个一级指标、16个二级指标,一级指标政府免疫功能、二级指标搭建多方参与的质监直报系统的权重最高。结论:仿制药生产环节是质量安全的最大隐患,政府免疫功能是仿制药质量安全的最大保障,应充分发挥政府在仿制药监管中的重要作用,建立现代药品供应链质量管理体系,鼓励公众监督,全力保障人民健康。

仿制药专利声明中1类声明数据分析及对仿制药研发的启示

目的为进一步完善药品专利链接制度,优化中国上市药品专利信息登记平台管理以及为仿制药企进行仿制研发、生产、上市提供指引。方法登录并检索国家药品监督管理局、中国上市药品专利信息登记平台、国家知识产权局等网站,以中国药品专利声明制度等法律政策信息、中国药品专利1类声明登记数据为检索内容,对以上数据进行整体挖掘,对1类声明中数量综合排名靠前的品种进行剖析,并结合我国的医药市场实践,对完善我国仿制药的1类声明制度提出建议。结果与结论化学仿制药1类声明占到总数的99%以上,1类声明件数排名前5的品种包括他达拉非片、玻璃酸钠滴眼液等。从整体与个例分析结果得出:我国应完善药品专利链接制度,通过建立知情权救济机制和建立依职权审查机制,完善中国上市药品专利信息登记平台功能,通过加强仿制药企在批准等待期的数据跟踪以及增设仿制药品种筛选功能,从而为仿制药企适时筛选仿制药品种提供参考。