一锅法高效合成氧杂卓并[2,3-c]吡唑类化合物

氧杂卓和吡唑作为优势骨架广泛存在于有生物活性的天然产物和药物分子中。本文探究了碱作用下吡唑类缺电子烯烃与二甲硫醚及4-溴丙烯酸酯一锅法环化反应,考察了碱、溶剂以及物质的量之比对反应收率的影响,并以67%~86%的收率得到系列氧杂卓并[2,3-c]吡唑类化合物,其结构经^(1)H NMR、^(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)确证。

吡唑醚菌酯在冬枣中的残留消解及膳食风险评估

2021—2022年在河北黄骅开展了250 g/L吡唑醚菌酯乳油在冬枣中的规范残留田间试验,样品采用QuEChERS法净化,气相色谱-电子捕获检测器检测分析,得出吡唑醚菌酯在冬枣中的残留消解规律,并对其进行膳食风险评估。2年残留消解试验结果显示,吡唑醚菌酯在冬枣中的半衰期分别为9.86、11.8 d,消解规律符合一级动力学方程;最终残留试验结果显示,末次药后14~28 d,吡唑醚菌酯残留量为0.297~0.684 mg/kg,其中,末次药后21 d的残留试验中值为0.432 mg/kg。膳食风险评估得出风险商为0.62%,膳食摄入风险可接受。建议250 g/L吡唑醚菌酯乳油在冬枣上使用剂量为3000~4000倍液,每季最多施药3次,施药间隔期7 d,安全间隔期21 d。

甘蔗中吡唑醚菌酯残留量检测及膳食风险评估

研究甘蔗中吡唑醚菌酯残留检测方法,并对最终残留量进行长期膳食摄入和短期膳食摄入风险评估。样品中吡唑醚菌酯采用QuEChERS前处理方法进行提取,高效液相色谱-三重四极杆串联质谱法检测;长期和短期膳食摄入评估采用膳食摄入风险评估模型进行。甘蔗中吡唑醚菌酯残留量为0.267~0.888 mg/kg。吡唑醚菌酯的普通人群国家估算每日摄入量是1.83 mg,占日允许摄入量的97%左右。甘蔗中吡唑醚菌酯在儿童和成人的国家估算短期摄入量占短期参考剂量(acute reference dose,ARfD)均<100%。按该试验的施药方式进行施药时,甘蔗中吡唑醚菌酯的残留量对一般人群健康风险在可接受的范围内。

1-取代-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成

本研究报道一类1-取代-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1a~1e)的合成方法。以3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(2)为原料,分别与碘乙烷(3a)、碘甲烷(3b)、2-碘丙烷(3c)、碘代环丁烷(3d)及碘代环戊烷(3e)发生N-烷基化反应,得到5种1-取代-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1a~1e),产物结构经^(1)H NMR和ESI-MS确证。然后考察并确定该N-烷基化反应的适宜反应条件为:物料比为n(3a)∶n(2)=4∶1,N,N-二甲基甲酰胺为反应溶剂,碱为Cs_(2)CO_(3),反应温度为110℃。

芸苔素内酯与吡唑醚菌酯协同使用对提高盐碱地小麦产量效果初探

在盐分质量分数为3‰的滨海盐碱地,以捷麦19、济麦22、京麦188为试验品种,在小麦返青拔节期、孕穗期、灌浆期分别施用1次芸苔素内酯+吡唑醚菌酯药剂组合,研究药剂施用对盐碱地小麦产量的影响。试验结果表明:施用药剂后小麦产量平均提升11.2%,穗粒数和千粒质量分别提高5.19%和6.17%,一定程度上增加了小麦的生物量和抗病性。药剂对不同试验品种产量提升效果济麦22高于京麦188高于捷麦19,这与品种自身抗性和产量水平有关。

氟吡菌酰胺和吡唑醚菌酯在葡萄上的残留及膳食风险评估

为明确氟吡菌酰胺和吡唑醚菌酯在葡萄上的残留风险,开展了一年十地的规范残留试验,建立了高效液相色谱法(HPLC)测定葡萄中氟吡菌酰胺和吡唑醚菌酯残留的分析方法。结果表明,在0.1~20.0 mg·L^(-1)范围内,氟吡菌酰胺和吡唑醚菌酯质量浓度与其峰面积均呈良好的线性关系,相关系数大于0.99。在0.05、0.50 mg·kg^(-1)和2.00 mg·kg^(-1)添加水平下,氟吡菌酰胺和吡唑醚菌酯在葡萄中的平均回收率分别为88.1%~112.3%和90.5%~101.5%,相对标准偏差(RSD)分别为3.1%~8.2%和3.5%~9.1%,检测方法定量限(LOQ)均为0.05 mg·kg^(-1)。采收间隔期为14 d,时葡萄中氟吡菌酰胺和吡唑醚菌酯的残留中值(STMR)分别为0.16 mg·kg^(-1)和0.12 mg·kg^(-1),最高残留值(HR)分别为1.44 mg·kg^(-1)和1.48 mg·kg^(-1)。葡萄中氟吡菌酰胺和吡唑醚菌酯对一般人群的长期膳食摄入风险的贡献率分别为0.142%和0.036%,短期膳食摄入风险商分别为7.8%和5.7%,对1~6岁儿童的短期膳食摄入风险商分别为19.6%和14.4%。研究表明,按照推荐剂量规范使用,氟吡菌酰胺和吡唑醚菌酯在葡萄中的残留量对1~6岁儿童和一般人群造成的健康风险处于安全水平。

含吡唑酮和马来酰亚胺结构单元的含氮杂环化合物的合成研究

吡唑酮环是一类具有抗菌、解热、镇痛等生物活性的重要结构母核,而且吡唑酮及其衍生物更是具有抗炎、抗癌等作用。马来酰亚胺骨架是一类广泛存在的药物、天然产物、功能材料、生物活性分子中的重要结构单元,此外马来酰亚胺骨架也是各类药物分子与天然产物中的关键结构单元。本文以吡唑酮烯烃与马来酰亚胺烯烃为底物合成含有吡唑酮和马来酰亚胺结构单元的含氮杂环化合物,并对合成产物的不同实验条件进行筛选优化,获得最佳的反应条件。结果表明,在以二氯甲烷为反应溶剂,20 mol%4-二甲氨基吡啶催化作用下,马来酰亚胺烯烃与吡唑酮烯烃物料配比为1/1.5的反应条件下可得到较高产率的产物,同时缩短合成目标产物的反应时间,高效合成目标产物,为进一步考察反应的普适性进行铺垫。

碘催化下合成全取代吡唑及其磺化反应研究

以芳基肼、β-酮腈、磺酰肼为底物,在碘存在的条件下,通过考察催化剂不同的量、不同有机溶剂对反应的影响,确定最优反应条件,同时改变反应底物,合成相应的含有吡唑杂环的吡唑-5-胺衍生物,其结构经红外光谱、核磁共振谱和高分辨质谱表征.该方法具有反应条件温和、操作简单、原料廉价易得、反应迅速等优点.

吡唑醚菌酯关键中间体1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的合成工艺研究

1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇是甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂吡唑醚菌酯的关键中间体。以对氯苯胺为原料,采用动态管连续法合成对氯苯肼盐酸盐,与丙烯酸乙酯环化反应得到中间体1-(4-氯苯基)-3-吡唑酮,然后用双氧水低温光催化连续氧化得到1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇,对不同反应条件下的实验结果进行了分析,优化反应条件为:重氮化物料停留时间为40 min、反应温度5℃、搅拌速率150 r/min,环合反应温度为60℃,在UVA光源下进行氧化反应,产品总收率大于88.0%,纯度大于98.0%。该方法重氮化反应和氧化反应本质安全,原材料价廉易得,产品收率和纯度高,操作简单,适合于工业化生产。

一种合成4-亚苄基-3-甲基-1-苯基吡唑啉酮的新方法

4-亚苄基-3-甲基-1-苯基吡唑啉酮是一种重要的合成子,合成4-亚苄基-3-甲基-1-苯基吡唑啉酮的方法较多,但反应条件较为苛刻。本文用苯并噻唑亚胺与吡唑酮进行反应,合成了4-亚苄基-3-甲基-1-苯基吡唑啉酮,收率高达96%,并进行了普适性研究,均能以较好的收率得到目标产物。

苯基吡唑类化合物的设计、合成及杀虫活性

为寻找具有较高杀虫活性新型苯基吡唑类化合物,以N-甲基-N-环丙基-2-氯-5-[1-(2,6-二氯-4-七氟异丙基苯基)-吡唑-4-基]烟酰胺为先导化合物,设计并合成了14种苯基吡唑类化合物,所有化合物的结构均通过核磁共振氢谱和质谱确证。室内生物活性测试结果表明,部分目标化合物表现出高效的杀虫活性,2-氯-N-环丙基-5-[1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1(三氟甲基)-乙基]苯基]吡唑-4-基]-N-炔丙基-烟酰胺(Ⅴl)在10 mg·L^(-1)下对朱砂叶螨、小菜蛾的致死率均为100%;进一步研究发现5 mg·L^(-1)、2.5 mg·L^(-1)下目标化合物对小菜蛾的致死率高于其他抗性害虫。本文可以为新型苯基吡唑杀虫剂的设计提供一些参考。

吡唑醚菌酯对斑马鱼早期生命阶段的亚致死效应研究

为明确吡唑醚菌酯对斑马鱼早期生命阶段的亚致死效应和慢性毒性,研究了不同浓度吡唑醚菌酯(0.328~32.0μg·L^(-1))长期暴露斑马鱼胚胎30 d后,对斑马鱼生长发育,以及氧化胁迫、能量代谢和肝脏能量代谢酶活等生化指标的影响。研究发现,吡唑醚菌酯暴露30 d后,5.12μg·L^(-1)吡唑醚菌酯能够显著降低斑马鱼仔鱼的体长,2.05、5.12和12.8μg·L^(-1)吡唑醚菌酯长期暴露后可以显著增加仔鱼的体质量,0.819、5.12和12.8μg·L^(-1)吡唑醚菌酯可以引起仔鱼肝脏不同程度的空泡化。此外,为了进一步明确吡唑醚菌酯对斑马鱼胚胎发育过程中的毒性效应,分别于暴露2 d、6 d、10 d、16 d和30 d测定斑马鱼胚胎/仔鱼体内的丙酮酸、葡萄糖、胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸含量,以及与氧化胁迫和肝脏代谢相关的酶活。在30 d暴露期间,吡唑醚菌酯对斑马鱼过氧化氢酶(CAT)活性总体呈现先降低再升高的趋势,对过氧化物歧化酶(SOD)和游离脂肪酸也有不同程度的影响,吡唑醚菌酯处理对斑马鱼体内丙酮酸含量总体呈现先降低后升高的趋势,对甘油三酯含量总体呈现降低的趋势,而吡唑醚菌酯对不同生长阶段斑马鱼体内的葡萄糖和总胆固醇合成有一定的诱导作用,暴露6 d和30 d时所有吡唑醚菌酯处理组鱼体内葡萄糖含量显著增加。此外,吡唑醚菌酯对斑马鱼早期生命阶段的碱性磷酸酶(AKP)活性有一定的诱导作用,对谷丙转氨酶(GPT)和谷草转氨酶(GOT)活性也有不同程度的影响。研究表明,吡唑醚菌酯可能通过诱导氧化应激、干扰葡萄糖、总胆固醇等糖类和脂类的合成,影响斑马鱼体内抗氧化系统和能量代谢,引起肝脏能量代谢相关酶的活性改变进一步干扰能量代谢,进而导致斑马鱼早期生命阶段的生长和肝脏发育异常。

新型吡唑丙烯腈酯类衍生物的合成及其杀螨活性

为了获得活性更好的吡唑丙烯腈类杀螨剂,采用1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯为原料,通过布兰克氯甲基化、脱卤、缩合和酯化4步反应合成了17个新型吡唑丙烯腈酯类衍生物,并采用浸虫法测定目标化合物对朱砂叶螨Tetranychus cinnabarinus的杀螨活性,计算死亡率和致死中浓度(LC_(50))。结果表明,目标化合物具有优良的杀螨活性,其中化合物5q和5k相比于商品化杀螨剂腈吡螨酯(LC_(50)=0.61 mg/L)具有更高的杀螨活性,其LC_(50)值分别为0.17和0.22 mg/L。

1,3,5,7,9-五吡唑心环烯的合成及配位自组装

[目的]由于结构张力等因素,碗状心环烯分子通常难以与金属离子形成配位笼状超分子结构.为了构筑碗状心环烯分子的配位笼结构,在其分子边缘修饰上具有配位功能的基团,研究其与金属间的配位自组装行为.[方法]通过1,3,5,7,9-五氯心环烯与吡唑的亲核取代反应,合成1,3,5,7,9-五吡唑心环烯,通过高分辨质谱、核磁共振波谱对其分子结构进行表征,利用紫外-可见吸收光谱和荧光发射光谱研究其光学性质,并通过核磁滴定和高分辨质谱,探究1,3,5,7,9-五吡唑心环烯分别与富勒烯C_(60)和AgSO_(3)CF_(3)在液相中的超分子自组装行为.[结果]结构表征结果表明所合成的1,3,5,7,9-五吡唑心环烯具有C_(5)对称性,吡唑基团的引入扩展了π共轭体系导致其吸收波长红移,同时增强了其荧光性能.核磁滴定和高分辨质谱分析显示,在液相中,1,3,5,7,9-五吡唑心环烯与C_(60)仅发生弱的主客体自组装行为,而可与Ag^(+)发生配位形成M_(5)L_(2)分子笼状结构.[结论]本研究成功合成了C_(5)对称且含有5个配位位点的1,3,5,7,9-五吡唑心环烯,可在液相中与Ag^(+)发生配位自组装行为,可能形成了一种M_(5)L_(2)形式的配位笼状超分子结构.

40%吡唑萘菌胺·戊唑醇悬浮剂对柑橘沙皮病的防治效果

为筛选出安全高效的柑橘沙皮病防治药剂,对新型复配剂40%吡唑萘菌胺·戊唑醇悬浮剂在柑橘沙皮病防治中的效果及其适宜使用剂量进行探讨。通过2021—2022年的田间药效试验发现40%吡唑萘菌胺·戊唑醇悬浮剂对柑橘沙皮病具有较好的防治效果。2021年施药处理3次后,40%吡唑萘菌胺·戊唑醇悬浮剂200 mg/kg对柑橘叶片和果实沙皮病的防治效果分别为79.60%和77.97%,2022年施药处理3次后,40%吡唑萘菌胺·戊唑醇悬浮剂200 mg/kg对柑橘叶片和果实沙皮病的防治效果分别为81.65%和76.37%,防治效果显著优于对照药剂20%吡唑萘菌胺可湿性粉剂和430 g/L戊唑醇悬浮剂。40%吡唑萘菌胺·戊唑醇悬浮剂对柑橘安全、高效,值得应用于柑橘沙皮病防治的示范与推广。

含吡唑酮基团的喹唑啉衍生物的合成及其作为EGFR/VEGFR-2双靶标酪氨酸激酶抑制剂

双靶标酪氨酸激酶抑制剂在克服药物抗性和减少药物毒副作用方面具有重要作用,本文设计并合成了含有吡唑酮基团的喹唑啉衍生物作为EGFR/VEGFR-2双靶标酪氨酸激酶抑制剂。目标化合物由喹唑啉中间体和吡唑酮中间体通过亲核取代反应合成。喹唑啉中间体以2,3,4-三羟基苯甲酸为原料,通过酯化、硝化、还原、氯化和环化等反应合成;吡唑酮中间体以4-取代苯基肼盐酸盐为原料,通过甲基化和氧化等反应合成。目标化合物通过^(1)H NMR、^(13)C NMR和HR-MS进行结构鉴定。分别采用ADP-Glo激酶活性检测方法和CCK-8法测定了目标化合物对EGFR和VEGFR-2的抑制活性以及对Hela细胞、A549细胞、HUVEC细胞的抗增殖活性,其对EGFR和VEGFR-2抑制活性IC_(50)值为10~899 nM,15~712 nM;对部分在分子水平测定表现出较高活性的化合物进行了抗增殖活性测定,所选定的化合物对人肺癌A549细胞的半抑制浓度IC_(50)值为10~267 nM,对人脐静脉内皮细胞HUVEC的半抑制浓度IC_(50)值为11~433 nM,对人宫颈癌细胞Hela细胞几乎没有表现出抑制活性。对在细胞和分子水平测试均表现出良好活性的化合物5l通过分子对接研究发现其能够很好地结合在EGFR激酶和VEGFR-2激酶的活性口袋中。本研究为发现EGFR和VEGFR-2双靶标小分子酪氨酸激酶抑制剂奠定了良好的基础。

对位甲基取代苯基吡唑啉酮缩芳胺类席夫碱的合成与表征

利用1-对甲苯基-3-甲基-4-呋喃甲酰基吡唑啉酮-5(HPMFP)为本体分别与对甲苯胺、对碘苯胺进行缩合反应得到的HPMFP缩对甲苯胺、HPMFP缩对碘苯胺两种席夫碱新物质,并利用元素分析法、红外分光光度分析法和X-射线单晶法对实验最终得到的产物进行表征,进一步确定了实验所得最终产物的结构。

三氟甲磺酸催化制备环丙烷结构燃料中间体吡唑啉

通过实验对腙分子内成环制备环丙烷结构高能燃料中间体吡唑啉的酸催化剂进行了筛选,其中三氟甲磺酸的酸性最强,以其来催化合成3,5,5-三甲基-2-吡唑啉,转化率98%,选择性>99%。吡唑啉高温脱氮制备对应环丙烷结构产物,转化率>95%。此外,基于密度泛函理论B3LYP/6-311G(d,p)水平,计算了酸催化腙成环反应机理与位点,表明酸催化可以有效降低反应活化能,促进成环反应。Mulliken电荷分布分析显示,腙的质子化是该反应的关键起始步骤。上述结果表明强酸催化剂有利于加快腙转化为吡唑啉的反应速率,且腙的空间位阻是反应关键因素,空间位阻较小的底物转化率较高。该研究为吡唑啉的合成与环丙烷结构燃料的制备提供了一种可行的方法。

噻呋酰胺与吡唑醚菌酯复配对烟草靶斑病菌的抑制活性及对烟草靶斑病的室内防效

由立枯丝核菌Rhizoctonia solani引起的靶斑病是近年来烟草主要叶部病害之一,严重降低了烟叶的产量和品质。目前生产中登记用于防治烟草靶斑病的药剂仅有井冈霉素,且该药剂对病害的田间治疗效果较差。为筛选对烟草靶斑病具有优良防效的化学药剂,本研究采用菌丝生长速率法建立了立枯丝核菌对噻呋酰胺和吡唑醚菌酯的敏感性基线,发现两者对立枯丝核菌菌丝生长均有较强的抑制作用。通过联合毒力测定发现两者复配后均表现为相加或增效作用,其中,噻呋酰胺与吡唑醚菌酯按质量比1:1复配,增效作用最明显,增效系数达2.5以上,可显著抑制病原菌菌核形成。采用喷雾接种法测定了该复配比作为保护剂和治疗剂使用时对烟草靶斑病的防效,发现其具有优异的室内防效。本研究结果表明,噻呋酰胺与吡唑醚菌酯按质量比1:1复配在田间防治烟草靶斑病中具有较好的应用前景。

姜黄素吡唑衍生物合成及体外抗氧化作用研究

【目的】基于构-效关系,针对二酮位点与苄基肼构建姜黄素吡唑衍生物,并通过探究其抗氧化活性,为姜黄素类抗氧化衍生物的研发提供实验依据。【方法】以姜黄素和苄基肼为起始原料合成姜黄素-N-取代吡唑衍生物,利用红外光谱(IR)、核磁共振(1HNMR,13CNMR)和液-质联用对该衍生物结构进行确证;检测姜黄素及其吡唑衍生物的2,2-联苯基-1-苦基肼(DPPH)自由基清除能力、2,2’-联氮-双-(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二铵盐(ABTS)自由基清除能力,评价该衍生物体外抗氧化活性。【结果】成功合成姜黄素吡唑衍生物,姜黄素及其吡唑衍生物分别在4.6~73.6、6.25~100μg·mL^(-1)范围内均呈良好的自由基清除效应,并具有明显量-效关系。DPPH法测定的姜黄素及其吡唑衍生物的半数抑制浓度(IC_(50))值分别是14.24、40.37μg·mL^(-1),而ABTS法测定的姜黄素及其吡唑衍生物的IC_(50)值分别是36.65、19.26μg·mL^(-1)。【结论】姜黄素母体二酮通过吡唑环的替换,抗氧化活性仍旧保留,姜黄素吡唑衍生物作为一种潜在的抗氧化剂值得进一步研究。