巴洛沙星的合成

1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯在乙酐中与硼酸螯合后与3-甲胺基哌啶缩合,再经水解得到氟喹诺酮类抗菌药巴洛沙星,总收率74.4%。其合成关键中间体3-甲胺基哌啶可用g-丁内酯经胺解、水解、酯化、与溴乙酸乙酯缩合、环合、酯水解并脱羧、还原胺化和氢解脱苄基等反应得到,收率11.5%。

巴洛沙星与牛血清白蛋白相互作用的研究

应用荧光法研究了在不同酸度条件下,巴洛沙星(balofloxacin,BLFX)与牛血清白蛋白(BSA)的荧光猝灭现象,利用荧光猝灭双倒数图计算了巴洛沙星与牛血清白蛋白之间的结合常数,根据F rster非辐射能量转移机制计算出巴洛沙星在牛血清白蛋白上的结合距离,并根据热力学参数确定了巴洛沙星与牛血清白蛋白之间的作用力类型,同时采用同步荧光技术考察了巴洛沙星对BSA构象的影响。

巴洛沙星片治疗急性泌尿系统感染105例的随机对照研究

目的:评价国产巴洛沙星治疗急性泌尿系统感染的有效性及安全性。方法:采用多中心、随机、双盲、阳性药物平行对照研究方法。214例急性泌尿系统感染病人随机分为2组。试验组(n=105)男性22例,女性83例,年龄(40±s 14)a;对照组(n=109)男性20例,女性89例,年龄(39±12)a。试验组予巴洛沙星100 mg,对照组予左氧氟沙星100 mg,均口服,bid,疗程5～14 d。观察2组治疗前后症状、体征、尿常规、尿细菌培养等的变化。结果:试验组和对照组总治愈率、有效率分别为77.1%、96.2%和81.8%、97.3%,2组差异无显著意义(P>0.05)。2组细菌清除率为95%和94%,无显著差异(P>0.05)。2组不良反应发生率为8.2%和8.9%(P>0.05),主要表现为恶心、腹泻和转氨酶暂时性升高。结论:国产巴洛沙星可有效治疗急性泌尿系统感染。

RP-HPLC法测定巴洛沙星胶囊的含量及有关物质

目的:采用反相液相色谱法测定巴洛沙星胶囊含量及有关物质。方法:采用 PICO TAG ^(TM)C_(18)色谱柱(5μm,3.9mm×150mm),以乙腈-水-十二烷基硫酸钠(400∶600∶2.5,用磷酸调节pH为3.0)为流动相;流速1.0mL·min^(-1);检测波长为290nm,柱温:室温;进样量:20μL。结果:在该色谱条件下,巴洛沙星浓度在15-35μg·mL^(-1)范围内具有良好的线性关系,r=0.9999,精密度 RSD 为0.81%(n=6);巴洛沙星胶囊含量测定高、中、低3种浓度的回收率分别为98.3%,100.4%,99.9%;RSD分别为0.56%,0.62%,0.54%。结论:本法简便、快速、准确,专属性好。

巴洛沙星的生产新工艺

结合生产中的实际情况,对现有合成路线进行了优化设计,探索出了适合工业化生产的巴洛沙星的新工艺。用螯合法把化合物1-环丙基-6,7-二氟-1,4二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(DFQ-Et)螯合制得硼螯合物(1-环丙基-6,7-二氟-1,4二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧硼二乙酯)[DFQ-B(OAc)_2],再与3-甲氨基哌啶缩合,水解得到巴洛沙星,总收率75.2%。并对巴洛沙星进行了结构表征,该工艺反应条件温和,原料易得,操作简便,产率高,成本较低,适合工业化生产。

固相萃取高效液相色谱法测定人血浆中的巴洛沙星

建立了测定人血浆中巴洛沙星含量的固相萃取高效液相色谱紫外检测方法。采用pH4．5的磷酸盐缓冲液并经Waters Oasis HLB固相萃取小柱对血浆样品进行预处理。以环丙沙星作内标，以十二烷基磺酸钠溶液（取560mL水加入3．2g十二烷基磺酸钠）-乙腈（体积比为56：44，用磷酸调pH至3．0）为流动相，在Diamonsil C18色谱柱（150mm×4．6mm，5μm）上进行分离。方法的线性范围为25～3200μg／L，线性关系良好（r=0．9996）；巴洛沙星的检出限（S／N≥3）为5μg/L；方法的准确度为100．3％-103．8％；平均提取回收率为57．5％～77．0％，相对标准偏差小于5．1％。方法准确、灵敏，可满足血药浓度监测和药代动力学参数测试的需求。

巴洛沙星片治疗泌尿系统细菌感染性疾病多中心、随机、双盲、阳性药平行对照临床试验

目的评价国产巴洛沙星片治疗轻、中度泌尿系统细菌感染性疾病的临床疗效与安全性。方法采用多中心、双盲双模拟、平行、随机阳性药对照实验设计。以左氧氟沙星为对照药。巴洛沙星为试验药。巴洛沙星100mg·每日2次；左氧氟沙星200mg，每日2次．疗程均为7～10d。结果本研究人组病例数共210例。巴洛沙星组及左氧氟沙星组各105例，其中巴洛沙星组FAS分析104例．PPS分析100例；左氧氟沙星组FAS分析103例，PPS分析103例。疗程结束时，FAS分析巴洛沙星组的痊愈率和有效率分别为69．23％和95．19％。左氧氟沙星组的痊愈率和有效率分别为67．96％和97．09％；PPS分析巴洛沙星组的痊愈率和有效率分别为70．00％和97．00％，左氧氟沙星组的痊愈率和有效率分别为67．96％和97．09％；两组的痊愈率和有效率无明显统计学差异（P〉0．05）。两组细菌清除率分别为93．18％和90．70％，两组组间比较也无显著性差异（P〉0．05）。不良反应主要表现为白细胞减少、胃肠道反应、直接胆红紊升高、尿检异常。两组无显著性差异（P〉0．05）。两组均未见严重不良事件发生。结论国产巴洛沙星片治疗泌尿系统轻、中度感染疗效确切，安全性好。

巴洛沙星片治疗泌尿系统细菌性感染的多中心随机双盲对照临床试验

目的评价巴洛沙星片治疗泌尿系统急性细菌性感染的安全性和有效性。方法采用多中心、双盲双模拟、随机、阳性药物平行对照试验设计。共入选221例,其中可评价疗效病例209例,巴洛沙星组102例,左氧氟沙星组107例。巴洛沙星组予巴洛沙星片200 mg,hid,左氧氟沙星组予左氧氟沙星片200 mg,bid,2组疗程均为7～14 d。结果巴洛沙星组临床总有效率和痊愈率分别为98.0%和87.2%,细菌清除率为100%;左氧氟沙星组临床总有效率和痊愈率分别为100.0%和87.9%,细菌清除率为100%。巴洛沙星组和左氧氟沙星组药物不良反应发生率分别为4.8%和0.9%。2组比较均无显著差异(P>0.05)。结论巴洛沙星治疗急性细菌性泌尿系统感染安全、有效。

新一代氟喹诺酮类抗菌素——巴洛沙星的合成

目的合成新一代氟喹诺酮类抗菌素———巴洛沙星。方法以1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸为起始原料,在硼酸酯的作用下与3-甲胺基哌啶二醋酸盐缩合得到目标产物———巴洛沙星。以3-氨基吡啶为原料,分别通过甲酰化反应、氢化铝锂还原和原甲酸三乙酯缩合、硼氢化钠还原两种方法得到3-甲胺基吡啶,最后经催化氢化得到中间体3-甲胺基哌啶。结果合成巴洛沙星的总收率为60%,两种方法合成3-甲胺基哌啶的总收率分别为16%和32%。结论改进了合成路线,降低了成本,有助于巴洛沙星的合成。

单剂量和多剂量巴洛沙星片在健康人体内的药动学特征

目的研究巴洛沙星片在10名健康志愿者体内的药动学特征。方法5名男性、5名女性健康志愿者单剂量和多剂量口服巴洛沙星片100 mg,采用Waters OASISTMHLB固相萃取小柱提取样品,反相高效液相色谱法测定血药浓度。结果主要药动学参数:单剂量为女t1/2(7．26±2．02)h、ρmax(1 229．93±419．98)μg·L-1、AUC0→48(10 031．56±2 856．78)μg·h·L-1;男t1/2(10．21±1．93)h、ρmax(989．37±219．62)μg·L-1、AUC0→48(9 783．05±879．95)μg·h·L-1。多剂量为女t1/2(8．53±1．84)h,ρav (690．28±150．0)μg·L-1,AUCss(8 283．30±1 800．08)μg·h·L-1,DF(1．68±0．68);男t1/2(8．72±1．23)h、ρav(784．74±82．62)μg·L-1、AUCss(9 416．93±991．41)μg·h·L-1、DF(1．19±0．15)。结论用DAS 2．0软件进行房室模型拟合,巴洛沙星体内过程符合一级消除二室模型,每次100mg,bid连续5 d,可达到稳定有效血药浓度。

巴洛沙星对泌尿道病原菌的体外抗菌活性

目的:评价巴洛沙星对泌尿道病原菌的体外抗菌活性。方法:收集泌尿道感染病人尿液中所分离到的249株病原菌,其中革兰阳性菌90株(金黄色葡萄球菌30株、表皮葡萄球菌27株、粪肠球菌18株、B溶血性链球菌15株)、革兰阴性菌159株(大肠埃希菌84株、肺炎克雷伯菌20株、肠杆菌属25株、奇异变形杆菌15株、铜绿假单胞菌15株),采用琼脂二倍稀释法,测定巴洛沙星与左氧氟沙星对该249株泌尿道病原菌的最低抑菌浓度(MIC)。结果:巴洛沙星对革兰阳性菌的MIC_(90)(2～8 mg·L^(-1))是左氧氟沙星MIC_(90)(2～16 mg·L^(-1))的1/4～1/2或相等,对革兰阴性菌的MIC_(90)(4～32 mg·L^(-1))是左氧氟沙星MIC_(90)(2～16 mg·L^(-1))的2～4倍或相等。结论:巴洛沙星对革兰阳性菌和革兰阴性菌均具有抗菌活性,其中对革兰阳性菌的作用稍强于或等于左氧氟沙星,对革兰阴性菌的作用等于或稍弱于左氧氟沙星。

单剂量巴洛沙星片在健康人体的药代动力学

目的研究巴洛沙星片(喹诺酮类抗生素)在健康志愿者体内的药代动力学。方法采用随机开放的三周期交叉试验设计,健康志愿者12例随机分成3组,分别单剂量交叉口服巴洛沙星100、200、400mg,以反相高效液相色谱法测定给药后不同时间点巴洛沙星的血浆浓度,血药浓度经DAS软件处理。结果巴洛沙星的主要药代动力学参数:Cmax分别为(0.93±0.30)、(1.97±0.60)、(3.54±0.83)mg.L-1,t1/2分别为(8.78±2.65)、(8.11±1.42)、(7.68±1.31)h,AUC0～t分别为(9.9±1.4)、(20.38±3.20)、(40.02±5.54)mg.h.L-1,AUC0～∞分别为(10.41±1.44)、(21.19±3.16)、(44.07±7.29)mg.h.L-1。结论单剂量口服巴洛沙星片,其消除半衰期t1/2与给药剂量无关;而Cmax、AUC0～t、AUC0～∞与剂量呈明显相关性,且随给药剂量的增大而增加。表明巴洛沙星在体内为线性动力学特征。

磺丁基醚-β-环糊精在巴洛沙星滴眼液制备中的应用

目的探讨磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)在巴洛沙星滴眼液制备中应用的可行性与优势。方法制备处方中含或不含SBE-β-CD的巴洛沙星滴眼液;分别以紫外分光光度法与高效液相色谱法测定滴眼液中的药物含量与有关物质;对比研究处方中含或不含SBE-β-CD的滴眼液的强光照射稳定性、高热稳定性以及对家兔眼部的刺激性。结果处方加入SBE-β-CD可显著降低药物的眼部刺激性,并显著增加巴洛沙星滴眼液在强光照射下的稳定性。结论 SBE-β-CD具有增加药物稳定性的作用。

离子液体辅助巴洛沙星的绿色合成

目的:研究离子液体辅助巴洛沙星的合成路线。方法:以1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉硼二乙酯和3-甲胺基哌啶为起始原料,在绿色反应介质离子液体[bmim]PF6中合成新药巴洛沙星。结果:在离子液体中合成巴洛沙星,总产率为68.5%。最佳反应时间应控制在6 h左右;离子液体经过5次重复使用以后,新药巴洛沙星的收率才开始明显降低;在合成新药巴洛沙星时使用不同的离子液体对产品收率影响不大。结论:该方法反应条件温和,操作简便,产率高,产品纯度高,有机溶剂残留低等优点,且反应介质离子液体可循环利用。

巴洛沙星的合成路线

目的:合成巴洛沙星。方法:对其合成路线进行了分类和比较。结果与结论:路线1②和2②适于工业化生产。

新氟喹诺酮类抗生素巴洛沙星研究进展

巴洛沙星(balofloxacin)是一种新型氟喹诺酮类抗生素,其对G-菌、G+菌均有优异的抗菌活性,对衣原体、支原体也有良好的作用,并具有较好的药动学性质。体内、体外试验均显示较低的毒性。对巴洛沙星的研究及应用情况进行了综述,主要涉及化学合成、药效学、药理学、毒理学、药动学和临床应用。

RP-HPLC测定巴洛沙星的人体血药浓度及生物等效性研究

目的建立人血浆中巴洛沙星的HPLC测定法,研究巴洛沙星胶囊健康人体相对生物利用度。方法采用双周期自身交叉对照试验设计,20名健康志愿者口服受试巴洛沙星胶囊和参比巴洛沙星片各200 mg后采用HPLC测定血浆药物浓度。色谱柱为Lichmspher ODS(4.6 mm×25 cm,5μm)柱,流动相为水-乙腈-三乙胺-冰醋酸(78:22:1:1),紫外检测波长295 nm。结果巴洛沙星在0.03～4.0 mg·L^(-1)内线性关系良好(r=0.9997),提取回收率为85.37%～88.34%,相对回收率为98.45%～103.63%。受试、参比制剂的主要药动学参数如下:t_(1/2)(8.59±1.48)和(8.79±1.43)h,t_(max) (1.0±0.5)和(1.1±0.5)h,ρ_(max)(2.09±0.76)和(1.95±0.56)mg·L^(-1),AUC_(0-36h)(15.15±2.98)和(16.77±11.36)mg·h·L^(-1),AUC_(0-∞)(16.00±3.13)和(18.64±11.72)mg·h·L^(-1),经对数转换根据两种制剂血药浓度-时间曲线下面积计算国产巴洛沙星胶囊剂相对生物利用度为(99.1±14.0)%。经方差分析及双单侧t检验,显示两制剂无显著性差异,具有生物等效性。结论此法简便、灵敏、准确、稳定,可用于体内药物分析,巴洛沙星胶囊和巴洛沙星片具有生物等效性。

巴洛沙星治疗细菌性尿路感染的随机对照临床试验

目的:评价巴洛沙星治疗泌尿道细菌性感染的有效性及安全性。方法:采用多中心随机双盲对照临床试验设计。选用215例病人,随机分配到试验组(105例,予巴洛沙星)或对照组(110例,予左氧氟沙星)。给药方案均为0.1g,po,bid,疗程为5～14d。结果:试验组与对照组的痊愈率与有效率分别为77.1%、81.8%与96.2%、97.3%,细菌阳性率分别为78%与77.3%,细菌清除率分别为95.1%与94.1%,不良反应发生率分别为8.2%与8.9%,差异均无统计学意义(P>0.05)。结论:巴洛沙星是治疗下泌尿道细菌感染的非常有效和安全的药物,与左氧氟沙星相当。

巴洛沙星的合成

目的:合成巴洛沙星。方法:以1-环丙基-6,7-二氟-1,4二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯为原料,在乙酐中经硼酸螯合,与3-甲氨基哌啶缩合,再经水解得喹诺酮类抗菌药巴洛沙星。结果与结论:目标化合物经红外光谱、核磁共振谱和质谱确证其化学结构,总收率58·3%。

巴洛沙星的体外抗菌作用研究

目的考察巴洛沙星的体外抗菌作用。方法以琼脂稀释法测定巴洛沙星对临床分离致病菌的最低抑菌浓度,并与诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、妥舒沙星和洛美沙星等抗菌药进行比较;测定巴洛沙星的杀菌作用,观察巴洛沙星的抗菌活性。结果巴洛沙星对革兰阳性菌和革兰阴性菌具有广谱抗菌活性,尤其对金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、肠球菌等革兰阳性菌的活性优于诺氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星。巴洛沙星有较强的杀菌作用,其MBC与M IC相近,在体外具有较长时间的抗菌后效应。结论巴洛沙星是一种广谱抗菌药,抗菌作用强,有一定的临床应用前景。