间尼索地平对KCl及ET-1所致离体家兔冠状动脉分支收缩的拮抗作用

目的研究间尼索地平(m-Nis)对KCl及ET-1所致离体家兔冠状动脉分支收缩的拮抗作用。方法通过Myograph System-610M描记离体家兔冠状动脉环的张力变化。结果m-Nis和Nis几乎可以完全抑制70 mmol.L-1KCl诱发的离体家兔冠状动脉分支收缩,且均有浓度依赖性,m-Nis的作用比Nis更强;不同浓度的m-Nis(1×10-5、1×10-6、1×10-8、1×10-10mol.L-1)均可以抑制ET-1引起的离体家兔冠状动脉分支收缩;m-Nis使ET-1收缩冠状动脉的效能和效价均降低,随着剂量的增大,抑制作用增强。结论m-Nis对KCl及ET-1诱发的家兔冠状动脉分支收缩均有良好的抑制效果。

新型钙通道拮抗剂间-尼索地平及尼索地平

尼索地平(nisoldipine)是近年西德研制的新型二氢吡啶钙通道拮抗剂。具有强效、长效、速效心血管扩张作用。对防治冠心病、高血压病、及慢性充血性心力衰竭有显著疗效,能减少因急性心肌梗塞后导致的致命性心室颤动的危险性。但其见光易分解,故本文作者等人于1985年改造其化学结构,首创间-尼索地平(m-nisoldipine)并经UV、IR、NMR、及MS四谱确证其化学结构。间-尼索地平具有与尼索地平相似的药理作用,有七项药理作用优于尼索地平(详见本文3.2段的内容)。现概述如下。

间尼索地平及尼索地平对离体大鼠心脏缺氧性损伤的保护作用

问尼索地平(m-Nis)0.1μmol/L及0.01μmol/L,尼索地平(Nis)0.1μmol/L均能明显减轻持续缺氧引起的Langendorff大鼠心脏冠脉流量减少、心率减慢和心肌收缩力减弱,m-Nis保护缺氧心脏的作用较Nis为强。m-Nis0.1μmol/L和Nis0.1μmol/L二者增加氧合K-H液灌注大鼠心脏冠脉流量的作用无差别,m-Nis的负性频率及负性肌力作用均较Nis为弱。

间尼索地平与尼索地平对清醒兔血流动力学和局部血流量的影响

应用放射性生物微球技术观察间尼索地平(m-Nis)和尼索地平(Nis)对清醒兔血流动力学和局部血流量的影响。m-Nis 1μg/kg·min^(-1)×10min iv显著增加清醒兔CO、CI、SV和LVSW;等剂量Nis增加CO及CI不显著;两药对清醒兔MABP、HR和脑、心、肾、脾等局部血流量影响相似,对这些器官的血流分布及心输出量分布无明显影响。

尼索地平双层渗透泵片的制备及其体外释放度的考察

目的 对尼索地平双层渗透泵片的处方工艺和体外释放进行研究。方法 以自制片与国外上市缓释片体外释药数据的相似因子为评价指标 ,采用正交设计对处方进行了优化。结果 最优处方组成为 :包衣膜重 2 3.0mg ,氯化钠 13.5mg ,PEO4 4 .5mg。最优处方的 3批样品在 14h内呈现零级释放特征 ,体外释药特征与国外缓释片相似 (f2 =6 8.1)。

用二元载体固体分散技术提高尼索地平溶出度和调节溶出速率

目的用二元载体固体分散技术制备尼索地平固体分散体,以提高尼索地平溶出度。方法采用聚维酮(PVP)和乙基纤维素(EC)为二元载体,溶剂法制备尼索地平固体分散体,对固体分散体的物相、处方因素和稳定性进行了研究。结果经X射线粉末衍射和差热分析证实,药物以无定形状态充分分散在载体中。固体分散体溶出度为物理混合物的11倍。PVP用量是影响药物溶出的主要因素,EC可以调节溶出速率,降低载体的吸湿性。结论PVP和EC二元混合载体能显著提高尼索地平的溶出度,尼索地平固体分散体为一具缓释特征的稳定体系,有实用价值。

间尼索地平对野百合碱诱导的肺动脉高压防治作用及其抗5羟-色胺—细胞外信号调节激酶通路的机制探讨(英文)

研究间尼索地平对野百合碱诱导的肺动脉高压的防治作用及其作用机制。大鼠单剂量皮下注射野百合碱(60 mg.kg-1)制备肺动脉高压模型。导管法测定肺血流动力学指标;光镜观察肺小动脉结构的改变;同时测定血清中MDA及SOD的含量(活性);免疫印迹法测定PCNA、ERK1和p-ERK的表达水平;免疫组化法观察5-HT和PCNA的表达。结果表明,与正常对照组相比,模型组大鼠的平均肺动脉压及右心指数明显增加;肺小动脉肌化程度加重;丙二醛含量显著升高,超氧化物歧化酶活性明显降低;PCNA和5-HT阳性细胞数目明显增加;PCNA蛋白表达及p-ERK/ERK1比率也显著增加,不同剂量间尼索地平在一定程度上逆转了上述变化。间尼索地平对野百合碱诱导的肺动脉高压表现出一定的保护作用。这一作用可能与其降低5-HT的表达,抑制ERK/MAPK信号通路有关。

间尼索地平含量测定方法的研究

目的:建立间尼索地平的含量测定方法。方法:采用铈量法、紫外分光光度法和高效液相色谱法测定间尼索地平含量,并将测定结果进行比较。结果:3种方法的测定结果基本一致,重复性好,回收率高。结论:3种方法均可用于间尼索地平含量测定。铈量法操作简便易行、重现性好、准确度高,为首选方法。

RP-HPLC法测定Beagle犬血浆中间尼索地平浓度及其药代动力学

目的:建立间尼索地平的高效液相色谱分析方法,研究其在Beagle犬体内的药代动力学。方法:血浆样品经液-液萃取后,用HPLC法进行分析。色谱柱为Diamond C18柱(250 mm×4.6 mm,5μm);流动相为乙腈-20 mmol/L KH2PO4(60∶40);流速为1 mL/min;紫外检测波长为237 nm。结果:Beagle犬口服3种不同浓度的间尼索地平(1.0,2.5,12.5 mg/kg)后,血药浓度经时曲线均呈现明显的双峰现象。第1次达峰时间在1 h左右,第2次达峰时间在2-3 h,血药浓度峰值cmax较低。cmax与AUC均与剂量呈正相关。结论:间尼索地平经口服给药后,吸收较迅速,cmax较低可能与肝脏的首过效应有关;双峰现象可能与药物存在肝肠循环有关。

尼索地平缓释胶囊与硝苯地平控释片治疗高血压及稳定性心绞痛比较

目的 :观察尼索地平缓释胶囊对高血压及稳定性心绞痛的疗效。方法 :76例 1级和 2级高血压并稳定性心绞痛病人随机分为尼索地平组 (40例 )和硝苯地平组 (36例 ) ,分别给予尼索地平缓释胶囊 10～ 2 0mg ,与硝苯地平控释片 30～ 6 0mg ,均po ,qd× 6wk。结果 :尼索地平组降压总有效率92 % ,硝苯地平组为 94 %。 2组间疗效无显著差异(P >0 .0 5 )。 2组治疗后 2 4h、日间及夜间平均SBP和DBP均较治疗前显著下降 (P <0 .0 1)。尼索地平组治疗后SBP ,DBP的谷/峰比值 (T/P)分别为6 0 .5 %及 5 1.2 % ,硝苯地平组为 6 3.8%及 5 4.8%(P >0 .0 5 )。 2组治疗后心绞痛发作次数、持续时间、硝酸甘油耗量及心电图蹬车运动负荷试验各指标均较治疗前明显改善 ,组间无显著差异。结论 :尼索地平缓释胶囊能有效降压 ,改善稳定性心绞痛病人的症状和运动能力 ,且耐受性良好。

间尼索地平在大鼠体内的组织分布、排泄及血浆蛋白结合率的测定

建立了HPLC法测定生物样品中间尼索地平的含量,并研究了其在大鼠体内的组织分布、排泄及血浆蛋白结合率等特征。以尼莫地平为内标,样品采用液-液萃取。采用C18柱,流动相为乙腈-20mmol/LKH2PO4溶液(60∶40),检测波长237nm。间尼索地平在2～1000ng/ml范围内,线性关系良好。间尼索地平在大鼠体内分布广泛,经粪便及胆汁的排泄量均较少,而尿中则未检出药物原型,间尼索地平的血浆蛋白结合率达97%以上。

间尼索地平的合成

报道了间尼索地平的另一合成法及其中间体氨基巴豆酸异丁酯的制备。

高效液相色谱法测定间尼索地平含量及有关物质

目的:建立间尼索地平含量测定及有关物质检查方法。方法:采用反相高效液相色谱法,色谱柱:SymmetryC_(18)柱(5μm,4.6mm×150mm),以甲醇-水(70:30)为流动相,流速为1.0mL·min^(-1),在237nm 波长下检测。结果:间尼索地平与各主要杂质及强制破坏产生的降解产物的杂质峰均分离良好;间尼索地平浓度在2.58×10^(-3)～0.644mg·mL^(-1)范围内,与峰面积呈良好的线性关系,r=0.9999(n=5);平均回收率为99.25%(RSD=0.47%,n=9);最低检测限为0.10ng。结论:该法专属性强,准确,灵敏,可用于间尼索地平的含量测定和有关物质检查。

间尼索地平异构体的手性拆分及HPLC测定

建立了HPLC法拆分间尼索地平光学异构体及其含量测定。采用ES-OVM柱,以甲醇-乙腈-0.1%冰醋酸(15∶15∶70,pH4.5)为流动相,检测波长237nm。(R)、(S)-间尼索地平在1.25～25mg/L浓度范围内线性关系良好,检测限均为5ng。

间尼索地平对5-羟色胺诱导大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖和迁移的影响及其机制

目的探讨间尼索地平(m-Nis)对5-羟色胺(5-HT)诱导的大鼠肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)增殖和迁移的影响,并深入研究其作用机制。方法采用植块法培养大鼠PASMCs。实验分为6组:空白对照组、5-HT(1μmol·L-1)组,m-Nis(10-5、10-6、10-7、10-8mol.L-1)组。噻唑蓝(MTT)比色法、Transwell迁移小室法分别测定PASMCs的增殖和迁移,Western blot法检测大鼠PASMCs中增殖细胞核抗原(PCNA)的蛋白表达及细胞外信号调节激酶1和2(ERK1/2)的磷酸化水平,研究m-Nis对ERK1/2/MAPK信号通路的影响。结果不同浓度m-Nis明显抑制了5-HT诱导的大鼠PASMCs增殖(P<0.05或P<0.01)和迁移(P<0.01),并呈现一定的浓度依赖性;另外,Western blot结果显示m-Nis对5-HT诱导的大鼠PASMCs中PCNA的蛋白表达有不同程度的抑制作用(P<0.05或P<0.01),10-5,10-6,10-7mol.L-1m-Nis还明显抑制了5-HT诱导的大鼠PASMCs中ERK1/2磷酸化水平的升高,p-ERK1/2/ERK1/2比值均有不同程度地降低(P<0.05或P<0.01)。结论m-Nis对5-HT诱导的大鼠PASMCs增殖和迁移有明显的抑制作用,可能与其抑制PCNA蛋白表达及ERK1/2/MAPK信号通路有关。

聚乙二醇6000对间尼索地平溶解性的影响

目的研究聚乙二醇6000对间尼索地平溶解度和体外溶出度的影响,为间尼索地平剂型的选择提供参考。方法以聚乙二醇(PEG)6000为载体,采用溶剂-熔融法制备间尼索地平固体分散体。应用差示扫描量热分析法(DSC)、X射线粉末衍射光谱(XRD)对固体分散体进行鉴定,紫外分光光度法测定固体分散体的溶解度和体外溶出度。结果固体分散体的DSC、XRD图谱与原料药及其物理混合物均不同,不同比例的间尼索地平-聚乙二醇固体分散体的溶解度及体外溶出度均高于原料药,2 h的溶出百分率:原料药26.80%,固体分散体(1∶3,1∶5,1∶7)分别为35.31%,38.71%,41.48%,比例相同的固体分散体的溶出率高于其物理混合物。结论间尼索地平与聚乙二醇6000形成了低共熔物,聚乙二醇6000作为间尼索地平的载体,可加速其体外溶出。

RP-HPLC法研究间尼索地平2种晶型在大鼠体内的组织分布特征

目的:采用高效液相色谱法研究2种晶型间尼索地平在大鼠体内的组织分布特征。方法:生物样品在碱性条件下,加入内标尼莫地平,经乙酸乙酯提取后,进行 HPLC 测定。色谱柱为 Diamonsil^(TM)C_(18)柱(250 mm×4.6 mm,5μm);流动相为乙腈-水(62:38),流速1.0 mL·min^(-1);检测波长237 nm。结果:大鼠在口服 A 和 B 两种晶型间尼索地平(30 mg·kg^(-1))后,于10,30,150 min处死,两种晶型在30 min 时组织中浓度较高,150 min 时在除肺外的各脏器中浓度均呈下降趋势。组织匀浆中间尼索地平的线性关系、最低检测限、准确度和精密度均符合分析要求。结论:该法测定大鼠各组织中药物浓度准确、灵敏、可靠,为问尼索地平新药研究与开发提供实验依据。

间尼索地平的胶束电动毛细管电泳法测定

建立了胶束电动毛细管电泳法测定间尼索地平。采用未涂层融硅石英毛细管,10mmol/L磷酸二氢钠-5mmol/L硼砂缓冲液(含30mmol/LSDS,pH8.1)为运行缓冲液,分离电压30kV,检测波长214nm。间尼索地平浓度在30～120μg/ml范围内线性关系良好,检测限为0.9μg/ml。

尼索地平微球的制备

采用溶剂挥发法制备了尼索地平微球 ,考察了制备工艺中影响微球质量的 5个主要因素 ,筛选出较理想的处方和工艺。所得微球形态圆整 ,表面光滑 ,粒径 (18.2± 3.8) μm,载药量 2 1.2 % ,包封率 85 .4 %。

生物降解型尼索地平微球的研究

目的 :制备尼索地平的 PLGA微球 ,并研究其体内外释药行为。方法 :采用溶剂挥发法制备微球 ,电镜下观察微球形态 ,HPLC法测定微球的载药量、包封率及累积释药量。采用 HPLC法测定家兔体内的血药浓度。结果 :微球形态圆整 ,表面光滑。微球的粒径为 1 5 .3± 3.8μm,载药量为 2 1 .1 6 % ,包封率为 85 .4 0 %。微球的体外释药行为的拟合方程为 :1 -Q=0 .76 5 4 ( 1 -t/t∞ ) 3 + 0 .1 86 8( r=0 .9983)。家兔体内试验结果表明除了第一天的初始突释外 ,自制微球释药缓慢而平稳。结论 :制备方法可行 。