基于肿瘤微环境糖代谢低氧诱导因子-1α基因探讨气阴两虚型胃癌病机的研究进展

在过去的十几年中,肿瘤在中国已上升为致死率最高的疾病,胃肠道肿瘤在所有恶性肿瘤中发病率及致死率均位居第二,其中气阴两虚证是胃癌患者常见基本证候之一。中医认为脾为后天之本,气血生化之源,脾胃气虚,脾主运化失司,则胃阴生津无源,损及阴液,不能濡养,形成气阴两虚状态,是胃癌常见病机理论之一。在胃癌发生和发展过程中,肿瘤微环境的改变和糖代谢的重编程与气阴两虚型胃癌病机理论相契合。本文以中医理论与现代分子生物学角度相结合,聚焦基于肿瘤微环境糖代谢理论对气阴两虚型胃癌病机的探讨,旨在为中西医结合治疗胃癌的理论及临床提供价值参考。

七氟烷与丙泊酚对减重手术患者围术期低氧诱导因子-1α的变化及术后康复的影响

目的探讨七氟烷和丙泊酚对减重手术患者围术期低氧诱导因子-1α(HIF-1α)的不同影响及术后康复的影响。方法将40例体质量指数(BMI)≥44 kg/m^(2)的肥胖患者随机分成两组:七氟烷组(n=21)和丙泊酚组(n=19),使用ELISA法定量测定不同时间点人血清中HIF-1α含量,观察患者术后24 h、48 h脐部切口的红肿、疼痛、渗液情况及预后相关指标。结果手术后当天七氟烷组的HIF-1α显著提高,丙泊酚组HIF-1α显著降低,术后七氟烷组患者比丙泊酚组患者使用阿片类镇痛药物次数和种类明显减少。结论与丙泊酚相比,七氟烷更适合肥胖患者减重手术的麻醉维持,可以通过减少术后镇痛药物的消耗量和上调HIF-1α水平促进术后加速康复。

亚低温对新生儿缺氧缺血性脑病患儿血清泛素羧基末端水解酶-L1、低氧诱导因子-1α表达水平及神经发育结局的影响

目的探讨亚低温对新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy,HIE)患儿血清泛素羧基末端水解酶-L1(ubiquitin carboxy-terminal hydrolase-L1,UCH-L1)、低氧诱导因子-1a(hypoxiainducible factor-1α,HIF-1α)表达水平及预后的影响。方法选取2015年8月至2022年8月邯郸市妇幼保健院新生儿重症监护病房(neonatal intensive care unit,NICU)收治的110例中重度HIE患儿作为研究对象。根据家属是否同意患儿接受亚低温治疗,将患儿分为亚低温治疗组(n=70)和传统治疗组(n=40);亚低温治疗组患儿除常规治疗外,于出生后0~6 h实施选择性头部亚低温治疗。传统治疗组患儿给予常规治疗;治疗前和治疗后第3天,采用酶联免疫吸附实验双抗夹心法检测UCH-L1、HIF-1α表达水平。随访患儿出生后12~15个月神经发育结局。统计学方法采用独立样本t检验、配对t检验、χ^(2)检验或Fisher确切概率法。结果亚低温治疗组与传统治疗组治疗后血清UCH-L1[(1.9±0.4)与(3.1±0.3)μg/L,t=16.495,P<0.001]、HIF-1α表达水平[(1.40±0.22)与(2.75±0.19)μg/L,t=32.486,P<0.001]比较,亚低温治疗组明显低于传统治疗组;亚低温治疗组患儿治疗后血清UCH-L1表达水平低于治疗前[(1.9±0.4)与(3.3±0.5)μg/L,t'=18.293,P<0.01]。亚低温治疗组和传统治疗组在治疗3 d后,虽然两组血清中HIF-1α表达水平均出现高于治疗前[(1.40±0.22)与(1.23±0.29)μg/L,t'=3.907,P<0.001;(2.75±0.19)与(1.27±0.35)μg/L,t'=23.504,P<0.001],但是,亚低温抑制血清HIF-1α表达水平升高的效果明显优于传统治疗组。随访结果显示,亚低温治疗组患儿神经发育正常的比例高于传统治疗组[68.6%(48/70)与32.5%(13/40),χ^(2)=13.408,P<0.001];亚低温治疗组神经发育迟缓的比例低于传统治疗组[11.4%(8/70)与37.5%(15/40),χ^(2)=10.462,P<0.001]。结论亚低温治疗可以明显降低中重度HIE患儿血清UCHL1表达水平,抑制血清HIF-1a表达水平升高的作用明显优于传统治疗,这可能是低温治疗的神经保护机制之一。

泛素特异性蛋白酶20、低氧诱导因子1α在乳腺癌中的表达变化及意义

目的探讨乳腺癌中泛素特异性蛋白酶20(ubiquitin-specific proteases 20,USP20)、低氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-α)表达变化及意义。方法免疫组织化学及免疫荧光方法用于检测USP20与HIF-α阳性细胞的表达变化以及细胞定位,并分析它们之间的关系;shRNA-USP20慢病毒转染乳腺癌MDA-MB-231细胞构建乳腺癌MDA-MB-231 USP20过表达细胞系,siRNA-USP20构建乳腺癌MDA-MB-231USP20敲减细胞系,通过荧光定量PCR与Westem blot检测USP20基因及蛋白的过表达和敲减水平,并观察过表达以及敲减USP20前后HIF-α基因和蛋白的表达变化。结果USP20与HIF-α在乳腺癌组织中的阳性表达率分别为69.62%(55/79)和46.83%(37/79),而在邻近相对正常组织中的表达均为阴性,与邻近相对正常组织相比,乳腺癌组织中USP20与HIF-α阳性表达均显著增加,差异均有统计学意义(P<0.01),USP20与HIF-α阳性表达均主要在乳腺癌组织细胞质中,少量在细胞核;且乳腺组织中USP20表达与HIF-1α表达呈正相关(P<0.01);过表达USP20后HIF-α的mRNA的表达不变,蛋白表达显著增加(P<0.01)。敲减USP20后HIF-αmRNA表达轻微降低,但差异均无统计学意义(P>0.05),而蛋白表达水平显著降低(P<0.01)。结论乳腺癌中USP20和HIF-α表达均显著增加,且呈正相关关系,过表达USP20后HIF-α蛋白表达显著增加,敲减USP20后HIF-α蛋白表达显著降低,USP20可能通过影响HIF-α的表达进而促进乳腺癌发生发展。

NO介导低氧诱导因子-1α对宰后牦牛肉糖酵解及嫩度的影响及机制

为探究一氧化氮(NO)介导宰后牦牛肉成熟过程中低氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)对糖酵解水平和嫩度的影响及调控机制,本研究以牦牛背最长肌为研究对象,采用0.9%生理盐水、200μmol/L S-亚硝基谷胱甘肽(S-nitrosoglutathione,GSNO)、200μmol/L GSNO+100μmol/L YC-1(HIF-1α抑制剂)、200μmol/L GSNO+50μmol/L PD98059注射处理,分别成熟3、6、9、12、24、72 h,分析NO含量、HIF-1α、有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)/细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)通路水平、糖酵解相关酶活性、剪切力等相关指标。结果表明,宰后3~72 h,GSNO组NO含量显著高于对照组(P<0.05),并在6 h达到峰值,ERK1/2和p-ERK1/2表达水平显著高于对照组和GSNO+PD98059组(P<0.05),并在24 h达到峰值,HIF-1α表达水平显著高于对照组和GSNO+YC-1组(P<0.05),并在12 h达到峰值;GSNO组的己糖激酶(hexokinase,HK)、丙酮酸激酶(pyruvate kinase,PK)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)活性分别在9、12 h和12 h达到最大值(P<0.05),并显著高于对照组,糖酵解潜力在3、12、72 h显著高于其余两组(P<0.05),pH值在6、9、72 h显著低于其余两组(P<0.05);此外,通过测定剪切力和苏木精-伊红染色评估牦牛嫩度,GSNO组剪切力、肌纤维横截面积、肌纤维直径低于其余两组,肌纤维细胞之间的空隙高于其余两组。综上所述,宰后成熟初期,NO通过介导MAPK/ERK信号通路激活HIF-1α表达水平以及上调HK、PK、LDH活性,加快牦牛肉宰后糖酵解速率,降低p H值,进而改善牦牛肉嫩度。因此,该研究结果可能作为影响宰后牦牛肉嫩度的一个潜在调控机制,为完善宰后成熟过程中糖酵解与嫩度的理论体系提供一定的理论基础。

低氧诱导因子-1在低氧性肺动脉高压中的研究进展

低氧性肺动脉高压(HPH)是由缺氧引起的肺动脉压力进行性升高的肺血管疾病。低氧诱导因子-1(HIF-1)是维持细胞氧稳态的核心转录因子,可促进细胞糖代谢模式的转变、调节细胞膜表面离子通道活性、调节肺血管收缩及舒张因子活性等,在HPH的发生和发展中具有重要作用。现对HIF-1及其下游信号分子在HPH发生和发展中的作用机制进行综述,有助于为HPH的治疗提供新的理论依据和治疗靶点。

低氧诱导因子-1α在糖尿病肾病中作用机制的研究进展

低氧诱导因子-1α(HIF-1α)是一种核转录因子。在高糖低氧条件下,HIF-1α表达增加,诱导其下游靶基因VEGF、HO-1和BNIP3的表达,通过影响血管生成、细胞外基质沉积、铁代谢及线粒体自噬参与糖尿病肾病(DKD)的发生发展。此外,HIF-1α通过促进细胞因子的产生,参与DKD炎性反应并导致肾脏纤维化。

紫绀型先天性心脏病患儿瘦素及其受体的表达与低氧诱导因子-1α相关

目的 探讨低龄紫绀型先天性心脏病(先心病)患儿血清瘦素(LEP)水平与患儿身体质量指数(BMI)的相关性,以及瘦素及其受体(Ob-R)与低氧诱导因子-1α(HIF-1α)在心肌中的关联机制。方法 本研究纳入了2019年1月至2020年10月于中国医学科学院阜外医院先心病外科接受手术治疗的52例低龄(6月龄以下)的先心病患儿,根据动脉血氧分压90 mmHg为界分为紫绀组(n=30)和非紫绀组(n=22)。收集其身高、体质量计算BMI值。用ELISA测定患儿血清瘦素水平,RT-qPCR及Western blot检测心肌组织HIF-1α、Ob-R表达。同期将SD大鼠分为常氧组和低氧(10%O_(2))组,持续低氧4周,于低氧第14天至第21天每天腹腔注射HIF-1α抑制剂地高辛(2 mg/kg)为地高辛组。记录大鼠体质量,通过RT-qPCR及Western blot检测心肌组织HIF-1α、Ob-R的表达。结果 与非紫绀组相比,紫绀组患儿BMI显著降低(P<0.05),经BMI校正的瘦素水平(LEP/BMI)也明显低于非紫绀组(P<0.05),Spearman相关性检验证实患儿循环系统中血清瘦素与BMI呈正相关(P<0.05);紫绀组患儿心肌中随着HIF-1α的表达增加,Ob-R表达水平也相应增加,两者呈显著相关性(P<0.05);动物模型中低氧动物注射地高辛后,随着HIF-1α的表达下调后,心肌组织Ob-R水平也明显低于对照组(P<0.05),体质量下降的趋势明显减弱(P<0.05),右室肥厚指数显著低于注射0.9%氯化钠溶液组(P<0.05)。结论 HIF-1α可调节心肌组织中Ob-R的表达,其与瘦素及其受体的关联机制可作为改善低龄先心病患儿预后的新治疗靶点。

脑胶质瘤患者不良预后的危险因素及血清低氧诱导因子-1α、泛素耦联酶2C、髓鞘碱性蛋白、乳酸脱氢酶/白蛋白联合检测的预测作用

目的 探讨脑胶质瘤患者不良预后的危险因素及血清低氧诱导因子-1α(HIF-1α)、泛素耦联酶2C(UBE2C)、髓鞘碱性蛋白(MBP)、乳酸脱氢酶/白蛋白(LAR)水平联合检测对其的预测作用。方法 将2018年12月至2021年1月在河南省新乡市中心医院接受手术治疗的101例脑胶质瘤患者纳入研究,随访3年,根据预后情况,分为死亡组(n=46)和存活组(n=55)。通过单因素筛选及多因素logistic回归,分析血清HIF-1α、UBE2C、MBP、LAR水平与脑胶质瘤患者不良预后的关系。绘制受试者工作特征(ROC)曲线分析HIF-1α、UBE2C、MBP、LAR指标单独及联合检测对脑胶质瘤患者不良预后的诊断价值。结果 与存活组比较,死亡组患者术式为非全切、病理分级Ⅲ~Ⅳ级、肿瘤直径>3 cm、术前卡氏评分≤60分、未放化疗结合的比例更低(P<0.05);死亡组患者的血清HIF-1α、UBE2C、MBP、LAR水平更高(P<0.05)。多因素分析结果显示,术式非全切、病理分级Ⅲ~Ⅳ级、术前卡氏评分≤60分、未放化疗结合、血清HIF-1α、UBE2C、MBP、LAR水平升高为脑胶质瘤患者不良预后发生的危险因素(P<0.05)。根据Logistic回归结果构建血清HIF-1α、UBE2C、MBP、LAR四项指标联合诊断模型。ROC曲线分析显示,血清HIF-1α、UBE2C、MBP、LAR单独及联合检测对脑胶质瘤患者不良预后的诊断价值最高,曲线下面积(AUC)分别为0.775、0.783、0.817、0.774、0.941,联合检测均最高(Z分别为3.352、2.938、2.492、3.104,P<0.05)。结论脑胶质瘤患者不良预后的危险因素包括术式非全切、病理分级Ⅲ~Ⅳ级、术前卡氏评分≤60分、未放化疗结合、血清HIF-1α、UBE2C、MBP、LAR水平升高等,联合检测血清HIF-1α、UBE2C、MBP、LAR水平对其的预测作用较高。

低氧诱导因子在心血管疾病中的研究进展

低氧诱导因子(HIF)为缺氧敏感性转录因子,是细胞对缺氧反应的主要调节因子,可诱导炎症、脂质代谢、内皮功能障碍、血管平滑肌细胞(VSMC)增殖,调控心血管疾病(CVD)的发生发展。该文综述了近年来HIF在CVD中的作用及作用机制的研究进展,讨论HIF对血管构成细胞类型的作用及机制以及与CVD发生发展之间的关系,可为解析CVD的发病机制和发现新的治疗靶点提供参考,旨在为进一步了解HIF在CVD发病机制中的作用及机制提供理论参考,并为设计靶向HIF的新型有效治疗药物提供依据。

血清低氧诱导因子-1α与老年晚期非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂治疗期间左心功能的关系

目的 探讨血清低氧诱导因子(HIF)-1α与老年晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗期间左心功能的关系。方法 入选2020年9月至2022年8月重庆医科大学附属大足医院收治的115例老年NSCLC患者作为病例组(NSCLC组);另以同期在医院接受体检的115例65岁以上老年体检者作为健康对照组。NSCLC组均接受吉非替尼治疗,21天为1个治疗周期,连续检查治疗前、治疗3周期、6周期时血清HIF-1α与左心功能,对照组仅在NSCLC组治疗前同步检查。比较不同治疗时期老年晚期NSCLC患者血清HIF-1α与左心功能,并分析血清HIF-1α与老年NSCLC患者EGFR-TKI治疗期间左心功能的关系。结果 NSCLC组患者血清HIF-1α、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室收缩末期容积(LVESV)均高于对照组,左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期容积(LVEDV)低于对照组,差异均有显著性(P<0.05)。老年晚期NSCLC患者治疗3周期、6周期时LVEF、LVEDV均低于治疗前,血清HIF-1α、LVESV高于治疗前,治疗6周期时LVEDD、LVESD高于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。经Pearson相关性检验,老年晚期NSCLC患者EGFR-TKI治疗期间血清HIF-1α与LVEF、LVEDV呈负相关(r<0,P<0.05),与LVEDD、LVESD、LVESV呈正相关(r>0,P<0.05)。结论 血清HIF-1α在老年晚期NSCLC患者中表达上调,并且随着EGFR-TKI治疗周期延长血清HIF-1α表达处于升高趋势,血清HIF-1α表达上调与老年晚期NSCLC患者EGFR-TKI治疗期间左心功能障碍有关。

低氧诱导因子与肾纤维化关系的研究进展

肾纤维化是各种肾脏疾病的共同病理特征,以进行性细胞外基质(extracellular matrix,ECM)堆积为特点。低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)是机体对缺氧反应的关键调节因子,通过调节ECM的合成。上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)及多种信号转导通路发挥促纤维化作用。本文拟就HIF在肾纤维化中的研究进展进行综述。

孕早期血清低氧诱导因子1α水平对高原地区孕妇子痫前期的预测价值

目的探讨孕早期血清低氧诱导因子1α(HIF-1α)水平对高原地区孕妇子痫前期的预测价值。方法选择世居西藏自治区那曲市索县孕妇307例,所有研究对象于妊娠11~13+6周,采用ELISA法检测血清HIF-1α。对研究对象随访至产后42 d,记录研究对象子痫前期以及妊娠期高血压的发生情况,根据诊断结果将研究对象分为子痫前期组、妊娠期高血压组及正常组。绘制受试者工作特征(ROC)曲线分析孕早期血清HIF-1α水平对高原地区孕妇子痫前期的预测价值。结果307例高原地区孕妇中发生子痫前期25例(子痫前期组),发生妊娠期高血压35例(妊娠期高血压组),未发生子痫前期及妊娠期高血压247例(正常组)。三组年龄、采血时孕周、BMI、产次比较差异均无统计学意义(P均>0.05),子痫前期组血清HIF-1α水平高于妊娠期高血压组及正常组(P均<0.05)。ROC曲线分析结果显示,血清HIF-1α水平预测高原地区孕妇子痫前期的曲线下面积为0.977,敏感度及特异度分别为88.0%、99.3%。结论孕早期血清HIF-1α水平对高原地区孕妇子痫前期具有良好的预测价值,可为高原地区孕妇子痫前期的早期预测提供参考。

低氧诱导因子-1α促进骨折早期愈合的机制

骨折愈合是一个复杂、连续且缓慢的过程,受多种因素影响,通常分为炎症、修复和重塑3个阶段。骨折早期,骨折部位处于缺氧状态,低氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)表达增加,在骨折愈合过程中起重要作用。本文概述了骨折愈合过程和HIF-1α的基本情况,并从HIF-1α与骨折愈合早期的能量代谢、HIF-1α与骨折部位血管生成、HIF-1α对骨系细胞的调控作用3个方面探讨了HIF-1α促进骨折早期愈合的机制,以期为骨折愈合的研究提供新的思路和方法。

血清可溶性生长刺激表达基因2蛋白和低氧诱导因子-1α与非ST段抬高型心肌梗死并发慢性心力衰竭患者预后的关系

目的 探讨血清可溶性生长刺激表达基因2蛋白(sST2)、低氧诱导因子(HIF)-1α水平与非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)并发慢性心力衰竭患者预后的关系。方法 选取2020年6月至2023年5月在陕西省三二〇一医院就诊的NSTEMI并发慢性心力衰竭患者167例为研究对象。随访1年,根据预后情况分为死亡组(n=43)和生存组(n=124)。比较两组一般资料及血清sST2、HIF-1α水平,采用多因素logistic回归分析探讨NSTEMI并发慢性心力衰竭患者预后(死亡/生存)的影响因素,采用受试者操作特征(ROC)曲线分析sST2、HIF-1α对NSTEMI并发慢性心力衰竭患者死亡的预测价值。结果 死亡组患者心功能分级Ⅲ~Ⅳ级占比、白细胞计数(WBC)及血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、N末端B型钠尿肽前体(NT-proBNP)、sST2、HIF-1α水平高于生存组,而左心室射血分数(LVEF)低于生存组,差异有统计学意义(P<0.05)。多因素logistic回归分析显示,心功能分级Ⅲ~Ⅳ级占比及血清NT-proBNP、sST2、HIF-1α水平是NSTEMI并发慢性心力衰竭患者预后的独立影响因素(P<0.05)。ROC曲线分析显示,血清sST2、HIF-1α单独预测NSTEMI并发慢性心力衰竭患者死亡的曲线下面积(AUC)为0.734(95%CI0.649~0.812)、0.765(95%CI 0.681~0.847),两者联合预测的AUC为0.889(95%CI 0.792~0.938)。基于logistic回归分析的危险因素建立联合诊断模型,其AUC为0.920(95%CI 0.865~0.958)。联合诊断模型的预测效能较血清sST2、HIF-1α单独预测及两者联合预测均有所提高。结论 血清sST2、HIF-1α水平在NSTEMI并发慢性心力衰竭患者中异常升高,二者可作为预测患者预后的重要参考依据。

低氧诱导因子及其在高原性心血管疾病中的作用研究进展

高原地区存在低氧、低压、低温、强紫外线等不良环境因素,严重影响着人们的身体健康和作业效能。低氧是高原环境主要的不良因素之一。大量研究表明,心血管系统对高原低氧非常敏感。高原低氧可扰乱心血管稳态,引起心肌细胞功能障碍甚至死亡,导致肺动脉高压、慢性高山病、高原性心脏病等高原性心血管疾病。低氧诱导因子是一类对细胞内氧浓度变化非常敏感的转录因子。高原低氧环境可激活低氧诱导因子,并通过调节一氧化氮、血管内皮生长因子、促红细胞生成素、转铁蛋白等相关因子,进一步调节心血管系统的生理病理活动,在高原性心血管疾病的发生发展以及预防和治疗中发挥重要的调节作用。本文综述了低氧诱导因子及其在高原性心血管疾病中作用,以及在抗高原性心血管疾病药物中,低氧诱导因子发挥作用的机制,探讨低氧诱导因子作为一种潜在的靶点在抗高原性心血管疾病药物研发中的应用价值。

低氧诱导因子-1α对脓毒症肠黏膜屏障的保护作用

目的:探讨低氧诱导因子-1α(HIF-1α)对脓毒症肠黏膜屏障的影响及机制。方法:SD大鼠随机分4组:假手术组、脓毒症组、脓毒症+HIF-1α刺激剂组(脓毒症+DMOG组)、脓毒症+HIF-1α抑制剂组(脓毒症+Bay87-2243组),每组6只。采用盲肠结扎穿孔(cecal ligation and perforation,CLP)建立脓毒症模型。ELISA检测大鼠血浆炎性标记物IL-1β、IL-6、TNF-α,氧化应激标记物丙二醛(MDA)以及抗氧化因子超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)的水平。Western blot检测大鼠肠黏膜HIF-1α表达。HE染色检测肠黏膜病理学损伤。结果:与假手术组相比,脓毒症大鼠炎症因子、氧化应激因子以及HIF-1α显著上调(P<0.05);给予腹腔注射DMOG明显降低脓毒症大鼠血浆IL-1β、IL-6、TNF-α、MDA水平(P<0.05);增加血浆SOD、CAT水平(P<0.05);HIF-1α表达上调(P<0.05),肠黏膜病理损伤减轻,Chiu's评分显著降低(P<0.05)。口服灌胃Bay87-2243则得到相反的结果。结论:HIF-1α对脓毒症肠黏膜损伤具有保护作用,其机制可能与缓解脓毒症炎性反应和抑制氧化应激水平有关。

低氧诱导因子-1α和反义低氧诱导因子-1α的研究进展

低氧诱导因子(HIF)-1α是细胞感受氧体积分数高低并作出生物反应的关键性分子,具有促进血管生成、调节p H、诱导自吞噬和程序性细胞死亡以及促进间质干细胞自我更新及分化作用。HIF-1α还参与正畸牙移动及牙周炎过程中牙周组织的修复与改建,促使细胞适应低氧环境,完成牙槽骨成骨与吸收过程。反义低氧诱导因子(a HIF)-1α是一种自然反义转录因子,对HIF-1α具有反义调控作用;而HIF-1α对a HIF-1α亦可能存在反馈调节机制。HIF-1α表达于大多数常见的癌组织及其转移灶中,是肿瘤的一个标志性因子,越来越多的研究将其作为治疗各类肿瘤的靶点。研究并明确HIF-1α与a HIF-1α的作用及其精确的调控机制,可为寻找治疗各种疾病的靶点和调控生理过程提供新的契机。

骨灵膏及其拆方制剂对骨关节炎氧化损伤及低氧诱导因子的作用

目的通过骨灵膏及其拆方制剂对骨关节炎超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、脂质过氧化物(LPO)及低氧诱导因子-1α(HIF-1α)、低氧诱导因子-2α(HIF-2α)、血管内皮生长因子(VEGF)的影响,探讨骨灵膏及其拆方制剂抗骨关节炎(OA)软骨损伤的作用机制。方法 60只雌性SD大鼠随机分为正常组、模型组、骨灵膏组、骨膏组、灵膏组及塞来昔布组6组,每组10只,除正常组外其余各组采用冷固法6周建立OA模型,造模成功后除正常组和模型组给予生理盐水灌胃外,其余组分别给予骨灵膏、骨膏、灵膏及塞来昔布灌胃,给药8周后,取大鼠血清、膝关节软骨组织,采用ELISA检测血清SOD、MDA、LPO的含量,免疫荧光法检测HIF-1α、HIF-2α、VEGF的阳性表达,FQ-RT-PCR检测HIF-1α、HIF-2α、VEGF mRNA的表达。结果模型组与正常组及骨灵膏组比较能显著增加血清MDA、LPO的含量(P<0.01),增加SOD的含量(P<0.01);骨灵膏组与骨膏及灵膏比较能增加SOD的含量(P<0.01),降低MDA、LPO的含量(P<0.01);模型组与正常组比较能显著增加软骨HIF-1α、HIF-2α、VEGF的阳性率(P<0.01),骨灵膏组与模型组、骨膏组、灵膏组、塞来昔布组比较能降低HIF-1α、HIF-2α、VEGF的阳性率(P<0.01);模型组与正常组比较能显著增加软骨HIF-1α、HIF-2α、VEGF mRNA的表达(P<0.01),骨灵膏组与模型组、骨膏组、灵膏组、塞来昔布组比较能降低HIF-1α、HIF-2α、VEGF mRNA的表达(P<0.01)。结论骨灵膏可能通过增加血清SOD含量,降低LPO、MDA的含量,纠正OA氧代谢失衡对软骨组织的氧化损伤,抑制组织HIF-1α、HIF-2αmRNA的表达,从而抑制异常低氧环境HIF-1α向HIF-2α的转化,降低其下游靶基因VEGF mRNA在软骨组织的表达,减轻了关节骨赘的形成,对抗OA软骨损伤,其作用明显优于骨膏、灵膏、塞来昔布。

低氧对人肺腺癌细胞SPCA-1低氧诱导因子-1α和低氧诱导因子-2α的差异性调控作用

目的探讨低氧对肺腺癌细胞SPCA-1低氧诱导因子-lα(HIF-lα)和低氧诱导因子-2α(HIF-2α)的差异性调控作用及其原因。方法体外培养肺腺癌细胞系SPCA-1细胞在常氧、低氧条件下培养不同时间,采用RT-PCR和Western blot检测低氧对HIF-2α和HIF-lα基因的激活作用。通过加入线粒体活性氧族阻断剂观察低氧对HIF-2α和HIF-lα蛋白表达的影响,探讨其表达调控的机制。结果正常氧条件下,SPCA-1整细胞提取物和细胞核提取物中,HIF-1α几乎不表达,HIF-2α在整细胞提取物中有少量表达,但在细胞核提取物中无明显表达。经低氧(0.5%O2)处理4 h后,HIF-2α和HIF-1α蛋白均明显增多;HIF-2α和HIF-1α蛋白与细胞浓度、氧浓度有关;HIF-1α蛋白在低氧4 h后增加,6 h后显著降低,而HIF-2α蛋白低氧4 h增加后并保持于此水平。HIF-1αmRNA水平在低氧6～12 h时降低,而HIF-2αmRNA表达持续升高;经线粒体活性氧族阻断剂鱼藤酮、二亚苯基碘鎓和粘噻唑菌醇处理4 h后,HIF-2α和HIF-lα蛋白水平明显降低。结论低氧可在肺腺癌细胞诱导HIF-1α和HIF-2α基因表达;HIF-2α与HIF-1α的mRNA和蛋白水平在细胞低氧适应反应的不同时段有所不同,翻译后修饰在低氧对HIF-1α和HIF-2α的诱导中发挥重要作用;低氧很可能是通过相同的信号通路发挥对HIF-2α和HIF-1α的诱导调控作用。