内皮素受体拮抗剂治疗肾脏疾病的研究进展

内皮素与肾脏疾病密切相关,激活内皮素受体A后促进血管收缩,引起肾脏炎症、纤维化和细胞增殖,导致肾损伤,通过拮抗内皮素受体可以保护肾功能。目前越来越多的研究证实,内皮素受体拮抗剂能减少多种肾脏疾病的尿蛋白,保护肾功能,本文就内皮素拮抗剂治疗肾脏疾病的进展作一简述。

基于FAERS数据库的内皮素受体拮抗剂肺炎不良事件的信号挖掘

目的挖掘和分析内皮素受体拮抗剂发生肺炎相关不良事件(ADE)的信号,为临床安全用药提供参考。方法基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(FAERS)数据库,提取2015第1季度至2023第1季度数据,采用报告比值比、比例报告比、贝叶斯置信传播神经网络和多项泊松收缩器进行挖掘。结果提取到以内皮素受体拮抗剂为主要怀疑对象的肺炎相关ADE报告7279份,其中安立生坦3705份,波生坦1028份,马昔腾坦2546份。挖掘到与内皮素受体拮抗剂相关的肺炎ADE有68个,其中安立生坦21个,波生坦25个,马昔腾坦22个。采用ADE信号判定标准,形成信号的ADE共有14种,系统器官分类与累及系统均为感染及侵染类疾病。ADE中以感染性肺炎占比最高(93.61%),造成的死亡结局也最多。结论真实世界中内皮素受体拮抗剂会发生肺炎相关ADE。女性、高龄和高剂量是发生肺炎ADE的重要因素。这提示医疗人员在使用内皮素受体拮抗剂时,需要根据患者生理状态和药物特点个体化用药,保障用药安全。

基于美国FAERS和日本JADER数据库的内皮素受体拮抗剂不良事件信号分析

目的 分析马昔腾坦、安立生坦和波生坦不良事件发生特点,为临床选择内皮素受体拮抗剂提供参考。方法 基于美国食品药品监督管理局(FDA)不良事件报告系统(adverse event reporting system, FAERS)和日本药品不良事件报告数据库(Japanese adverse drug event report database,JADER)中2013年10月1日至2023年12月31日以马昔腾坦、安立生坦、波生坦为首要怀疑药品的所有不良事件报告,采用ROR法和IC法对内皮素受体拮抗剂相关不良事件信号进行计算,筛选阳性信号进行对比分析。采用Log-rank检验和非参数检验比较内皮素受体拮抗剂相关不良事件诱发时间差异性。结果 基于2个数据库共获得马昔腾坦不良事件报告35 150例、安立生坦75 177例、波生坦22707例。马昔腾坦、安立生坦的诱发贫血在JADER中报告数量最多,马昔腾坦、安立生坦、波生坦诱发液体潴留在FAERS中报告数量最多。波生坦肝功能异常相关信号强度显著高于马昔腾坦和安立生坦。马昔腾坦贫血相关不良事件信号强度显著高于安立生坦和波生坦。安立生坦液体潴留相关信号强度显著高于马昔腾坦和波生坦。对未成年患者进行不良事件信号挖掘发现,波生坦相较其他内皮素受体拮抗剂更容易诱发未成年患者肝功能检验异常,安立生坦更容易诱发未成年患者鼻咽不适。未成年患者使用马昔腾坦应重点关注贫血、血小板降低、肝功能指标异常、鼻衄、血压降低、低钾血症。马昔腾坦联合一氧化氮受体拮抗剂[173(IQR 40~544)]不良事件诱发时间最短,波生坦联合前列环素受体拮抗剂[632.5(IQR 222.75~1225.5)]不良事件诱发时间最长。结论 不同内皮素受体拮抗剂不良事件风险信号强度和不良事件诱发时间可能存在差异。对患者应开展个体化用药和监护,减少可能的不良反应,保障患者用药安全。

达芦生坦对大鼠心肌内皮素受体结合的影响及一次给药对肺动脉高压的治疗作用

目的:研究内皮素受体(ETR)拮抗剂达芦生坦(DR)对大鼠心肌ETR的选择性,及一次给药对肺动脉高压大鼠的治疗作用。方法:放射受体结合方法测定DR对125I-ET与大鼠左室膜ETR竞争结合。对低氧肺动脉高压大鼠静脉注射DR后右室血流动力学的改善作用。结果:DR(0.1μmol.L-1)竞争125I-ET1与心肌ET受体的总结合率降为31.5%±7.7%。抑制125I-ET1与ETAR和ETBR结合的IC50值为1.93±0.21和147±20 nmol.L-1,比值为76。DR输注后20 min明显改善血流动力学。结论:DR是有较高亲和力与选择性的ETAR拮抗剂。急性一次给药对肺动脉高压大鼠血流动力学有明显改善作用。

内皮素受体拮抗剂研究进展

内皮素 (Endothelin)是内皮细胞分泌的一种缩血管活性因子 ,在正常生理状态下 ,主要作用为维持血管的张力和血管平滑肌的再生。此外 ,其在心血管系统、中枢神经系统、肾脏、内分泌、胃肠道、泌尿生殖系统等有广泛的生理功能。研究表明 ,在心肌梗死、急慢性肾衰、高血压、动脉粥样硬化、蛛网膜下腔出血、脑中风、肺动脉高压、哮喘、子宫功能紊乱、妊高症、先兆子痫、雷诺氏病、冠脉狭窄等疾病中具有重要的病理学意义。为了治疗和预防上述疾病 ,寻找和研制新型内皮素受体拮抗剂已成为该领域的热点。国外研究已取得相当成果 ,已有多个品种进入临床前各期研究。本文简要介绍了内皮素受体拮抗剂的研究进展。

内皮素受体拮抗剂治疗肺动脉高压的临床应用进展

内皮素(ET)-1是强有力的内源性血管收缩剂,在肺动脉高压的发病机制中发挥重要作用。ET受体分为两种类型:ETA和ETB。本文综述近年来非选择性ET受体拮抗剂和选择性ETA受体拮抗剂治疗肺动脉高压的临床应用进展。证明ET受体拮抗剂可以改善肺动脉高压患者的运动耐量,降低肺血管阻力,增加心输出量,改善心功能。其主要副作用是血清转氨酶增高。

非肽类内皮素受体拮抗剂的研究进展

内皮素具有很强的缩血管作用 ,与受体结合后可产生广泛的生物学效应 ,参与了体内多种疾病如高血压、充血性心力衰竭、肾衰、肺动脉高压、转移性前列腺癌和蛛网膜下腔出血等的发生与发展 ,研究其受体拮抗剂对上述疾病的治疗具有重要意义。本文综述了非肽类内皮素受体拮抗剂的研究进展 。

内皮素受体B对培养鼠肝星状细胞收缩功能的影响

目的观察内皮素受体B(ETB)激动后对培养鼠肝星状细胞收缩功能以及胞内钙(Ca2+)的影响。方法分离培养大鼠HSC,采用胶原晶格法观察ETA和ETB受体激动剂ET-1及选择性ETB受体协同剂IRI-1620对肝星状细胞收缩的影响。采用Fura-2/AM钙荧光指示剂测定HSC细胞内Ca2+浓度,并观察ETB对其影响。结果选择性内皮素B受体协同剂IRL-1620在1μmol/L浓度时即能明显抑制较低浓度的ET-1引起的肝星状细胞的收缩同时导致HSC细胞内Ca2+浓度的下降(P<0.05)。结论ETB被激动后可以抑制HSC的收缩,这种效应与ETB降低HSC细胞内Ca2+浓度有关。

低温低氧对新生鼠肺组织内皮素受体表达的影响

目的:研究低温低氧因素对新生鼠肺组织内皮素受体A mRNA(endothelin receptor A mRNA,ETA mRNA)和内皮素受体B mRNA(endothelin receptor B mRNA,ETB mRNA)表达的影响,并探讨两种受体在肺出血发生过程中的作用。方法:日龄5～7d的Wistar新生鼠,随机分为正常组(C)、低氧组(H1)、低温组(H2)和低温低氧组(H3)。C组置室温空气中,H1组给予低氧干预(FiO25%～6%)6h,H2组置低温环境中[温度(10±1)℃]6h,H3组置低温低氧环境中6h(干预条件同上)。各组开胸取肺,观察大体改变,切片HE染色观察病理学改变,采用实时荧光定量逆转录聚合酶链反应(FQ-RT-PCR)方法检测肺组织中ETA mRNA、ETB mRNA的表达情况。结果:与C组比较,ETA mRNA在H1组、H2组、H3组表达增强(H1、H2组P<0.05,H3组P<0.01);ETB mRNA在H1组、H2组、H3组表达也增强(与C组比较,H1、H3组P<0.01,H2组P<0.05)。结论:在低温和(或)低氧下,ETA通过表达增强加重了内皮素-1(ET-1)的损伤作用,而ETB通过表达增强减轻ET-1的损伤作用,两者分别通过损伤和保护机制参与了肺出血的发生。

内皮素受体拮抗剂对肝硬变、门静脉高压症大鼠内皮素受体mRNA表达的影响

目的 :探讨内皮素受体拮抗剂对四氯化碳诱导产生的肝硬变、门静脉高压症大鼠内皮素受体mRNA表达的影响。方法 :32只雄性SD大鼠 ,随机分成 4组 ,每组 8只。四氯化碳组、正常对照组、内皮素A受体拮抗剂 (E TRA)治疗组、内皮素B受体拮抗剂 (ETRB)治疗组 ,后 2组在四氯化碳灌胃的基础上 2次 /d(间隔 1 0h)分别皮下注射BQ 1 2 3(1 2 .5 μg/kg)和BQ 788(1 5 μg/kg) ;RT PCR测定大鼠肝组织ETRAmRNA及ETRBmRNA表达水平。结果 :内皮素A、B受体拮抗剂治疗组ETRAmRNA表达与四氯化碳组比较差异无统计学意义 ;而ETRBmRNA表达 2组间比较 ,差异有统计学意义。结论 :内皮素受体拮抗剂能够部分调节四氯化碳诱导的肝硬变。

内皮素受体阻滞剂对皮瓣坏死的影响

目的 研究内皮素受体A选择性阻滞剂BQ - 12 3对任意皮瓣的存活是否有影响。方法 在SD大鼠背部肉膜下形成任意皮瓣 ,分成用药组和对照组。测皮瓣存活率 ,取材进行HE染色光镜检查 ,使用激光多谱勒血流仪测量皮瓣血运情况 ,测SOD、GSH -PX的活性及MDA含量。结果 术后第 10天 ,用药组皮瓣的存活率显著高于对照组 (P <0 .0 1)。HE染色光镜检查见用药组的组织损害较对照组小。激光多谱勒测量发现用药组较对照组LDF值下降少 ,恢复快。用药组较对照组SOD及GSH -PX的活性下降少 ,恢复快 ,MDA值则上升少 ,恢复快。结论 内皮素受体阻滞剂BQ - 12

内皮素受体及其拮抗剂与肺动脉高压

内皮素及其受体在左向右分流先天性心脏病肺动脉高压的发生与发展过程中起重要的作用,因此内皮素受体拮抗剂可能是一种新的治疗肺动脉高压的有效方法.

新型内皮素受体拮抗剂CPU0214与正常大鼠心肌ET受体结合特点及对清醒DOCA-盐型高血压大鼠的降压作用

目的 研究新型内皮素受体拮抗剂CPU0 2 1 4与正常大鼠心肌内皮素 (ET)受体结合特点 ,对血管收缩的拮抗作用及对高血压大鼠血压的降低作用。方法 采用放射配体竞争抑制结合法和ET 1引起的胸主动脉环收缩法分别研究CPU0 2 1 4与正常大鼠心肌ET受体结合的特性和对血管收缩功能的拮抗作用 ;采用放射配体结合法观察注射醋酸脱氧皮质酮 (DO CA)和饮用盐水造成的高血压模型大鼠的心肌ET受体的改变及其股动脉平均动脉压的变化 ,研究CPU0 2 1 4的降压作用。结果 CPU0 2 1 4在正常心肌膜上竞争性结合1 2 5I ET1 ,其IC50 为1 6nmol·L-1 ;抑制ET 1所致胸主动脉环收缩。DOCA 盐型高血压大鼠表现内皮素受体的Bmax值和Kd 值升高 ;CPU0 2 1 4使清醒高血压大鼠的平均动脉压明显降低 ,在 6 0～ 90min时最为明显。结论 CPU0 2 1 4在正常大鼠竞争结合内皮素受体、拮抗血管收缩 ,在内皮素异常高血压大鼠可降低其血压 ,表明CPU0 2 1

内皮素受体研究新进展

1985年,Hickey首先从培养内皮细胞中发现一种内皮依赖性缩血管因子,继之1988年,Yanagisawa及共同事首先报道了内皮素(endothelin,ET)的结构及其某些特性,引起了人们的极大兴趣。这种含有21个氨基酸的肽是已知作用最强的缩血管因子,并发现它是至少四种哺乳类肽家庭中的一员,这类肽的共同特点是具有两个二硫键和C末端有6个保守的氨基酸,分别称为内皮素1、2、3和第四个肽即缩血管肠肽(Vasointestinal contractor,

内皮素受体B在不同毛色羊驼皮肤中的表达与定位

研究内皮素受体B(endothelin recepter B,EDNRB)在羊驼皮肤中的表达与定位,以及在不同毛色中的差异比较,探讨其在羊驼毛色形成中的作用及其相关机制。以不同毛色的成年羊驼为研究对象,用RT-PCR法检测EDNRB基因在不同毛色皮肤中的表达,并使用实时荧光定量PCR技术分析不同毛色羊驼皮肤EDNRB基因的相对表达量,采用Western blot法和免疫组织化学法对EDNRB在羊驼皮肤中的表达进行定位和半定量分析。荧光定量PCR结果显示棕色羊驼中EDNRB基因的相对表达量是白色羊驼的2.1651倍;Western blot结果显示EDNRB蛋白在棕色组的表达显著高于白毛组(P<0.05);免疫组化试验结果显示,EDNRB在羊驼皮肤的毛乳头、毛根鞘及表皮细胞中均有表达,且在棕色皮肤组织中显著表达(P<0.05)。试验结果提示,EDNRB与羊驼黑色素细胞的活动密切相关,并参与了羊驼毛色和肤色的形成。

内皮素受体拮抗剂CPU0213的生物活性及抑制ETA及ETB受体的作用(英文)

目的从合成的77个新化合物中经过生物活性筛选后得到新内皮素受体拮抗剂CPU0213。方法采用功能性抑制大鼠去内皮胸主动脉收缩及心肌ETA、ETB亚型放射受体结合实验。结果CPU0213抑制ETA及ETB受体作用最强,ETA及ETB的pA2分别为(8.52±0.26)及(7.28±0.04),放射受体分析的IC50,ETA及ETB分别为(2.57±1.41)及(95±34)nmol/L。结论CPU0213的对受体的作用强度及选择性优于Bosentan(与文献比较)。

内皮素受体A基因多态性与散发性颅内动脉瘤的相关性

目的探讨内皮素受体A基因(EDNRA)多态性与散发性颅内动脉瘤的相关性。方法在散发性颅内动脉瘤及对照组中,应用聚合酶链反应、限制性片段长度多态性(RFLP)的方法对EDNRA基因3个多态位点进行研究,分析上述多态位点基因型及等位基因频率在两组中的分布,并分析其与颅内动脉瘤大小的关系。结果 EDNRA基因的rs5335、rs6842241、rs6841581位点基因型及等位基因频率在病例组及对照组中的分布无明显差异。Rs6841581 GG基因型频率分布与颅内动脉瘤大小有关,EDNRA的其它多态位点的基因型及等位基因频率与动脉瘤的大小无明显相关。结论 EDNRA基因rs6841581位点与颅内动脉瘤的大小相关,提示EDNRA基因可能参与了颅内动脉瘤的发生发展过程。

香砂六君子丸对脾虚痰浊证大鼠心肌内皮素受体及血管紧张素Ⅱ受体表达的影响

目的:观察中成药香砂六君子丸对脾虚痰浊证大鼠心肌内皮素受体(ETAR)及血管紧张素受体(AT1R)表达的影响,以期探究其治疗脾虚痰浊证的作用机制。方法:将18只SD大鼠,随机分为空白对照组、脾虚痰浊组和治疗组(香砂六君子丸)。每组6只,制备大鼠脾虚痰浊证模型,采用ELISA法检测大鼠血清中ET、AngⅡ水平,RT-PCR和Western Blot检测心肌组织中ETAR和AT1R的mRNA及蛋白表达水平。结果:ELISA结果提示,与空白对照组相比,脾虚痰浊组大鼠血清中ET、AngⅡ含量显著升高;与脾虚痰浊组相比,治疗组大鼠血清中ET、AngⅡ含量显著降低。PCR结果提示,与空白对照组相比,脾虚痰浊组心肌组织中ETARmRNA和AT1RmRNA含量显著减少;与脾虚痰浊组相比,治疗组心肌组织中ETARmRNA和AT1RmRNA含量显著升高。Western Blot结果提示,与空白对照组相比,脾虚痰浊组心肌组织中ETAR和AT1R蛋白表达量显著减少;与脾虚痰浊组相比,治疗组心肌组织中ETAR和AT1R蛋白表达量显著升高。结论:香砂六君子丸能够改善脾虚痰浊证,其机制可能与调节大鼠心肌ETAR和AT1R表达有关。

内皮素受体A表达与鼻咽癌预后的关系

背景与目的:内皮素受体A(endothelin A receptor,ETAR)激活参与肿瘤的生长及转移,包括细胞增殖、细胞凋亡、血管生成与肿瘤转移等作用。本研究探讨鼻咽癌组织中ETAR的表达与临床特征及预后的关系。方法:采用ETAR单克隆抗体对153例鼻咽癌组织中ETAR的表达进行免疫组化SABC技术检测。结果:鼻咽癌ETAR的阳性率为73.9%。ETAR的表达与性别、年龄、T分期、N分期及临床TNM分期无明显相关性(P>0.05)。ETAR阴性组和阳性组的3年总生存率分别为87.5%和73.2%(P=0.029),3年无瘤生存率分别为80.0%和57.3%(P=0.009),3年无局部区域复发生存率分别为86.9%和80.2%(P=0.228),3年无远处转移生存率分别为89.9%和70.4%(P=0.012)。Cox模型多因素分析显示ETAR表达、性别、年龄、T分期和N分期是影响总生存、无瘤生存及远处转移的独立预后因素。结论:ETAR的表达与鼻咽癌患者的远处转移风险有关,其高表达提示患者预后不良。