胃酸分泌抑制剂相互作用研究进展

胃酸分泌抑制剂即抑酸剂，包括H2受体阻断剂（ histamine-receptor antagonists, H2RA,如西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁）、质子泵抑制剂（protonp ump inhibitors，PPI，如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑）。其除作为治疗上消化道疾病、预防应激l生溃疡的一线药物外，还可用于化疗止吐、预防非甾体抗炎药相关『生溃疡及使用激素时护胃，可治疗幽门螺杆菌感染及改善心肌梗死或冠状动脉介入支架术后长期服用抗血小板药（氯吡格雷、阿司匹林）引起的胃食管反流症状”。

胰液分泌抑制剂在非手术治疗急性胰腺炎中的疗效观察

目的：观察分析胰液分泌抑制剂的联合应用在非手术治疗急性胰腺炎中的疗效。方法：采用两组疗效对照比较，分为A、B两组。参考指标为用药后血淀粉酶及胃肠减压量的变化情况。结果：证明三药合用在降低血淀粉酶及胃肠减压量方面效果优于任意两药合用或单用一种。结论：在胰腺炎的治疗中关键在于抑制胰液分泌控制胰酶活性。通过本文研究，强调抑制剂的联合应用。并且提出综合、全面、早期、联合的指导思想。

慢性收缩性心衰患者神经内分泌抑制剂用药规范化比较

目的了解我院临床药师干预前后,慢性收缩性心力衰竭患者3类神经内分泌抑制剂的使用情况。方法收集临床药师干预前后的慢性收缩性心力衰竭患者,对患者临床特征、神经内分泌抑制剂应用情况进行统计分析,临床药师根据指南评价标准进行用药干预。结果干预后ACEI/ARB、ACEI、β-RI、MRA、ACEI/ARB+β-RI+MRA、ACEI+β-RI+MRA、ACEI/ARB+β-RI、ACEI+β-RI的出院带药率(83.10%、42.62%、88.57%、66.90%、46.30%、24.76%、26.90%、14.05%)均有显著性升高(P<0.05),干预后ARB的出院带药率由干预前的高于ACEI(34.34%vs.32.97%)降为低于ACEI(40.48%vs.42.62%)。ACEI/ARB、β-RI的剂量达标率分别由30.20%、40.91%升高为71.35%、81.48%(P<0.001)。结论我院3类神经内分泌抑制剂使用较规范,但与指南尚有差距,临床药师干预能提高推荐药物的使用率和达标率。

神经内科内分泌抑制剂联合治疗左心室射血分数正常心力衰竭的疗效分析

目的探讨依那普利、美托洛尔、螺内酯联合治疗左心室射血分数正常心力衰竭(HFNEF)的疗效。方法选择本院2009年6月～2012年8月收治的60例左心室射血分数正常心力衰竭患者,随机分为两组,对照组给予利尿剂、硝酸酯类药物等基础治疗;观察组在对照组基础上加用神经内分泌抑制剂:依那普利、美托洛尔、螺内酯治疗,并观察两组的疗效。结果与对照组相比,观察组LVEF治疗后明显高于治疗前,而ESV、EDV变化不大。观察组心功能改善明显好于对照组;两组不良反应发生率相似。结论神经内分泌抑制剂依那普利、美托洛尔、螺内酯联合治疗左心室射血分数正常心力衰竭疗效确切,值得临床推广。

酸分泌抑制剂对颅脑损伤后应激性溃疡的预防作用

目的 :观察酸分泌抑制剂预防颅脑损伤后应激性溃疡的效果。方法 :将 112例颅脑损伤患者随机分成预防用药组(n =5 7)和对照组 (n =5 5 ) ;预防用药组根据使用药物不同再分成A组 (奥美拉唑 4 0mg·d-1)和B组 (西咪替丁 2 0～ 30mg·kg-1·d-1)。以呕血、胃液或粪隐血试验和空腹胃液的pH值等为观察指标。结果 :预防用药组应激性溃疡发生率 (17 5 4 % )和死亡率 (5 2 6 % ) ,与对照组 (4 5 .4 5 % ,18 18% )比较均有显著性降低 (P <0 0 1,P <0 0 5 ) ;A组应激性溃疡发生率 (6 90 % )与B组 (2 8 5 7% )比较明显减少 (P <0 0 5 ) ,但 2组死亡率比较无显著性差异 (P >0 0 5 )。结论 :颅脑损伤后尽早使用酸分泌抑制剂能显著降低应激性溃疡的发生率和死亡率 ;

酸分泌抑制剂以外的内科疗法

随着社会、经济的飞速发展，人们的生活模式发生了时代性转变──人口老龄化、饮食西化、肥胖者增加。随之而来的消化系统疾病，特别是食管领域疾病，越来越受到人们的瞩目。其中尤其胃食管反流病大有发病增多之势，值得引起各科医生的关注。面对这一新动向，本刊选译了２００１年第５０卷第７期《综合临床》杂志特集──胃食道逆流症ＧＥＲＤ，全集共载文２６篇。全集系统地、全面地讲述了胃食道反流病的病因、病理、诊断、治疗及其与各科的关连。本专辑全部由哈尔滨医科大学附属第二医院内科医生翻译，姚桢教授主审，颇值得临床一线的医生一读。

酶抑制剂及其构效优化在阿尔茨海默病中的应用

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变,而临床上缺乏有效治疗AD的药物。近些年来研究发现,多种酶抑制剂如胆碱酯酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、分泌酶抑制剂等能改善胆碱能系统的障碍、Aβ的产生和沉积、Tau蛋白的过度磷酸化、氧化应激损伤、突触可塑性下降等AD发生发展的不同环节,从而改善AD症状和认知功能。本文综述了近年来酶抑制剂或抑制剂构效优化靶向调节胆碱酯酶、单胺氧化酶、分泌酶等在AD治疗中的研究进展,以期为AD的治疗和药物研发提供新思路。

γ-分泌酶抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展

γ-分泌酶复合物是许多1型跨膜蛋白的关键水解酶。对于Notch受体的激活和靶基因转录的调节非常重要。Notch通路的异常激活和表达与包括乳腺癌等的许多肿瘤类型的发生和发展密切相关。本综述介绍了乳腺癌的治疗现状及研究进展、γ-分泌酶复合物的基本情况、γ-分泌酶在Notch通路中的生物学功能和作用、过去5年中γ-分泌酶抑制剂在乳腺癌治疗中的进展、γ-分泌酶介导的乳腺癌的作用机制以及γ-分泌酶抑制剂的优缺点,提出了γ-分泌酶抑制剂进一步研究和发展的前景。

胃酸分泌抑制剂的最佳给药时间探讨

目的:探讨胃酸分泌抑制剂(奥美拉唑)的最佳给药时间。方法:选取本院2019年6月—2021年8月收治的80例胃酸患者作为研究对象,根据给药时间的不同分为A组和B组,每组40例。两组均给予奥美拉唑治疗,A组于早餐前30 min服用,B组于饭后1 h服用,比较两组治疗效果、胃内pH值及幽门螺杆菌清除率。结果:A组治疗总有效率为97.50%,高于B组的77.50%,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后,两组胃内pH值高于治疗前,且A组高于B组,差异有统计学意义(P<0.05);A组清除率为87.50%,高于B组的62.50%,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:奥美拉唑早餐前30 min服用治疗效果较为突出,且胃内pH值改善明显,幽门螺杆菌清除率更高。

β-分泌酶抑制剂的研究进展

β-淀粉样多肽(Aβ)聚积被认为是导致阿尔茨海默病(AD)病理变化的重要因素,而β-分泌酶(BACE1)是产生Aβ的限速酶。因此,以BACE1为靶标,抑制BACE1减少或阻断Aβ的生成已成为防治AD药物研究的热点,该文对近几年BACE1抑制剂的设计与进展进行简要的综述。

γ分泌酶抑制剂阻断Notch信号通路对肺腺癌细胞A549增殖的影响

目的观察γ分泌酶抑制剂MW167阻断Notch信号对肺腺癌细胞A549增殖的影响。方法正常氧条件下培养肺腺癌细胞A549,通过Western blotting及RT-PCR方法检测Notch受体各亚型的表达。在正常氧条件下,不同浓度(5、10、20μmol/L)MW167处理肺腺癌细胞A549(加药组),48 h后采用Western blotting方法检测Notch1蛋白表达的变化,采用RT-PCR方法检测Notch信号通路下游基因HES1mRNA表达的变化,应用MTT法检测MW167对细胞增殖的影响;每个浓度设二甲基亚砜对照组。结果 Notch1～4各亚型在A549细胞均有表达。5、10、20μmol/L MW167处理肺腺癌A549细胞48 h后,各加药组与对照组相比,Notch1蛋白表达升高(P<0.05),而HES1 mRNA表达下降(P<0.05),随MW167浓度升高,对HES1 mRNA表达的抑制率逐渐升高(r=0.927,P<0.01)。MTT法检测结果显示各加药组吸光度高于对照组(P<0.05),且随MW167浓度升高,细胞增殖率相应升高(r=0.904,P<0.01)。结论在正常氧条件下,MW167可阻断Notch信号通路,对A549细胞起促增殖作用;Notch1信号通路可能在A549细胞中起一定抑癌作用。

γ-分泌酶抑制剂DAPT阻断Notch通路并纠正脑卒中后抑郁大鼠Th17/Treg失衡

目的:探究γ-分泌酶抑制剂DAPT对Notch信号通路和脑卒中后抑郁(PSD)大鼠辅助性T细胞17/调节性T细胞(Th17/Treg)失衡的影响。方法:SD大鼠采用线栓法结合慢性不可预知性温和应激(CUMS)刺激及孤养建立PSD模型,随机分为PSD组(等量生理盐水)和DAPT组(5 mg/kg DAPT),假手术(sham)组(等量生理盐水)为对照,每组10只。各组大鼠分别于术前(0 d)及术后7、14、21和28 d进行体重检测、敞箱实验(OFT)及蔗糖偏爱实验(SPT)。干预结束后,采用RT-qPCR和Western blot分别检测脑组织海马Notch1和Hes1 mRNA及蛋白表达水平,流式细胞术检测外周血单个核细胞(PBMC)中Th17和Treg细胞比例,ELISA法检测血清白细胞介素17(IL-17)和IL-10水平。结果:术后7、14、21和28 d,与sham组比较,PSD组大鼠体重、水平运动评分、垂直运动评分和糖水消耗比例均显著降低(P<0.05),其中7和14 d PSD组与DAPT组大鼠体重、水平运动评分、垂直运动评分和糖水消耗比例差异无统计学意义(P>0.05);与PSD组比较,21和28 d DAPT组大鼠体重、水平运动评分、垂直运动评分和糖水消耗比例显著增加(P<0.05)。干预结束后,与sham组比较,PSD组大鼠海马Notch1和Hes1 mRNA及蛋白表达水平,PBMC中Th17细胞比例和Th17/Treg比值,以及血清IL-17水平显著升高(P<0.05),Treg细胞比例和血清IL-10水平显著降低(P<0.05);与PSD组比较,DAPT组大鼠海马Notch1和Hes1 mRNA及蛋白表达水平,PBMC中Th17细胞比例和Th17/Treg比值,以及血清IL-17水平显著降低(P<0.05),Treg细胞比例和血清IL-10水平显著升高(P<0.05)。结论:DAPT可阻断Notch信号通路并减轻PSD大鼠抑郁样症状,其机制可能与调节Th17/Treg失衡及炎症因子分泌有关。

γ-分泌酶抑制剂在哮喘小鼠模型Th17/Treg平衡失调中的作用

目的研究γ-分泌酶抑制剂DAPT对哮喘气道炎症、气道高反应和Th17/Treg失衡的干预作用,为其抗哮喘活性制剂的研究与开发提供理论依据。方法 6-8周雌性C57BL/6小鼠45只被随机分为对照组,哮喘组和DAPT组,每组15只苏木精-伊红(HE)染色法观察气道病理改变,酶联免疫吸附法检测小鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)中细胞因子和炎性介质的水平,逆转录聚合酶链反应法(RT-PCR)分析脾脏Foxp3 mRNA的表达。结果 DAPT组较哮喘组气道炎症明显减轻,气道内黏液分泌显著减少。哮喘组IgE、IL-17、IL-10和TGF-β1的含量分别为(695±148)ng/ml,(58±6)pg/ml,(148±12)pg/ml,(18±3)pg/ml;DAPT组IgE、IL-17、IL-10和TGF-β1的含量分别为(486±152)ng/ml,(27±6)pg/ml,(193±17)pg/ml,(33±5)pg/ml。与哮喘组比较,DAPT组气道灌洗液中IL-17、IgE水平显著降低(P<0.01),IL-10、TGF-β1水平显著增加(P<0.01),Foxp3 mRNA的表达也显著增加(P<0.01)。结论γ-分泌酶抑制剂DAPT具有抗哮喘小鼠Th17/Treg失衡的作用。

γ-促分泌酶抑制剂对毛细支气管炎模型大鼠体内Th17细胞分化的影响

目的:研究γ-促分泌酶抑制剂阻断Notch信号对毛细支气管炎(简称毛支)模型大鼠Th17细胞发育和分化的影响,为毛支治疗寻找新的药物提供理论基础。方法:按随机对照原则将SD大鼠分为正常组、毛支组和γ-促分泌酶抑制剂组,滴鼻法成功建立毛支模型,而后尾静脉注射γ-促分泌酶抑制剂MW167,通过HE染色观察肺组织病理改变,ELISA检测血浆中白介素17(IL-17)的水平,实时荧光定量PCR检测肺组织和外周血单个核细胞中RORγt mRNA的表达,Western blot检测肺组织中Notch信号、RORγt的蛋白表达。结果:与毛支组相比,MW167组肺组织病理学改变减轻;血浆IL-17水平也较毛支组降低;肺组织及外周血单个核细胞RORγt mRNA在MW167注射组表达均减弱;MW167组肺组织Notch信号和RORγt蛋白的表达也显著降低。结论:静脉注射γ-促分泌酶抑制剂能够通过阻断Notch信号通路抑制Th17细胞的分化,缓解毛支模型大鼠的气道炎症,对毛支有潜在的治疗价值。

从炎症机制探讨Notch通路抑制剂对小鼠脑缺血模型的神经保护作用

目的探讨Notch通路抑制剂对小鼠脑缺血模型的神经保护作用。方法78只成年BALB/c小鼠按简单随机抽样方法分为Sham组、二甲基亚砜(DMSO)组、γ-分泌酶抑制剂(DAPT)组,每组26只;线栓法制作小鼠脑缺血模型,其中Sham组小鼠接受相同手术,但未插入缝线;DAPT组小鼠在大脑中动脉闭塞前3h腹腔注射DAPT溶液(5 mL·kg^(-1)),Sham组、二甲基亚砜(DMSO)组小鼠注射等剂量DMSO溶液,将Longa评分1~3分的小鼠作为实验小鼠;应用尼氏染色及TUNEL/NeuN免疫荧光双标染色鉴定右额叶皮质神经元,免疫荧光检测缺血半脑右半脑皮质Notch1、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)阳性细胞,Westermblot检测缺血半脑右半脑皮质Hes1蛋白、Hes5蛋白表达,透射电镜观察各组右额叶皮质神经元超微结构变化,ELISA检测右前额叶皮质白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)水平。结果与Sham组比较,DMSO组、DAPT组皮质神经元存活数显著下降,皮质神经元凋亡数显著上升(P<0.05);与DMSO组比较,DAPT组皮质神经元存活数显著上升,皮质神经元凋亡数显著下降(P<0.05);与Sham组比较,DMSO组缺血半脑右半脑皮质Notch1、GFAP阳性细胞数显著上升(P<0.05),DAPT组缺血半脑右半脑皮质Notch1、GFAP阳性细胞数显著下降(P<0.05),DAPT组缺血半脑右半脑皮质Notch1、GFAP阳性细胞数显著低于DMSO组(P<0.05);与Sham组比较,DMSO组、DAPT组右半脑皮质Hes1蛋白、Hes5蛋白表达显著高于Sham组(P<0.05),DAPT组右半脑皮质Hes1蛋白、Hes5蛋白表达显著低于DMSO组(P<0.05);Sham组小鼠梗死周围皮质神经元超微结构正常,线粒体内外嵴结构正常;DMSO组小鼠神经元细胞核形状欠规则,核膜欠清晰,核周间隙扩大,染色质欠均匀呈聚集状,胞质内可见空泡,线粒体肿胀,线粒体内外嵴被破坏;DAPT组神经元超微及线粒体内外嵴结构接近正常;与Sham组比较,DMSO组、DAPT组右前额叶皮质IL-6、TNF-α因子水平显著上升(P<0.05),但DAPT组右前额叶皮质IL-6、TNF-α因子水平显著低于DMSO组(P<0.05)。结论Notch通路抑制剂的应用可阻断脑缺血后Notch信号通路传导,通过抑制Notch1及其下游Hes1蛋白、Hes5蛋白表达,下调IL-6、TNF-α水平来发挥神经元保护作用,值得临床重视。

γ-分泌酶抑制剂研究进展

阿尔茨海默病(AD)是老年人常见的神经系统变性疾病。近来研究认为阿尔茨海默病的产生主要起因于β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)在大脑内的沉积,而由γ-分泌酶切割β淀粉样前体蛋白产生的疏水性Aβ42是形成Aβ的主要原因,γ-分泌酶是防治阿尔茨海默病很有潜力的靶点。本文就Aβ的形成、γ-分泌酶的生物学研究以及目前γ-分泌酶抑制剂的研究进展作一综述。

γ-分泌酶抑制剂的药效团模型构建

利用Catalyst软件系统,选择具有较高体外抑制活性的苯并二氮类化合物作为训练集,经计算机建模,构象优化,由Catalyst系统构建出药效团模型.并结合γ-分泌酶的作用机制等因素,筛选出一个含有一个芳环中心,一个疏水中心和两个氢键受体的具有较好预测能力(RMS=0.366343,Correl=0.95535,Weight=1.17389,Config=18.8671)的药效团模型.该模型的建立有助于设计及合成新型结构的γ-分泌酶抑制剂.

γ分泌酶抑制剂DAPT对庆大霉素致大鼠耳损伤及修复过程中听力及Notch2/hes1信号通路表达的影响

目的观察γ分泌酶抑制剂DAPT对庆大霉素致大鼠耳损伤及修复过程中听力变化及Notch2/hes1信号通路表达的影响。方法 72只成熟大鼠随机分成三组,每组24只;对照组给予生理盐水3ml.kg-1.d-1腹腔注射,连继10天,庆大霉素组给予Gen 120mg.kg-1.d-1腹腔注射,连继10天,DAPT组给予DAPT 5mg.kg-1.d-1腹腔注射,连用5天后停用2天,再用3天,同时腹腔注射Gen 120mg.kg-1.d-1,连继10天。各组注射前及注射后1、14、28天进行ABR检测后处死动物,应用免疫印迹蛋白、实时定量PCR观察大鼠Notch2/hes1信号通路的表达。结果对照组注射前后ABR反应阈无明显变化,与注射前相比,DAPT组和庆大霉素组注射后1、14、28天ABR阈值均明显升高,但随时间的延长阈值有所下降(P<0.05),其中,第28天DAPT组ABR反应阈较庆大霉素组下降明显(P<0.05);与对照组相比,DAPT组和庆大霉素组Notch2/hes1的表达均明显增高(P<0.05);与庆大霉素组相比,DAPT组的Notch2/hes1表达明显降低(P<0.05)。结论在庆大霉素致耳损伤及修复过程中,DAPT可能通过抑制Notch2/hes1信号通路减轻耳蜗毛细胞损伤并促进耳蜗毛细胞修复,进而促进听功能恢复。

As_2O_3联合γ分泌酶抑制剂对HepG_2细胞凋亡的诱导作用及其机制

目的:探讨As2O3通过Notch信号通路对HepG2细胞凋亡的影响,阐明其作用机制。方法:体外培养的HepG2细胞分为空白组、As2O3组、MW167组和联合组;采用不同浓度As2O3和MW167处理HepG2细胞24、48和72h,MTT法检测细胞增殖抑制率。根据MTT结果选取无细胞毒剂量As2O3和MW167(As2O30.25mg·L-1、MW167 10μmol·L-1)分组干预HepG2细胞48h;流式细胞术检测细胞凋亡率;RT-PCR和Western blotting法检测Notch-1、Bcl-2和Caspase-3mRNA和蛋白表达水平。结果:不同浓度As2O3和MW167处理HepG2细胞均可抑制细胞增殖,呈剂量效应关系;无细胞毒剂量As2O3和MW167处理不同分组HepG2细胞48h后,与空白组比较,As2O3组、MW167组和联合组细胞凋亡率升高(P<0.05),其中以联合组升高最为明显;与空白组比较,As2O3组、MW167组和联合组细胞中Bcl-2、Notch-1mRNA和蛋白表达水平降低(P<0.05),其中以联合组降低最为明显;与空白组比较,As2O3组、MW167组和联合组细胞中Caspase-3mRNA和蛋白表达水平升高(P<0.05),其中以联合组升高最为明显。结论:As2O3可诱导肝癌HepG2细胞凋亡,其作用机制可能与通过Notch信号通路下调细胞中Bcl-2、Notch-1基因和蛋白表达水平以及上调细胞中Caspase-3基因和蛋白表达水平有关联。