化合物制备方法知识产权侵权案例解析与战略启示

随着技术进步和知识产权保护意识的提高,有关化合物制备方法发明的侵权纠纷日益增多。由于化学方法发明的复杂性和侵权判定难度较大,化合物制备方法发明成果的有效保护一直是生物技术及医药领域研发人员面临的难题。本文比较分析了技术秘密和专利保护的特点,重点解析了巴斯夫诉南通专利侵权案、阿文-蒂斯诉恒瑞专利侵权案、亚什兰商业秘密侵权案等方法发明侵权典型案例并提出策略建议。

《常用无机化合物制备手册》

该手册2006年9月由化学工业出版社出版，是针对化学试剂及精细化工研究和生产而编写的一本技术性、实用性很强的书籍，也是作者几十年来在化工生产与科研实践中的经验总结。该书收集了约210多种产品，并对每个品种的性质、用途、制备方法及注意事项做了介绍；还涉及了纳米粉末的制备方法。该书给读者提供生产及工艺制备思路，使读者少走弯路。书中所涉及的产品工艺路线简单、经济，可达到最佳经济效果，可以满足中小企业不同需要。定价：25元／本，邮费5元，共计30元。

2-氨基噻唑类化合物的合成

目的合成2-氨基噻唑类化合物。方法溴化铜在乙酸乙酯／氯仿中分别溴化芳基烷基酮及脂肪酮，得到的α-溴化产物，不经分离直接与硫脲环合制得相应的2-氨基噻唑类化合物。结果合成收率为87．4％～98．9％。目标物2-氨基噻唑类化合物的结构经红外光谱、核磁共振谱和质谱确证。结论该合成路线可行，收率高，得到的10个化合物中有4个是未见报道的新化合物。

香豆素类基本骨架化合物的微波辐射辅助合成

目的 合成香豆素基本骨架化合物。方法 在微波辐射和氨基磺酸的催化作用下经Pechmann反应得到相应产物，其结构经IR、^1H-NMR波谱确证。结果与结论合成了8个苯并吡喃酮类化合物。反应收率74％～95％。微波辐射辅助可以缩短反应时间，提高反应效率，减少溶剂的使用。实验结果显示。氨基磺酸是Pechmann反应的良好固体酸催化剂。

芳甲酰烷基哌嗪类化合物的合成及抗脑缺氧缺血活性

目的设计合成芳甲酰烷基哌嗪类化合物。研究它们的抗脑缺氧缺血活性并评价此类化合物作为脑中风治疗剂的潜力。方法哌嗪经甲酰基或苄基保护后,与相应的卤代芳烃进行烷基化反应,制备47个芳甲酰烷基哌嗪类化合物;以化学品致小鼠缺氧模型、大鼠四动脉结扎全脑缺血再灌注模型及大鼠大脑中动脉结扎脑缺血模型,测试了目标化合物的抗脑缺氧、脑缺血活性;采用NMDA所致大鼠原代培养大脑皮层神经细胞损伤模型,研究化合物Ⅲ2对神经细胞损伤的保护作用。结果与结论共合成47个未见文献报道的新化合物,其结构经质谱、核磁共振谱确证。药理试验显示:47个化合物中,15个化合物具有显著的抗缺氧活性;8个化合物具有显著的抗全脑缺血活性;3个化合物显示较强的抗大鼠局灶性脑缺血作用;化合物Ⅲ2同时具有较强的抗脑缺氧缺血活性及神经细胞保护作用,具有作为新型抗脑卒中脑神经保护剂深入开发的价值。

芳烷醇哌嗪类化合物的合成及抗抑郁活性

目的研究芳烷醇哌嗪类化合物的合成及抗抑郁活性。方法哌嗪经甲酰基保护后,与相应的卤代芳烃进行烷基化反应制备芳烷酮哌嗪化合物,再经钠硼氢还原制得芳烷醇哌嗪类目标化合物。通过体外实验测定目标化合物对单胺递质再摄取的抑制活性,并通过小鼠强迫游泳实验和小鼠尾悬挂实验对化合物Ⅲ2进行体内抗抑郁活性研究。结果合成32个未见文献报道的新化合物,其结构经MS和1H-NMR谱确证。目标化合物Ⅱ5、Ⅲ2、Ⅲ3、Ⅲ5和Ⅲ15对5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NA)的再摄取均具有较高的抑制活性,其中,化合物Ⅲ2的作用最佳。体内研究结果也显示化合物Ⅲ2在小鼠体内具有很好的抗抑郁活性。结论化合物Ⅲ2显示出很好的体内外抗抑郁活性,具有深入开发的价值。

吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成及其抗肿瘤活性

目的设计合成新的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物,并评价其抗肿瘤活性。方法根据吡唑并[1,5-a]嘧啶类抗肿瘤药物的基本结构设计了一系列5-胺甲基-7-苯胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物,并以丙二腈和原甲酸三乙酯为起始原料,经5步反应得到目标产物。采用MTT法,以顺铂为阳性对照药,以Bel-7402和HT-1080为测试细胞株对目标化合物的抗肿瘤活性进行评价。结果与结论合成了11个未见文献报道的化合物,结构经质谱和核磁共振氢谱确证。化合物6显示出很好的抗肿瘤活性。

1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-(2,4-二氟苯基)-3-取代-2-丙醇类化合物的合成及其抗真菌活性

目的研究不同取代哌啶和环仲胺侧链的引入对三唑醇类化合物抗真菌活性的影响。方法以氟康唑为先导化合物,设计合成了9个三唑醇类新化合物,化合物的结构均通过核磁、红外光谱确证;选择8种真菌为实验菌株,根据美国国家临床实验室标准委员会(NCCLS)推荐的标准化抗真菌敏感性实验方法,进行体外抑菌活性测试。结果目标化合物对8种真菌特别是深部真菌均有一定的抑制作用,其中化合物4、5对白色念珠菌的MIC80值小于或等于0.125μg.mL-1,是氟康唑活性的4倍以上,与伊曲康唑活性相当。结论立体化学因素的改变对该类化合物体外抑菌活性有较大影响。

3-取代吲哚酮类化合物的合成及抗肿瘤活性

目的设计合成具有抗肿瘤活性的3-取代吲哚-2-酮类化合物,并对其抗肿瘤活性进行评价。方法以吲哚酮和苯甲醛衍生物在微波辐射条件下进行缩合反应制得目标化合物,用人肝癌HepG2细胞进行抗肿瘤活性检测。结果合成了8个化合物,其中6个未见报道。其结构均经1HNMR、IR及ESIMS确证。结论初步抗肿瘤活性测试结果显示化合物Ⅱe、Ⅱg有较强的活性(IC50值分别为1.4μmol·L-1和1.2μmol·L-1,小于阳性对照药5Fu)。微波辐射技术用于3取代吲哚酮的合成,能大幅度缩短反应时间,提高收率。

NO供体黄酮类化合物的合成及其生物活性研究

目的设计合成一系列NO供体黄酮类化合物,考察其药理活性。方法以单羟基取代黄酮为母体,使羟基与NO供体片段相连,得到NO供体型黄酮衍生物。结果与讨论目标化合物的组成、结构经红外光谱、质谱和核磁共振氢谱确认,其抗炎活性不及相应的羟基黄酮化合物。

2-(E)-亚苄基-5-氨甲基环戊醇类化合物的合成及抗炎活性研究

目的设计合成2-(E)-亚苄基-5-氨甲基环戊醇类化合物,并对其抗炎活性进行初步的评价。方法以环戊酮为起始原料,通过Stork烯胺反应、Mannich反应、选择性还原制备目标化合物;以二甲苯致小鼠耳肿胀模型测试目标化合物的抗炎活性。结果共合成了12个新化合物,经1H-NMR、MS和IR确证结构。初步药理实验结果显示10个目标化合物具有较强的抗炎活性。结论目标化合物稳定性有所提高并且保留了抗炎活性。

N-2-(1-羟基-对甲磺酰基苯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的合成及Ⅲ类抗心律失常活性

目的寻找抗心律失常活性化合物。方法以抗心律失常药物sotalol(索他洛尔)为先导化合物,拼合具有抗室性心律失常活性的四氢异喹啉类化合物的药效基团,设计合成了9个N-2-(1-羟基-对甲磺酰基苯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物,其结构经质谱和核磁共振波谱确证。并经离体豚鼠心肌功能不应期测定进行抗心律失常活性的筛选。结果合成9个未见文献报道的新化合物。化合物Ⅰ3和Ⅰ7具有一定抗Ⅲ类心律失常活性。结论可用某些基团取代的四氢异喹啉替代sotalol结构中的异丙胺基。

1-苄基-2-(4′-甲磺酰基-1-羟基-苯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物的合成及其抗心律失常活性(英文)

目的寻找具有Ⅲ/Ⅱ复合作用的新型抗心律失常药物。方法拼合1-苄基-1,2,3,4-四氢异喹啉与具有Ⅲ/Ⅱ复合作用的sotalol结构片段,设计合成1-苄基-2-(4′-甲磺酰基-1-羟基-苯乙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物,通过离体豚鼠心肌标本不应期测定法对所合成的目标化合物进行筛选。结果合成了18个未见文献报道的新化合物(1a-1r)。体外结果表明化合物1d、1e、1i、1j具有较好的延长动作电位时程的作用。结论化合物1d、1e、1i、1j表现出Ⅲ类抗心律失常药物延长动作电位时程的特征,有关Ⅲ/Ⅱ复合作用的药理实验有待进行。

3-羧烷酰氧基-(11-氧代)-乌苏烷-12-烯-24-羧酸酯类化合物的合成及抑制白血病细胞生长和诱导凋亡活性的研究

目的对乳香酸进行结构改造,增强其抑制白血病细胞生长和凋亡诱导活性。方法以乳香的提取物乳香酸乙酸酯为起始原料,经过水解、酯化得到目标化合物。以台盼蓝排斥试验和AO-EB双荧光染色法检测乳香酸类化合物对人白血病细胞HL-60的生长抑制作用及凋亡诱导作用。结果与结论合成了15个乳香酸类化合物,其中11个化合物III、IIaI、IIbI、Va^IVd、Va^Vc、VIII为未见文献报道的新化合物。目标化合物的结构经核磁共振氢谱、质谱进行确证。对其中5个化合物抑制白血病细胞生长和诱导凋亡活性进行了研究,初步的药理实验结果表明,3-丙酰氧基-齐墩果烷型(乌苏烷型)-12-烯-24-羧酸(VIIa)具有较强的细胞生长抑制作用和凋亡诱导作用。

7-芳胺基-3-氰基-5-烷基吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物的合成及药理活性

目的设计并合成7-芳胺基-3-氰基-5-烷基吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物,初步评价其药理活性。方法以丙二腈和原甲酸三乙酯为起始原料,通过新的合成路线制备了目标化合物;采用MTT法测定目标化合物的细胞毒性。结果与结论合成了13个新化合物,其结构经1H-NMR、MS确证,7个化合物显示出不同程度的细胞毒性,化合物8a、8f、8g的活性较好,有进一步研究的价值。

1（3H）-异苯并呋喃酮-Δ^3-乙酰胺类化合物的合成及其抗惊厥活性

目的寻找具有抗惊厥活性的1(3H)-异苯并呋喃酮-Δ3-乙酰胺类化合物。方法以邻苯二甲酸酐为原料,先制备酞乙酸,再依次与氯化亚砜、胺反应合成9个(Z)-1(3H)-异苯并呋喃酮-Δ3-乙酰胺类化合物;以氯乙酸为起始原料,依次与氯化亚砜、胺、三苯基膦反应制得季磷盐,再与邻苯二甲酸酐经Wittig反应又合成9个(E)-1(3H)-异苯并呋喃酮-Δ3-乙酰胺类化合物。所有目标化合物的结构均经IR和1H-NMR确证。采用最大电休克发作实验(MES)对目标化合物进行抗惊厥活性筛选。结果合成了18个未见文献报道的新化合物。5e、5h和5i的抗惊厥活性ED50值分别为155.6、184.6和170.4 mg.kg-1。结论E型异构体较Z型异构体具有较好的抗惊厥活性,其构效关系和药理作用机制值得进一步研究。

1,5-二取代吡唑-3-甲酰胺类新化合物的合成及其生物活性

目的设计合成新型1,5-二取代吡唑-3-甲酰胺类化合物,并对其抗ALK5活性进行初步评价。方法以取代的苯乙酮及草酸二甲酯为原料,经多步反应合成目标化合物,用化学发光法检测报告基因表达产物萤火虫萤光素酶活性,计算化合物对ALK5的抑制率。结果与结论共合成15个未见文献报道的新化合物,其结构经IR1、H-NMR和MS确证。初步生物活性评价结果显示化合物4g具有一定的抗ALK5活性。

2-(E)-(4-甲磺酰基)亚苄基环戊酮Mannich碱类化合物的合成及其抗炎活性

目的设计合成2-(E)-(4-甲磺酰基)亚苄基环戊酮Mannich碱类化合物,并对其抗炎活性进行初步评价。方法以环戊酮、4-甲磺酰基苯甲醛及胺类化合物为原料,经多步反应合成目标化合物,并以二甲苯致小鼠耳肿胀模型测试目标化合物的抗炎活性。结果与结论共合成10个新化合物,经1H-NMR和MS确证其结构。初步药理实验结果显示9个目标化合物均具有一定的抗炎活性。

1,1-二苯基取代丁烯类化合物的设计合成及其对BK通道的开放活性

目的设计合成新的大流量钙激活钾离子通道开放剂。方法以他莫希芬为先导化合物,采取分子间McMurry偶联反应合成15个新化合物,采用荧光分析法,利用高表达鼠的α和β1亚基的HEK293细胞对目标化合物进行活性筛选。结果与结论目标化合物结构经质谱、高分辨质谱及氢谱确证,与对照药他莫希芬相比,具有类似的大流量钙激活钾离子通道开放活性。